- •Значение медицинской генетики для общей патологии человека.
- •Моногенные болезни. Частоты в популяциях. Примеры по типу наследования и локализации мутантного гена.
- •Феноменология проявления генов и принципы клинической генетики.
- •Генетическая гетерогенность наследственных болезней. Предсказание феномена с.Н.Давиденковым. Способы доказательства генетической
- •Определение: экзоны - кодирующие участки генов. Определение: интроны - некодирующие участки генов.
- •Структура гена. Экзоны, интроны, регуляторные области, спейсеры. (дубль)
- •Принцип и применение полимеразной цепной реакции ..
- •Типы генных мутаций. Мутации транскрипции и мутации трансляции.
- •Мутации транскрипции
- •Общие закономерности этиологии и патогенеза генных болезней.
- •Мутантный аллель → Патологический первичный продукт (качественно или количественно) → Нарушение метаболического пути → Клетки → Органы → Организм
- •Типы структурных хромосомных мутаций. Делеции, дупликации, транслокации, инверсии, инсерции, кольцевые и дицентрические хромосомы, изохромосомы и маркерные хромосомы. Примеры.
- •Классификация и общая фенотипическая характеристика хромосомных болезней. Популяционная частота и основные группы риска хромосомной патологии.
- •Хромосомные болезни, обусловленные структурными мутациями хромосом. Частичные моно- и трисомии.
- •Синдром Альфи (синдром 9р-)
- •Синдром Орбели (синдром 13q-)
- •Синдром кольцевой хромосомы 18
- •Синдром 18q-
- •Синдром моносомии короткого плеча 18 хромосомы (синдром 18р-)
- •Синдром делеции длинного плеча 21 хромосомы (синдром 21 q-)
- •Синдром кольцевой хромосомы 22.
- •Числовые нарушения хромосом. Понятие мозаицизма.
- •Микроделеционные и микродупликационные хромосомные синдромы. Клиника и этиология синдромов Лангера-Гидеона, Видемана- Беквита, Прадера-Вилли, Энгельмана и Вильямса.
- •Синдром Лангера-Гидиона (трихо-рино-фалангиальный синдром)
- •Синдром Видемана-Беквита
- •Синдром Прадера-Вилли
- •Синдром Энгельмана (синдром "счастливой куклы")
- •Синдром Вильямса (лицо "эльфа")
- •Синдромы, проявляющиеся хромосомной нестабильностью (анемия Фанкони, атаксия телеангиэктазия, синдром Блюма, синдромы Вернера, Ниймегена, Робертса).
- •Мультифакториальные заболевания: доказательства роли генетических факторов в развитии мфз.
- •Доказательства роли генетических факторов
- •Клинико-генеалогический метод
- •Близнецовые исследования
- •Популяционно-статистические исследования
- •Примеры доказательства роли генетических и средовых факторов в происхождении болезней с наследственным предрасположением.
- •Доказательства роли генетических факторов (см. Вопрос выше) Болезни обмена клеточных органелл. Митохондриальные болезни (этиология, патогенез, клиника, диагностика).
- •Этиология:
- •Патогенез:
- •Классификация:
- •Клиника:
- •Болезни обмена клеточных органелл. Лизосомные болезни (этиология, патогенез, классификация, клиника, диагностика).
- •Адреногенитальный синдром (врожденная гиперплазия
- •Наследственные болезни с нарушением в системе мембранного транспорта. Муковисцидоз (этиология, патогенез, клинические формы, методы диагностики, лечение, профилактика).
- •Общая характеристика болезней аминокислотного обмена.
- •Патогенез:
- •Клиническая картина.
- •Диагностика.
- •Лечение.
- •Наследственные болезни, обусловленные нарушением обмена соединительной ткани.
- •Целиакия. Этиология, патогенез, диагностика, лечение.
- •Этиология.
- •Патогенез.
- •Клиническая картина:
- •Диагностика:
- •Лечение.
- •Селективный скрининг на наследственные болезни обмена.
- •Качественные методы
- •Количественные методы
- •Методы подтверждающей диагностики наследственных болезней обмена.
- •Основные подходы к лечению наследственных заболеваний (симптоматическое, патогенетическое, этиологическое).
- •Методы пренатальной диагностики. Хорион- и плацентоцентез, амниоцентез, кордоцентез,показания для проведения инвазивной пренатальной диагностики.
- •Плацентоцентез (14-17 нед.)
- •Биохимический пренатальная диагностика с использованием сывороточных маркеров первого и второго триместра беременности. Программы расчета риска.
- •Профилактика наследственной патологии (пренатальный, постнатальный уровень профилактики наследственных болезней, доимплантационная диагностика).
- •Структура и организация медико-генетической службы в России,
- •Цели и задачи медико-генетического консультирования. Содержание работы медико-генетической консультации.
- •Цель и задачи медико-генетического консультирования. Показания для направления семейной пары в медико-генетическую консультацию
- •Просеивающие программы, цели и задачи, требования к методам, используемым в программах скрининга.
- •Генеалогический метод. Сбор и генетический анализ родословных. Возможные трудности при сборе анамнеза и составление родословной.
- •Сбор сведений о родственниках больного.
- •Составление родословной.
- •Анализ родословной.
- •Уровень:
Синдром Вильямса (лицо "эльфа")
Частота 1 на 10 000. Классическая форма - с делецией 7q11, которая обнаруживается в 96% случаев, редкая форма - делеции в 11 и 22 хромосомах.
Признаки:
необычное лицо эпикант отечность век
короткий нос с открытыми вперед ноздрями полные щеки
микрогения
надклапанный стеноз аорты, дефекты перегородок сердца, стеноз легочной артерии
умственная отсталость различной степени, разнообразные психические нарушения, низкий интеллект с возрастом заболевание утяжеляется
Синдромы, проявляющиеся хромосомной нестабильностью (анемия Фанкони, атаксия телеангиэктазия, синдром Блюма, синдромы Вернера, Ниймегена, Робертса).
Анемия Фанкони (панцитопения Фанкони) Аутосомно-рецессивный тип наследования, м>ж
МДП (миним.диагн.признаки): панцитопения, гипоплазия лучевой кости, гиперпигментация, множеств.поломки хромосом.
Проявляется симптомами угнетения эритропоэза и гранулопоэза: анемия, тромбоцитопения и нейтропения. Уровень гемоглобина резко снижен, уровень фетального гемоглобина повышен. Кровотечения из слизистых, экхимозы и петехии на коже (небольшие кровоизлияния на ней). Повышенная восприимчивость к бактериальным инфекциям (больше половины случаев - язвенный стоматит). Наблюдается гипоплазия костного мозга.
Больные низкого роста, микроцефалия, гипоплазия/аплазия большого пальца, аплазия лучевой кости. Синдактилия (сростание 2х пальцев меж собой), вывих бедра.
Микрофтальмия, косоглазия, нистагм и птоз
Часто первым признаком является пигментация кожи в паховой и подмышечной областях. Около половины случаев гипоплазия наружных половых органов, крипторхизм (неопущение яичка).
Иногда встречается глухота. На аутопсии находят гипоплазию селезенки, сердечные пороки.
Множественные случайные поломки хромосом Атаксия телеангиэктазия (синдром Луи-Бар)
Аутосомно-рецессивный тип, наследования, мужчины и женщины болеют одинаково часто.
Заболевание начинается в раннем детстве и проявляется в первую очередь мозжечковой атаксией: нарушение походки, качание головы и туловища, интенционный тремор и хореоатетоз (что это?). Происходит нарушение движения глазного яблока, нистагм и косоглазие.
Наблюдается отставание в росте. В возрасте 2-6 появляются телеангиэктазии (сосудистые звёздочки) на конъюнктиве и открытых участках тела, на слизистой мягкого и твердого неба. Важный признак: хронические респираторные инфекции, т.к. имеет место нарушение В- и Т- клеточных систем иммунитета, который выражается в отсутствии сывороточных Ig (главным образом А, иногда G и Е). Часто развиваются злокачественные новообразования. При цитогетическом исследовании лимфоцитов обнаруживаются хромосомные аберрации и ломкость хромосом.
Погибают от лёгочных инфекций или злокачественных новообразований Синдром Блюма
Аутосомно-рецессивный тип, наследования, мужчины и женщины
болеют одинаково часто.
Характеризуется низким ростом, с пропорциональным строением тела, низкой массой тела при рождении, микро и долихоцефалия. Лицо узкое с массивным носом и светочувствительной телеангиэктатической эритемой в виде бабочки. Отмечается нарушение пигментации кожи в виде пятен цвета кофе с молоком, преждевременное появление морщин (больные выглядят старше своего возраста). Может отмечаться дефицит IgA и IgM и в связи с этим предрасположенность к инфекциям среднего уха, дыхательных путей и возникновению злокачественных опухолей лимфоретикулярных органов (лимфоузы, тимус) и ЖКТ.
Большую диагностическую значимость имеет увеличение частоты обменов между сестринскими хроматидами в культуре лимфоцитов и фибробластов.
Синдром Вернера (прогерия взрослых)
Аутосомно-рецессивный тип, наследования, мужчины и женщины болеют одинаково часто.
Проявляется в возрасте от 15 до 30 лет. Характерные признаки: задержка роста, ранее появление серых волос, облысение, выпадение зубов, склеродермия, особенно выраженная на конечностях. Лицо сморщенное, клювовидный нос.
Атрофия подкожного жира и мышечной ткани. На стопах и лодыжках в местах давления наблюдаются плохо заживающие язвы.
В 20-30 развивается двусторонняя катаракта, макулярная дегенерация. Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет и гипогонадизм (⇒ бесплодие, импотенция дис/аменорея, отсутствие либидо, высокий голос, скудное оволосение в подмышках и на лобке.
Рентген: остеопороз, деформация костей стоп, остеоартриты периферических суставов
Признаки генерализованной артериосклероза, стенокардия и инфаркт миокарда, нередко возникают злокачеств. новообразования
Синдром Ниимегена
Аутосомно-рецессивный тип наследования
МДП: микроцефалия, “птичье лицо”, небольшой рост, иммунодефицит, предрасположенность к злокачественным новообразованиям в лимфоидной ткани
Повышенная чувствительность к радиоактивному излучению С возрастом развиваются и другие проявления заболевания:
комбинированный иммунодефицит, типичные изменения лицевого скелета по типу «птичьего» лица: скошенный лоб, гипоплазия нижней челюсти, выступающая вперед средняя часть лица с большим носом. У большинства больных отмечается монголоидный разрез глаз, диспластичные уши, короткая шея, гипертелоризм, предрасположенность к частым инфекционным заболеваниям.
Психомоторное развитие страдает незначительно, несмотря на прогрессирующую микроцефалию
Вызвана мутациями в гене NBN
Этот ген кодирует синтез нибрина — белка с молекулярной массой 95 кДа. Нибрин
участвует в образовании тримерного комплекса MRN с двумя другими белками — MRE11 и RAD50 — и контролирует репарацию парных разрывов двуспиральной ДНК, индуцированных ионизирующим излучением или возникающих в норме при митотической реаранжировке в зрелых лимфоцитах. На основе восстановленной ДНК впоследствии обеспечивается синтез разнообразных специфических антител, Т клеточных рецепторов и т. д. Синтез антител и рецепторов обеспечивает не только иммунный ответ, но и созревание Т и В лимфоцитов
Синдром Робертса (тетрафокомелия с расщеленной губы и нёба)
Аутосомно-рецессивный тип наследования, мужчины и женщины болеют одинаково часто.
МДП: расщелина губы и нёба, серебристые волосы, резкое отставание в росте, лицевая гемангиома
Большинство рождаются мертвыми или умирают в неонатальном периоде
Для тяж.формы характеры тетрафокомелия (отсутсвие или недоразвитие всех 4х конечностей),двусторонняя расщелина губы и нёба, гипертелоризм (парные органы располагаются далеко друг от друга, н-р: шикоро расставленные глаза), птоз и микроцефалия.
Поражение конечностей носит симметритрый характер, верхние поражены больше (составляют только половину от нормальной длинны, нижние примерно нормальной). Тяжесть варьирует от недоразвития до полной редукции. Чаще всего отсутствуют кости предплечья и голени, в половине случаев плечевые и бедренные кости.
Отсутствие нескольких пальцев (олидактилия), синдактилия, анкилозы (неподвижность сустава), флексорные контрактуры локтевых и коленных суставов, косолапость, гипоплазия ногтей.
Для большинства хар-ны серебристые волосы, гемангионы лица, гипоплазированные крылья носа, голубоватые склеры, микрогнатия (недоразвитие челюстной кости), деформирование ушных раковин. Гиперплазия клитора/полов.члена, крипторхизм, врожденные пороки сердца, аномалии почек, катаракта, глаукома.
При рождении сниженный рост и масса