8

Экзаменационный микропрепарат № 16 Атеросклеротическая бляшка аорты (№ 160 б) (окраска гематоксилином и эозином)

Интима аорты утолщена за счёт отложения жиро-белковых масс и разрастания соединительной ткани (фиброзная бляшка). В центре образования пенистые клетки, следы ромбовидных, прозрачных кристаллов холестерина, жиро-белковый детрит.

Указанные изменения являются проявлением атеросклероза аорты.

Атеросклероз – хроническое прогрессирующее заболевание, возникающее в результате нарушения жирового и белкового обмена, характеризующееся поражением артерий эластического и мышечно-эластического типов с формированием в их интиме атеросклеротических (фиброзных) бляшек.

Атеросклероз и связанная с ним патология – ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные болезни вышли на первое место среди причин смерти в экономически развитых странах.

Факторы риска развития атеросклероза:

1. Возраст (частота увеличивается с возрастом);

2. Пол (чаще встречается у мужчин);

3. Наследственная предрасположенность;

4. Гиперлипидемия (гиперхолестеринемия) и дислипопротеидемия:

• увеличивается соотношение атерогенных (липопротеиды низкой и очень низкой плотности – ЛПНП и ЛПОНП, липидный компонент которых представлен холестерином) и антиатерогенных липопротеидов (липопротеиды высокой плотности – ЛПВП, липидный компонент которых представлен фосфолипидами), составляющее в норме 4 : 1;

• у ⅔ больных дислипопротеидемия связана с повышением уровня ЛПНП и ЛПОНП, у ⅓ - со снижением уровня ЛПВП.

5. Курение;

6. Сосудистый фактор (артериит, плазматическое пропитывание, тромбоз, склероз);

7. Гемодинамический фактор (артериальная гипертензия, повышение сосудистой проницаемости);

8. Гормональный фактор (сахарный диабет, гипотиреоз, ожирение);

9. Нервный фактор (стресс и конфликтные ситуации).

Основные теории патогенеза атеросклероза:

1. Липидогенно-инфильтрационная теория Н. Н. Аничкова;

2. Теория реакции на повреждение сосудистой стенки;

3. Тромбогенная теория Рокитанского – Дьюгеда;

4. Нервно-метаболическая теория А. Л. Мясникова;

5. Возрастная теория И. В. Давыдовского;

6. Компенсаторно-приспособительная теория;

7. Мутационная моноклональная теория.

Стадии атеросклероза:

I. Стадия ранних атеросклеротических изменений

Стадия ранних атеросклеротических изменений характеризуется процессами, отражающими общие нарушения метаболизма при атеросклерозе, повышение проницаемости и повреждение внутренней оболочки сосуда.

В данной стадии происходит накопление кислых гликозаминогликанов в интиме, с чем связано появление очагового желатинозного отёка внутренней оболочки, а поэтому благоприятных условий для фиксации в ней липопротеидов очень низкой и низкой плотности, холестерина, белков. Повышается проницаемость эндотелия и мембран интимы, что ведёт к накоплению во внутренней оболочки белков плазмы, фибриногена с последующим превращением в фибрин и образованию плоских пристеночных тромбов, т. е. происходит пристеночный микротромбоз. Деструкция эндотелия, базальных мембран интимы, эластических и коллагеновых волокон способствует ещё большему повышению проницаемости интимы для продуктов нарушенного обмена, миграции и пролиферации гладкомышечных клеток.

В результате миграции гладкомышечных клеток из средней оболочки (медии) в интиму артерий, пролиферации их во внутренней оболочке артерий и увеличения количества межклеточного матрикса, вырабатываемого гладкомышечными клетками, происходит гиперплазия интимы. Увеличение толщины интимы является реактивным процессом, ответом сосудистой стенки на различные воздействия. Этот процесс может быть проявлением адаптивной реакции сосуда на возросшее напряжение крови, в т. ч. и при повышении артериального давления. В этом случае гиперплазия интимы может предшествовать начальным атеросклеротическим изменениям сосуда, выполняя роль своеобразной ловушки ЛПНП, обеспечивая их захват, связывание и удержание. В результате увеличения толщины интимы увеличивается содержание в ней протеогликана. Протеогликаны – определённый класс белков, которые экспрессируются на поверхности клеток и вместе с другими элементами (такими как гликопротеиды, коллагены, гиалуроновая кислота) входят в состав межклеточного матрикса. Протеогликан имеет сродство к липопротеидам низкой плотности. Молекулы протеогликана связываются с липопротеидами низкой плотности, уменьшая возможность их перемещения по интиме, и способствуют скоплению в более или менее крупные конгломераты.

Основными носителями холестерина в плазме крови являются ЛПНП. Часть циркулирующих в крови ЛПНП подвергается структурным изменениям, в результате чего меняются их физико-химические и биологические свойства. Такие изменённые липопротеиды называют модифицированными (окисленными). Вклад окислительной модификации липопротеидов в развитие атеросклеротического процесса наиболее значим.

Отдельные фрагменты окисленных ЛПНП оказывают цитотоксическое действие на клетки сосудистой стенки. Окисленные ЛПНП усиливают адгезию клеток воспаления (моноцитов и Т-лимфоцитов) к поверхности эндотелиальных клеток. Под влиянием раздражающего действия окисленных ЛПНП эндотелиальные клетки секретируют селектины, которые способствуют миграции моноцитов к эндотелию. Окисленные ЛПНП вызывают экспрессию эндотелием молекул адгезии, с помощью которых моноциты удерживаются на эндотелиальной клетке. Моноциты активируются под влиянием хемокинов и проникают в интиму сосуда, где происходит превращение их в макрофаги.

Макрофаги распознают белковые молекулы, подвергшиеся изменениям, в том числе модифицированные липопротеиды, и активно их поглощают. Захват окисленных ЛПНП макрофагами осуществляется рецепторами-чистильщиками (скавенджер-рецепторами). В отличие от нормального захвата с помощью обычных рецепторов к ЛПНП, такое поглощение не регулируется механизмом отрицательной обратной связи. Захват макрофагами модифицированных липопротеидов протекает очень активно, макрофагальная клетка целиком заполняется захваченными липопротеидными частицами, продуктами их распада - холестерином и его эфирами. Такие клетки называются пенистыми, т. к. при окраске гематоксилином и эозином вакуоли на месте растворённых при изготовлении препарата липидов придают цитоплазме пенистый вид. Их называют также ксантомными, т. к. они содержат липиды. Содержание холестерина в пенистых клетках в несколько десятков, а иногда и в сотню раз выше, чем в макрофагах. Накопление холестерина происходит из-за отсутствия ферментов, способных расщеплять холестерин. Таким образом, макрофаг, поглощающий и расщепляющий модифицированные липопротеиды, накапливает в своей цитоплазме холестерин и его эфиры. В крови можно обнаружить антитела к окисленным липопротеидам, свидетельствующие о наличии аутоиммунного ответа.

Скопление пенистых клеток и Т-лимфоцитов представляет собой начальную стадию атеросклеротического процесса. Происходит очаговая инфильтрация внутренней оболочки сосуда, особенно поверхностных её отделов, липидами (холестерином), липопротеидами, белками, что приводит к образованию жировых пятен и полос. Жировые пятна и полосы – это участки жёлтого или жёлто-серого цвета (пятна), которые иногда сливаются и образуют полоски, но не возвышаются над поверхностью внутренней оболочки сосуда. Они содержат липиды, выявляемые при тотальной окраске сосуда красителями на жир, например суданом III. Раньше всего жировые пятна и полоски появляются в аорте на задней стенке и у места отхождения её ветвей, позже – в крупных артериях. Липидные пятна можно обнаружить у детей и у лиц, не страдающих атеросклерозом.

В экспериментальных исследованиях показано, что после прекращения кормления животных атерогенной пищей или при назначении препаратов, снижающих уровень липопротеидов низкой плотности в крови, может происходить уменьшение количества липидных пятен и даже их полное исчезновение. Следовательно, липидные пятна, состоящие из пенистых клеток и Т-лимфоцитов, представляют собой реально обратимые в определённых условиях образования. Имеются данные, что даже в тех случаях, когда липидное пятно не исчезает, оно не всегда и не у всех лиц трансформируется в следующую стадию процесса. Известны наблюдения, когда липидные пятна выявлялись у лиц, умерших в глубокой старости. Следовательно, возможны три варианта развития липидных пятен:

1. обратное развитие;

2. сохранение в неизменённом виде;

3. прогрессирование и формирование атеросклеротической бляшки.

II. Стадия формирования атеросклеротической бляшки

Процесс перехода липидного пятна в атеросклеротическую бляшку связан с активной миграцией гладкомышечных клеток из медиального слоя сосудистой стенки. В качестве хемоаттрактанта гладкомышечных клеток выступает фактор роста тромбоцитов, который секретируется активированными макрофагами. Количество гладкомышечных клеток, мигрировавших из медии, увеличивается за счёт клеточного деления.

Морфологические компоненты атеросклеротической бляшки:

• соединительнотканная покрышка;

• липидное ядро (линза бляшки), состоит, в основном, из холестерина и других липидов;

• основание.

Процесс формирования липидного ядра начинается с выхода в межклеточное пространство липидов, содержащихся в пенистых клетках. Первоначально они имеют вид мелких капель, иногда расположенных дисперсно в соединительной ткани межклеточного матрикса, затем со временем сливаются в крупные образования, формируя ядро бляшки. Основное поступление липидов в ядро бляшки обеспечивают пенистые клетки, которые содержат их в большом количестве в составе лизосом и выделяют в межклеточное пространство после гибели. Определённая часть липидов поступает из плазмы крови, связываясь с протеогликанами интимы.

Центральная зона липидного ядра лишена каких-либо клеток, в ней почти всегда содержится холестерин как в свободной форме, так и в форме эфиров холестерина. Часто в ядре обнаруживаются кристаллы холестерина. Неизменно в составе ядра присутствуют окисленные липиды, часто образуя белково-липидные формы, получившие название цероиды. Первоначально в составе ядра присутствуют волокна соединительной ткани, которые в последующем исчезают из ядра, вероятно, в результате высокой протеолитической активности.

Образование фиброзной капсулы завершает формирование атеросклеротической бляшки. Зрелая атеросклеротическая бляшка состоит из липидного ядра, окружённого соединительнотканной капсулой. Большое значение имеет участок капсулы, обращённый в просвет сосуда, получивший название фиброзной покрышки. Прочность и толщина фиброзной покрышки определяет устойчивость бляшек к разрыву.

Основной объём зрелой атеросклеротической бляшки составляет межклеточный матрикс. В ней происходит накопление основных макромолекул матрикса: интерстициального коллагена типа I и Ш, протеогликанов, тканевого тромбопластина и эластических волокон. Все эти соединения секретируются гладкомышечными клетками-мигрантами из медиального слоя сосудистой стенки. Эти же вещества, продуцируемые клетками в нормальных условиях, составляют основу межклеточной стромы медиального слоя и основу межклеточного пространства интимы. Однако в атеросклеротической бляшке молекулы, образующие межклеточный матрикс, производятся в гораздо большем количестве.

Васкуляризация атеросклеротической бляшки со стороны адвентиции более выраженная. Если в норме медиа артерии лишена каких-либо сосудов, то при наличии атеросклеротической бляшки и адвентициального воспаления может образоваться богатая сеть кровеносных сосудов. Вновь образующиеся сосуды берут начало от адвентиции, пенетрируют медию, пересекают внутреннюю эластичную мембрану и проникают в атеросклеротическую бляшку. Вновь образованные сосуды отличаются строением от артерий, вен и капилляров: изнутри они имеют эндотелиальную выстилку и в большей части напоминают синусоидальные образования. Эндотелий этих сосудов активно продуцирует молекулы адгезии. Это существенно усиливает поступление в бляшку макрофагов. Сосудистая сеть атеросклеротической бляшки, вероятно, может представлять собой достаточно хрупкое образование, в нём легко происходят разрывы и тромбообразование, приводящие к появлению кровоизлияний внутри бляшки. Кровоизлияние ведёт к увеличению её размеров, может запустить процесс тромбообразования на её поверхности, вызвать разрушение структуры и выход содержимого в просвет сосуда.

Разрыв фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки происходит в результате преобладания влияния внешних сил над механическими свойствами покрышки, препятствующими разрыву. Кроме того, нельзя исключить спонтанное и самопроизвольное разрушение покрышки в результате действия протеолитических процессов. Устойчивость атеросклеротической бляшки к разрыву определяется метаболизмом коллагена, который синтезируется гладкомышечными клетками. Секреторная деятельность гладкомышечных клеток, которая активируется трансформирующим фактором роста β и тромбоцитарным фактором роста, выделяемыми тромбоцитами и эндотелиоцитами, способствует выработке коллагена и укреплению фиброзной покрышки. Показано, что определённый тип цитокинов, а именно гамма-интерферон (ИФН-γ), выделяемый Т-лимфоцитами, ингибирует выработку коллагена гладкомышечными клетками. В то же время макрофаги, активированные цитокинами Т-лимфоцитов или модифицированными липопротеидами, выделяют металлопротеиназы и другие эластолитические ферменты, такие как катепсин S и К, которые вызывают разрушение волокон коллагена, уменьшая толщину и снижая механическую устойчивость покрышки к разрыву.

Фактические данные, полученные к настоящему времени, позволили сформулировать концепцию, согласно которой атеросклеротические бляшки определённого типа при наличии ряда характеристик имеют высокую степень неустойчивости и легко подвергаются разрушению (гемодинамически нестабильные). Такой тип атеросклеротических бляшек, получивших название легкоранимые, представляет наибольшую угрозу для развития острого коронарного синдрома.

Легкоранимость – стадия или состояние атеросклеротической бляшки, в которой произошёл комплекс структурных и функциональных изменений, способствующий повреждению или уже вызвавший повреждение фиброзной покрышки, в результате чего может произойти или уже произошло образование тромба на её поверхности.

Признаки легкоранимой атеросклеротической бляшки:

• большая величина липидного ядра;

• тонкая соединительнотканная покрышка;

• высокая активность и увеличенное содержание воспалительных клеток (макрофагов и Т-лимфоцитов);

• малое количество гладкомышечных клеток.

В настоящее время известно, что воспаление присутствует на всех стадиях атерогенеза – в момент формирования начальных изменений, при прогрессировании поражения и развитии осложнений. Вероятно, именно воспаление придаёт заболеванию динамично меняющийся характер, изменяет морфологию бляшки, усиливает прокоагулянтные свойства крови, повышает тромбогенность сосудистой стенки, что способствует образованию и влияет на величину внутрисосудистого тромба.

Критический период атеросклеротического процесса – разрыв фиброзной покрышки, образование тромба и развитие угрожающих жизни осложнений – вызван усилением активности воспаления. Этому могут способствовать дополнительное поступление липидов в участки бляшки с большим содержанием протеогликанов, модификация липидов, образование макрофагами провоспалительных цитокинов и коллагенолитических ферментов, активация Т-лимфоцитов, которые вызывают гибель гладкомышечных клеток, в результате чего снижается образование коллагена, и процесс деструкции начинает преобладать над процессами репарации. Фиброзная покрышка уменьшается в толщине, теряет прочность и под влиянием внешнего напряжения может разорваться.

III. Стадия осложнённой атеросклеротической бляшки

Осложнённые поражения возникают в тех случаях, когда в толще бляшки преобладает распад липидно-белковых комплексов, и образуется детрит, напоминающий содержимое ретенционной кисты сальной железы. Такие изменения называют атероматозными. Активация воспаления сопровождается усилением активности макрофагов и Т-лимфоцитов, что приводит к состоянию легкоранимости бляшки и угрозе развития осложнений. Снижение активности воспаления способствует репаративным процессам и стабилизации бляшки.

Осложнённые поражения в атеросклеротических бляшках:

1. Изъязвление фиброзных бляшек с образованием атероматозной язвы.

Атероматозная язва – дефект стенки сосуда в области атеросклеротической бляшки с подрытыми, неровными краями; дно образовано мышечным или наружным слоем стенки артерии.

2. Кровоизлияние в толщу бляшки с образованием интрамуральной гематомы.

При кровоизлиянии в толщу атеросклеротической бляшки происходит увеличение её размеров, кроме того, образование интрамуральной гематомы активирует процесс тромбообразования на поверхности бляшки, вызывает разрушение её структуры.

3. Образование тромботических наложений на месте изъязвления бляшки.

При повреждении фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки и образовании контакта между кровью и липидным ядром начинается первая стадия формирования тромба, который первоначально состоит преимущественно из тромбоцитов и располагается внутри атеросклеротической бляшки. Тромб может увеличиться в размере и очень быстро усилить степень стеноза. В следующей фазе тромб, увеличиваясь в размерах, оказывается в просвете сосуда, но ещё не перекрывает его. В этой стадии тромб состоит из тромбоцитов и фибрина. В последующем происходит захват эритроцитов, увеличивается количество фибрина и, наконец, тромб может перекрыть просвет сосуда. Наличие большого числа тромбоцитов в ядре атеросклеротической бляшки свидетельствует о том, что в течение определённого периода времени кровь входит и выходит через дефект в структуре бляшки, образовавшийся при её разрыве.

Главным инициатором тромбообразования при повреждении бляшки является тканевой фактор, или тканевой тромбопластин, обладающий сильными коагуляционными свойствами. В стенке нормальных артерий тканевой фактор обнаруживается только в адвентиции, и здоровые эндотелиальные клетки его не продуцируют. Показано, что тканевой фактор экспрессируют гладкомышечные клетки, моноциты и пенистые клетки при формировании атеросклеротической бляшки. Высокую тромбогенность ядра бляшки связывают в первую очередь с накоплением в нём тканевого фактора, вероятно, за счёт секреторной деятельности макрофагов и гладкомышечных клеток. Кроме того, при атеросклерозе эндотелиальные клетки также способны продуцировать тканевой фактор. Эндотелиальные клетки синтезируют тканевой фактор под влиянием интерлейкина 1, фактора некроза опухолей α, тромбина.

Сильным стимулом образования тканевого фактора является также повреждение стенки сосуда. Показано, что гладкомышечные клетки начинают активно продуцировать тканевой фактор в ответ на сосудистое повреждение. В эксперименте у животных наблюдали, что образование гладкомышечными клетками тканевого фактора инициировало гиперплазию интимы, и наибольшее содержание тканевого фактора в сосудистой стенке приходится на участок, где имелась гиперплазия интимы.

Тромб внутри бляшки может подвергнуться организации с образованием фиброзной ткани. Тромботические массы, находящиеся внутри ядра бляшки, практически не подвергаются лизису. При этом тромботические массы, которые остались в пределах бляшки и не подверглись лизису, вызывают активную пролиферацию гладкомышечных клеток. В результате остатки тромба оказываются окружёнными скоплениями гладкомышечных клеток, которые активно продуцируют внеклеточный матрикс, в котором первоначально преобладают молекулы протеогликанов, а в последующем большую часть составляет коллаген. Коллаген придаёт внутренней поверхности сосуда гладкие очертания, сглаживая неровности. Образование коллагена стабилизирует бляшку. Степень репаративных процессов в различных бляшках может существенно различаться. В некоторых из них этот процесс может оказаться настолько выраженным, что очень сильно суживает просвет сосуда. При этом степень образовавшегося стеноза может намного превышать степень стенозирования, которую производила бляшка до повреждения.