Молекулярные механизмы мутаций

Мутации – это изменения в нуклеотидной последовательности ДНК, передающиеся по наследству. Мутации могут возникать в результате воздействия физических (различные виды облучения) и химических факторов либо ошибок в процессе репликации и рекомбинации ДНК.

Под действием УФ излучения между соседними пиримидиновыми основаниями (между соседними тиминами) возникает ковалентная связь, в результате чего образуются тиминовые димеры. Образование димеров является непреодолимым препятствием для процесса репликации и трансляции. Рентгеновские и  - лучи помимо прямого влияния на ДНК вызывают образование в тканях свободных радикалов.

Супероксидный, ОН и другие радикалы могут взаимодействовать с ДНК и другими макромолекулами, повреждать их и таким образом способствовать возникновению опухоли. Результатом облучения могут быть разрывы одной или двух цепей ДНК, поперечные сшивки.

Все это лежит в основе мутагенного и канцерогенного эффекта облучения.

Химические факторы мутаций

1) Дезаминирующие агенты (азотистая кислота и вещества которые могут приводить к ее образованию - нитраты, нитриты, нитрозамин).

Они вызывают дезаминирование азотистых оснований. Например,

цитозин превращается в урацил, который в ходе репликации образует пару с аденином (вместо гуанина), после чего изменение принимает

необратимый характер. Дезаминирование аденина и гуанина приводит к образованию гипоксантина и ксантина, которые отсутствуют в структуре ДНК.

NH₂  NH₃      О

   

N H N



O N O N

  

R R

цитозин урацил

аденин гипоксантин

-NН₃

→

гуанин ксантин

2) Алкилирующие агенты (диметилсульфат, диметилнитрозамин, азотистый иприт, циклофосфамид) вызывают метилирование азотистых оснований.

→

гуанин 6-о-метилгуанин

3) Аналоги азотистых оснований по своей структуре похожи на азотистые основания и способны их заменять в структуре ДНК.

5-бромурацил 2-аминопурин

4) Интеркалирующие агенты (гидрофобные планарные соединения – акридин, диоксины, бензпирен) встраиваются между соседними азотистыми основаниями.

Акридин бензпирен

Все химические агенты вызывают нарушение комплементарности между азотистыми основаниями в молекуле ДНК.