10.Регуляция митотической активности клеток в организме

Основными регулято́рными механизмами митоза являются процессы фосфорилирования и протеолиза.

Обратимые реакции фосфорилирования и дефосфорилирования обеспечивают протекание обратимых событий митоза, таких как сборка/распад веретена деления или распад/восстановление ядерной оболочки.

Протеолиз лежит в основе необратимых событий митоза, таких как разделение сестринских хроматид в анафазе или разрушение митотических циклинов на поздних стадиях митоза.

Контрольные точки

Рассматиривая вопрос регуляции митоза, можно условно выделить два периода митотического деления: от начала профазы до анафазы, и далее, от анафазы до конца телофазы.^[26] Каждый из двух обозначенных периодов начинается с прохождения контрольной точки клеточного цикла.

Первой контрольной точкой является переход из фазы G₂ к M-фазе. Главным условием для преодоления контрольной точки G₂/M является завершённая репликация ДНК, так как старт митотического деления блокируется у большинства эукариот при повреждениях или неоконченной репликации ДНК. События от начала профазы и до окончания метафазы инициируются и протекают при участии белковых комплексов, состоящих из митотических циклинов и циклин-зависимых киназ

Вторая контрольная точка служит разделительным барьером на границе метафазы/анафазы. На данном этапе критичным показателем является состояние веретена деления, потому что вступление в анафазу у всех эукариот блокируется в случае наличия дефектов веретена. Ключевым активатором событий анафазы является убиквитин-лигаза APC^Cdc20.^[25]

Циклин-киназы

Ключевыми активаторами митоза, обеспечивающими инициацию событий профазы—метафазы, являются циклин-киназные комплексы

Данные комплексы представляют собой гетеродимеры, состоящие из двух субъединиц: регуляторной — митотического циклина и каталитической — циклин-зависимой киназы.

Регуляторы активности циклин-киназ

Накопление митотических циклинов начинается ещё на стадии G₂. Увеличение концентрации циклинов обеспечивается за счёт транскрипции соответствующих им генов. Новосинтезированные циклины сразу объединяются с неактивной киназой Cdk1. Однако образующиеся при этом циклин-киназные комплексы сохраняются в неактивном состоянии до момента активации митоза.

Собственно начало профазы на молекулярном уровне знаменуется резкой активацией киназных комплексов M-Cdk1. В основе скачкообразного увеличения активности M-Cdk1 лежат как минимум два взаимосвязанных события. Во-первых, к началу профазы приурочена активация фосфатаз семейства Cdc25, которые освобождают комплекс M-Cdk1 от ингибирующих фосфатных групп. Во-вторых, активированные таким образом киназы M-Cdk1 включаются в цепочку положительной обратной связи: путём фосфорилирования они активируют собственных активаторов семейства Cdc25 и ингибируют собственных ингибиторов семейства Wee1. В итоге, в начале профазы наблюдается взаимосвязанное увеличение активности фосфатаз семейства Cdc25 и циклин-киназ M-Cdk1 на фоне параллельного снижения активности ингибиторов семейства Wee1. Таким образом, в основу активации митоза заложен принцип положительной обратной связи. Но, несмотря на то, что уже известно об инициирующих механизмах митоза, остаётся до сих пор неясно, какой именно стимул изначально активирует Cdc25 или Cdk1, тем самым обеспечивая запуск цепочки положительной обратной связи.^{[~ 2][35][32]}