2.5. Свойства токсикантов и рецепторы токсичности.

Под рецепторами токсичности понимают места приложения и реализации действия токсикантов. В этом качестве при острых отравлениях могут выступать:

‣ ферменты (оксигруппа серина ацетилхолинэстеразы);

‣ аминокислоты (гистидин, цистеин и др.);

‣ нуклеотиды;

‣ реакционно способные функциональные группы органических соединений (сульфгидрильные, гидроксильные, карбоксильные, амино- и фосфорсодержащие);

‣ витамины (витамин В₆ при отравлениях изониазидами);

‣ синапсы (адренергические, холинергические и др.);

‣ гормоны.

Между токсичными веществами и рецепторами токсичности возникает химико-физическая связь, аналогичная взаимодействию субстрата со специфическим ферментом.

Согласно теории избирательной токсичности А. Альберта (1951) любое вещество, способное вызывать биологическое действие, должно обладать по крайней мере двумя признаками:

‣ сродством к рецептору;

‣ наличием собственной физико-химической активности.

Под сродством понимают степень связи токсического вещества с рецептором, которую измеряют величиной, обратной скорости диссоциации комплекса «токсическое вещество+рецептор».

Для реализации биологического действия, свойственного конкретному токсиканту большое значение имеют:

‣ скорость образования комплексов токсиканта с рецептором;

‣ устойчивость комплекса «токсикант+рецептор»;

‣ способность к обратной диссоциации комплекса «токсикант+рецептор».

Последнее в значительной степени влияет на эффективность детоксикационных мероприятий.

2.6. Синдром эндогенной интоксикации.

В реаниматологии в настоящее время наряду с экзогенными токсическими веществами, поступающими в организм человека из внешней среды и являющимися для него ксенобиотиками, большое внимание стали уделять диагностике и лечению эндотоксикоза. При острых отравлениях синдром эндогенной интоксикации отчётливо проявляется только в соматогенной фазе заболевания.

Синдром эндогенной интоксикации - сложный, многокомпонентный процесс, обусловленный патологической биологической активностью эндогенных продуктов, в котором выделяют:

‣ источник эндогенных токсинов;

‣ биологические барьеры, сдерживающие прорыв токсинов за пределы источника (печень, кишечная стенка, легкие, биологические мембраны, иммунная система);

‣ механизмы переноса токсических продуктов к «рецепторам токсичности» через кровь и лимфу;

‣ механизмы депонирования, ингибирования и выведения токсинов;

‣ эфферентные биомолекулярные механизмы интоксикации (Ерюхин И.А. и др., 1989).

Понятие «эндогенная интоксикация» (эндотоксикоз) обозначает патологическое состояние (синдром), которое развивается при различных заболеваниях вследствие накопления в организме токсикантов эндогенного происхождения при недостаточности функции системы естественной биологической детоксикации.

На современном этапе полагают, что механизмы повышения концентрации эндотоксинов в организме, можно разделить на следующие формы:

Ретенционная – нарушение процессов актуальной естественной элиминации токсикантов из организма (ОПП, ОпечН, ОДН, интестинальная недостаточность);

Резорбционная – усиленное образование и поступление эндогенных токсинов из патологических очагов в тканях организма (перитонит, менингит, панкреонекроз);

Обменная – патология метаболизма, связанная с недостаточностью функций основных органов, обеспечивающих процессы естественной детоксикации (ХПН, ХПечН).

Инфекционная - накопление бактериальных токсинов при инфекционных заболеваниях.

Реперфузионная – связана с всасыванием токсинов после восстановления кровообращения в ишемизированных органах и тканях (синдром длительного сдавления, шок).

Клинически синдром эндогенной интоксикации впервые был описан Л. Бабб (1971) у больных с хронической почечной недостаточностью при выраженном нейротоксическом синдроме. Биохимическим субстратом синдрома эндогенной интоксикации преимущественно выступают вещества среднемолекулярной массы (молекулы средней массы). Размеры этих молекул составляют от 500 до 10000 Да (дальтон). В состав молекул средней массы входят продукты конечного, промежуточного и изменённого метаболизма (Табл. 2).

Таблица 2

Состав эндогенных токсинов, формирующие синдром эндогенной интоксикации (В.В. Чаленко и Ф.Х. Кутушев, 1990 с изменениями)

Группы	Представители
Регуляторные пептиды
Гормоны	нейротензины, нейрокинины, эндорфины, вазоактивный интестинальный пептид, соматостатин и др.
Компоненты регуляторных систем организма	ферменты, антитела, циркулирующие иммунные комплексы, медиаторы воспаления, продукты перикисного окисления липидов
Нерегуляторные пептиды
Иммунологические чужеродные продукты расщепления пластического материала организма	продукты протеолиза
Органо- и цитолокализованные вещества с нарушенным распределением и диссеминацией	трипсин, амилаза, миоглобин, лизосомальные белки
Небелковых среднемолекулярные вещества
Продукты нарушенного обмена веществ	высшие спирты
Иммунологические чужеродные продукты расщепления пластического материала организма	Продукты гидролиза гликопротеинов, фосфолипидов
Компоненты полостей организма	фенол, индол, скатол
Продукты жизнедеятельности нормальной, условно-патогенной и патогенной микрофлоры	бактериальные эндо- и экзотоксины, вирусы, простейшие и продукты их жизнедеятельности
Низкомолекулярные вещества
Промежуточные, конечные и продукты нарушенного обмена веществ	пируват, мочевина, креатинин, холестерин, билирубин, альдегиды, кетоны и др

Преимущественным инициальным процессом, связанным с накоплением веществ средней молекулярной массы, является патологическая белковая деградация, происходящая на фоне усиления протеолиза и других катаболических влияний, направленных на экстренное снабжение организма определённым набором аминокислот, необходимых в экстремальных состояниях для обеспечения синтеза и секреции ряда гормонов и ферментов, регенерации белков, миелопоэза и прочих физиологических функций. Также синдром эндогенной интоксикации может быть инициирован повышением концентрации низкомолекулярных медиаторов воспаления и биологически активных веществ, секретируемых тучными и др. клетками: гистамин, серотонин, катехоламины и др. В результате этого молекулы средней массы активно накапливаются в крови, лимфе, интерстициальной жидкости и распространяются по всему организму.

Баланс между процессами образования и элиминации молекул средней массы формирует выраженность клинических проявлений синдрома эндогенной интоксикации:

А. Транзиторный (скрытый) эндотоксикоз.

Возникает в случае, когда системы естественной детоксикации обеспечивают активную элиминацию эндогенных токсинов их организма. В этом случае эндотоксикоз считается компенсированным. Клинических проявлений синдрома эндогенной интоксикации обычно не наблюдается.

Выделяют субкомпенсированный эндотоксикоз, при котором эпизодически возникают клинические проявления синдрома эндогенной интоксикации.

Б. Декомпенсированный эндотоксикоз (стадия декомпенсации регуляторных систем и аутоагрессии).

При прогрессировании процесса возникает напряжение с последующим срывом компенсации естественных механизмов детоксикации организма (регуляторных и защитных систем организма). Происходит накопление эндогенных токсинов в высоких (токсических) концентрациях. Это приводит к своеобразной аутоагрессии (Васильев И.Т., 1995), так как процесс эндотоксикоза протекает преимущественно на клеточном и молекулярном уровне и связан с изменением свойств клеточных мембран, что приводит к нарушению внутриклеточного гомеостаза. Основными патологическими эффектами молекул средней молекулярной массы являются:

‣ нейротоксическое действие;

‣ вторичная иммунодепрессия;

‣ ингибирование эритропоэза;

‣ нарушение биосинтеза белка;

‣ нарушение метаболизма нуклеотидов;

‣ нарушение тканевого дыхания;

‣ повышение проницаемости биологических мембран;

‣ усиление перекисного окисления липидов;

‣ цитотоксическое действие (цитолиз);

‣ нарушение натрий-калиевого баланса;

‣ нарушение микроциркуляции крови и лимфы.

Усиливающееся повреждение клеток в этих условиях приводит к усилению продукции молекул средней молекулярной массы, замыкая данный патогенетический «порочный круг».

В. Стадия извращенного метаболизма.

В результате клеточного повреждения возникают нарушения внутриклеточного обмена, повреждение биологических мембран, цитолиз, появление аутоантигенов, появление патологических метаболитов. На этой фазе отмечается ухудшение клинической картины патологического процесса и лабораторных коррелятов эндотоксикоза.

Г. Полиорганная недостаточность.

Усиливающиеся альтерация, перекисное окисление липидов, анаэробная трансформация гликолиза приводят к диссеминированному повреждению клеток различных органов и тканей и формированию полиорганной недостаточности.

В целом, токсический эффект молекул средней массы определяется суммарной активностью всех входящих в их состав соединений (Табл. 3), спектральный состав которых меняется в ходе течения патологического процесса. Их концентрация в крови коррелирует с:

‣ тяжестью состояния;

‣ выраженности клинических и лабораторных проявлений интоксикации;

‣ летальностью.

Таблица 3

Связь концентрации МСМ с тяжестью синдрома

эндогенной интоксикации

Степень тяжести синдрома эндогенной интоксикации	Концентрация МСМ в крови (у.е.)
Норма	0,224-0,226
Легкая	0,3
Средняя	0,3-0,6
Тяжелая	0,6-0,9
Крайне тяжелая	0,9-1,0

Необходимо учитывать, что эндотоксикоз развивается и в токсикогенной стадии острого отравления веществами нейро- и психотропного действия вскоре после химической травмы без заметных нарушений функции печени и почек. Уже при поступлении в стационар у 80% тяжёлых и среднетяжёлых больных (коматозное состояние) обнаруживают повышение уровня в крови «средних молекул» на 23-83% от нормы.