Моногенные болезни. Частоты в популяциях. Примеры по типу наследования и локализации мутантного гена.

Генетическая основа моногенно обусловленных форм наследственной предрасположенности – мутации индивидуальных генов.

Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2 %. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 1000 новорожденных, средней — 1 на 10000 — 40000 и далее

— низкой.

В России редкими предлагается считать заболевания с "распространенностью не более 10 случаев на 100 000 человек

С учетом локализации гена и характера его проявления можно выделить основные типы наследования:

Аутосомно-доминантный (соотношение больных муж и жен 1:1; соотношение больных и здоровых 1:1; синоним этого типа наследования –

«вертикальное», т.е. больные встречаются в каждом поколении; характерен

феномен пенетрантности (пробивания) – может наблюдаться проскок в поколении).

Пример: витамин Д резистентный рахит, нейрофиброматоз

Аутосомно-рецессивный (соотношение больных муж и жен 1:1; соотношение больных и здоровых 1:3; синоним – «горизонтальный», т.к. выше по поколению может не быть заболевания, но встречается среди сибсов внутри поколения; у больных детей часто клинически здоровые родители, которые являются гетерозиготами; если оба родителя больны – дети больны; часто при кровно-родственных браках).

Пример: фенилкетонурия, муковисцидоз, адреногенитальный-синдром

Х-сцепленный доминантный

а) жен здорова, муж болен -› заболевание

передается от больного отца всем дочерям, но не передается сыновьям; соотношение муж и жен 1:1.

б) жен больна (гетерозигота), муж здоров -›

соотношение муж и жен 1:1; соотношение больных и здоровых муж 1:1; соотношение здоровых жен и носительниц 1:1. у пробанда обязательно болен кто-нибудь из родителей; у муж заболевание протекает тяжелее, чем у жен).

Х-сцепленный рецессивный

а) жен здорова, муж болен -› все дети здоровы, но все жен – носительницы; б) жен носительница, муж здоров -›

соотн здоровых жен и носительниц 1:1; соотн здоровых и больных муж 1:1; 25% детей больны (мальчики).

Пример: миодистрофия Дюшена-Беккера

У-сцепленный тип наследования, голондрические (болеют только муж, передается от отца к сыну).

Пример: оволосенение ушной раковин

Митохондриальный/цитоплазматический (соотн больных муж и жен 1:1; передача болезни только от матери).

Феноменология проявления генов и принципы клинической генетики.

Обобщения Н.В.Тимофеева-Ресовского и В.А.Маккьюсика.

Переход от генотипа к фенотипу – феноменология (клиническая картина). Конечное число генов, бесконечное число фенотипов.

Об этом впервые было заявлено в 1930-е гг. отечественным генетиком Н.В. Тимофеевым-Ресовским, который к общим феноменам проявления генов относил: доминантность и рецессивность, гетерогенные гены (генокопии),полифенные (плейотропные) гены и феномены вариабельности проявления генов (пенетрантность, экспрессивность, поле действия гена).

Домина_́ нтность, или домини_́ рование, — форма взаимоотношений между аллелями одного гена, при которой один из них (доминантный) подавляет (маскирует) проявление другого (рецессивного) и таким образом определяет проявление признака как у доминантных гомозигот, так и

у гетерозигот.

Рецесси_́ вный аллель — вариант гена, действие которого на фенотип не проявляется в присутствии доминантного аллеля. Рецессивный аллель способен обеспечить проявление определяемого им признака только в том случае, если находится в гомозиготном состоянии (в паре с таким же рецессивным аллелем).

В отношении феноменов доминантности и рецессивности следует иметь в виду три основных момента. Во-первых, они определяют свойства фенотипов, а не гена или аллеля. Во-вторых, представляют собой условные

(эмпирические) термины, не предполагающие фундаментальных различий в

генетических механизмах

Генокопии - одинаковое изменение фенотипа, обусловленное аллелями разных генов

Плейотропизм-множественность проявления генов (1 ген-много признаков), действие одного гена на несколько фенотипических признаков.

Пенетрантность - это вероятность фенотипических проявлений

патологического гена, способность гена реализоваться в признак. Она показывает, какой процент носителей патологического гена обнаруживает патологический фенотип.

Экспрессивность - это степень выраженности патологического гена.

Поле действия гена - это область проявления действия гена

Позднее, спустя сорокалетие, известный американский генетик В.А.

Маккьюсик

сформулировал так называемые принципы клинической генетики, к которым наряду с явлениями доминантности и рецессивности отнес три главных - плейотропизм, клинический полиморфизм, генетическую гетерогенность.

Плейотропизм-множественность проявления генов (1 ген-много признаков), действие одного гена на несколько фенотипических признаков.

Клинический полиморфизм наследственных болезней проявляется в различии у индивидов времени начала болезни, в динамике появления симптомов, в их спектре, сочетании и степени выраженности, в течении болезни и ее исходе.

Явления генетической гетерогенности наследственных болезней: «...один и тот же фенотип может быть реализован различными генными комбинациями».