metodNasledPat08
.pdfГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ЧИТИНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
КАФЕДРА БИОЛОГИЧЕСКОЙ ХИМИИ
Л.П. НИКИТИНА, А.Ц. ГОМБОЕВА, Н.В. СОЛОВЬЕВА
ПАТОХИМИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
ЧИТА-2008
УДК 612.015
Никитина Л.П., Гомбоева А.Ц., Соловьева Н.В. Патохимия наследственных болезней: Учебное пособие. – Чита, 2008. – 134 с.
Учебное пособие составлено в соответствии с учебной программой по биологической химии для студентов медицинских вузов.
В настоящем пособии излагаются биохимические механизмы повреждений обменных процессов и клинический аспект патологических состояний.
Предназначена для студентов лечебного, педиатрического факультетов медицинских вузов.
Рецензенты: заведующая кафедрой госпитальной педиатрии ЧГМА, профес-
сор, д.м.н. И.Н. Гаймоленко,
доцент кафедры педиатрии лечебного и стоматологического факультетов ЧГМА, к.м.н. Н.М. Щербак.
Коллектив авторов, 2008
ЧГМА, 2008
2
|
ОГЛАВЛЕНИЕ |
|
Список сокращений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
5 |
|
Предисловие . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
7 |
|
Введение . |
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
8 |
Глава 1. Наследственные болезни, классификация, номенклатура, |
|
|
причины . . |
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
9 |
Глава 2. Генетический аппарат митохондрий, патология . . . . . . . . . . . . . . . . |
18 |
|
Глава 3. Наследственные заболевания углеводного обмена . . . . . . . . . . . . . |
24 |
|
3.1. |
Моносахаридозы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
24 |
3.2. |
Непереносимость дисахаридов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
27 |
3.3. |
Молекулярная патология полисахаридов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
28 |
|
3.3.1. Гликогенозы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
28 |
|
3.3.2. Мукополисахаридозы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
31 |
|
3.3.3. Гликопротеинозы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
34 |
Глава 4. |
Генные болезни липидов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
36 |
4.1. |
Патология метаболизма холестерина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
36 |
4.2. |
Тезаурисмозы липидов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
37 |
|
4.2.1. Сфинголипидозы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
38 |
|
4.2.2. Болезнь Рефсума . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
44 |
|
4.2.3. Болезни накопления холестерина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
44 |
4.3. |
Гиперлипопротеинемии и другие дислипопротеинемии. . . . . . . |
45 |
Глава 5. |
Наследственная патология азотистого обмена. . . . . . . . . . . . . . . |
57 |
5.1. |
Аминоацидопатии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
57 |
|
5.1.1. Патология синтеза мочевины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
57 |
|
5.1.2. Генетические дефекты в метаболизме фенилаланина. . . . |
60 |
|
5.1.3. Гистидинемия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
64 |
|
5.1.4. Молекулярные болезни обмена триптофана. . . . . . . . . . . . |
65 |
|
5.1.5. Патологические варианты в преобразовании серосодер- |
|
|
жащих аминокислот . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
67 |
5.2. |
Генные повреждения в метаболизме нуклеотидов . . . . . . . . . . . |
71 |
5.3. |
Альтерации в синтезе и распаде гема . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
74 |
|
5.3.1. Порфирии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
74 |
|
5.3.2. Наследственные гипербилирубинемии . . . . . . . . . . . . . . . |
76 |
5.4. |
Наследственные дефекты протеинов крови . . . . . . . . . . . . . . . . |
81 |
|
5.4.1. Белки плазмы крови после мутаций . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
81 |
|
5.4.2. Гемоглобинопатии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
82 |
Глава 6. |
Нарушения функционирования биологически активных ве- |
|
|
ществ после генных мутаций. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
84 |
6.1. |
Эндогенные первичные гиповитаминозы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
84 |
6.2. |
Наследственные болезни эндокринной системы . . . . . . . . . . . . . |
89 |
6.3. |
Дисбаланс в минеральном обмене как следствие повреждений |
|
|
в транскриптонах . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
92 |
Глава 7. |
Наследственные болезни различных систем организма . . . . . . . |
101 |
7.1. |
Миопатии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . |
101 |
3
7.2. Генная патология соединительной ткани . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 7.3. Наследственные нейропатии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
Глава 8. Особенности наследственной патологии органоидов. . . . . . . . . 111 8.1. Болезни пероксисом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 8.2. Лизосомные болезни накопления . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 8.3. Генные дефекты рецепторов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
Глава 9. Принципы диагностики, профилактики, лечения наследствен-
ных болезней . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116 Предметный указатель . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 Справочник использованных терминов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
Приложение. Биохимические показатели крови здоровых младенцев . . . . . 131
Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
4
Список сокращений
АРЗ – антирадикальная защита АТФ – аденозинтрифосфат АФК – активная форма кислорода ВЖК – высшие жирные кислоты ГАГ – гликозаминогликан(ы) ГПЛ – гиперлипопротеинемия ГТФ – гуанозинтрифосфат ДГ – дегидрогеназа
ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота ДОФА – диоксифенилаланин ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ЗПМР – задержка психомоторного развития ИБС – ишемическая болезнь сердца КА – катехоламин(ы)
КоА – коэнзим ацилирования ЛБН – лизосомные болезни накопления ЛДГ – лактатдегидрогеназа ЛП – липопротеин(ы)
ЛПЛ – липопротеинлипаза ЛПНП – липопротеин(ы) низкой плотности
ЛПОНП – липопротеин(ы) очень низкой плотности ЛХАТ – лецитинхолестеринацилтрансфераза МВ – муковисцидоз мДНК – митохондриальная ДНК
МПС – мукополисахарид(ы)
НАД+ -никотинамидадениндинуклеотид окисленный ПВК – пировиноградная кислота ПЦР – полимеразная цепная реакция РНК - рибонуклеиновая кислота
РЭС – ретикулоэндотелиальная система СОД – супероксиддисмутаза СРО – свободнорадикальное окисление ТАГ – триацилглицерол
ТГФК – тетрагидрофолиевая кислота ТТГ – тиротропный гормон УДФГ – уридиндифосфоглюкуронат УМФ – уридинмонофосфат УТФ – уридинтрифосфат
УФО – ультрафиолетовое облучение ФАФС – фосфоаденозилфосфосульфат ФЛ – фосфолипид(ы)
ФП – фосфопиридоксаль ФХ – фосфатидилхолин ХМ – хиломикрон(ы)
5
ХС – холестерин ЦНС – центральная нервная система
ЦСЖ – церебрально-спинномозговая жидкость ЦТК – цикл трикарбоновых кислот ЦТФ – цитидинтрифосфат ЭТЦ – электронно-транспортная цепь ЭХС – эфиры холестерина
IQ – коэффициент интеллектуальности
6
«Без физиологии и химии врач будет бесцельно барахтаться на одном месте и никогда не сможет создать сколько-нибудь правильную концепцию болезни»
Уильям Ослер, 1895
ПРЕДИСЛОВИЕ Настоящее учебное пособие создано на кафедре биологической химии
с курсом клинической биохимии. Целью данного издания является углубление знаний по одному из разделов медицинской биохимии – генетической патологии.
Государственный образовательный стандарт предусматривает изучение данных вопросов. У студентов 2-го курса формируются исходные сведения о биохимических функциях жизненно важных соединений и регуляции отдельных звеньев метаболизма. Студенты старших курсов углубляют свои знания по молекулярным основам процессов жизнедеятельности.
Биохимия и особенно молекулярная биология относятся к тем отраслям естественных наук, в которых накопление новых данных происходит особенно быстро. Поэтому оперативное создание руководств по этим дисциплинам имеет принципиально важное значение.
К настоящему времени показано, что большинство недугов связано с поломками в молекуле ДНК, приводящими к нарушениям функционирования метаболических путей. К сожалению, при постановке диагноза и проведении терапевтических мероприятий врачи не всегда уделяют должное внимание основным причинам, лежащим в основе возникновения болезни. Это происходит, по-видимому, вследствие недостаточной связи в изучении биохимии и последующих клинических дисциплин. Данное учебное пособие постарается восполнить этот пробел.
В работе изложены современные представления о биохимических нарушениях при ряде патологических состояний и болезнях. Большое внимание уделено повреждениям метаболизма липидов, аминокислот, углеводов, БАВ, минерального обмена. Освещены основные подходы к диагностике и лечению этой группы заболеваний, перспективные направления их совершенствования. Использование достижений современной патобиохимии не только позволит врачам установить причинно-следственные связи в возникновении тех или иных страданий, но вооружит их знаниями для совершенствования методов лабораторной диагностики и оценки эффективности терапевтических мероприятий.
Аспиранты, научные сотрудники и преподаватели самых разных биологических и медицинских специальностей также могут использовать настоящее издание в качестве учебного и справочного материала.
Учебное пособие составлено сотрудниками кафедры биохимии ЧГМА: профессором Л.П.Никитиной и доцентами к.б.н. А.Ц.Гомбоевой и к.м.н. Н.В.Соловьевой.
7
Введение
Как заметил в 19-ом веке один философ-мыслитель: «Жизнь есть способ существования белковых тел, главным и существенным моментом которого является обмен веществ». Отсюда все повреждения в структуре протеинов имеют особое значение в развитии патологических состояний.
Порядок аминокислот в белках строго запрограммирован в генах. Если в них под действием каких-либо факторов (мутагенов) меняется последовательность нуклеотидов, то это может 1) изменить порядок аминокислот в цепи полипептида, что скажется на его функционировании; 2) возникнуть вместо смыслового кодона бессмысленный, что приведет к прерыванию генеза; или 3) не сказаться на аминокислотной последовательности в протеине вследствие вырожденности кода и поэтому обнаружиться случайно.
В зависимости от степени выраженности и протяженности повреждений генетического материала различают хромосомные и генные заболевания. В основе первых лежат аномалии в количестве и структуре хромосом (дупликации, делеции, транслокации и т.д.). Выделяют геномные, когда клетки содержат необычное число этих органоидов (триплоидии), моно-, трисомии (синдромы Дауна, Клейнфельтера и т.д.).
В настоящем пособии представлена характеристика только генных заболеваний; к ним относят патологические состояния, причинами которых являются повреждения в гене (моногенные). При полигенных нарушениях наследуется лишь предрасположенность, например, к сахарному диабету, ожирению, атеросклерозу, различным формам рака.
К настоящему времени накоплен огромный материал по биохимической характеристике многих наследственных болезней, из которой видно, что лица, ими страдающие, могут попасть в поле зрения клиницистов различных профилей, перед которыми встанет трудная задача постановки диагноза и успешного лечения.
Следовательно, использование достижений медицинской генетики позволит вначале студенту, а позднее врачу понимать механизмы индивидуального течения недуга и выбирать соответствующие методы терапии. На основе медико-генетических знаний будущий медик приобретет навыки диагностики, умение направлять пациентов, членов их семей на медико-генетическое консультирование для прогноза наследственной патологии.
8
Глава 1. Наследственные болезни, классификации, номенклатура, причины
В настоящее время описано около 6000 нозологических единиц моногенных заболеваний, число которых постоянно увеличивается. Их выявляют у 4,2-4,6% новорожденных, в структуре общей смертности детей до 5 лет на их долю приходится до 10%. Следует заметить, благодаря успехам медицинской науки последних лет растет процент распознавания генетически обусловленной патологии в структуре заболеваемости, инвалидности и смертности. По данным ученых, в развитых странах генные
|
мутации |
обусловливают: |
80% |
||||
|
умственной |
|
отсталости, |
70% |
|||
|
врожденной |
|
слепоты, |
50% |
|||
|
врожденной |
|
глухоты, |
40-50% |
|||
|
спонтанных абортов и выкидышей, |
||||||
|
20-30% младенческой |
смертности |
|||||
|
(рис. 1, 2, 3). |
|
|
|
|
||
|
|
Сведения, накопленные о генах |
|||||
|
человека, |
позволяют |
выделить |
||||
|
группы по функциям их продуктов: |
||||||
|
1) ферменты; 2) модуляторы функ- |
||||||
|
ций протеинов; 3) рецепторы; |
||||||
|
4) |
белки |
|
внутриклеточного |
|||
|
матрикса; |
|
|
|
|
|
|
|
5) подобные структуры внеклеточ- |
||||||
|
ного |
|
матрикса; |
|
6) |
||
|
трансмембранные переносчики; 7) |
||||||
|
протеины мембранных каналов; 8) |
||||||
|
гормоны; |
|
9) |
экстраклеточные |
|||
Рис. 1. Генетическая карта 3-й |
переносчики; |
10) |
иммуноглобулины; |
||||
хромосомы человека. |
11) |
факторы, |
регулирующие |
||||
|
транскрипцию (рис. 1, 2, 3). |
|
|
||||
Наибольшее число составляют транскриптоны, |
кодирующие энзимы |
(больше 30%), а генов-модуляторов белковых функций (они стабилизируют, структурируют, активируют полипептиды) в 2 раза меньше. Безусловно, есть еще гены с неизвестным пока действием.
Среди факторов провоцирующих повреждения в генетическом материале, можно выделить:
1)физические (радиация, рентгеновские, ультрафиолетовые, инфракрасные, ультразвуковые и другие виды излучений; чрезмерно низкая или высокая температура);
2)химические (нитраты, нитриты, соли тяжелых металлов, продукты переработки нефти, ароматические углеводороды, анилиновые красители,
9
цитостатики, иммунодепрессанты, свободные радикалы, пестициды, гербициды и др.);
3)биологические (вирусы кори, краснухи, гриппа; антигены – токсины бактерий, простейших).
Остается до сих пор невыясненным, почему один и тот же мутаген может спровоцировать возникновение дефектов в разных генах, локализованных в митохондриальной или ядерной ДНК. При этом молекулярные изменения во фрагментах полинуклеотидов приводят или к синтезу аномального продукта, или к снижению скорости его образования.
По влиянию на орга-
низм среди генных мутаций выделяют:
а) летальные – провоцируют внутриутробную гибель плода или смерть в младенчестве;
б) полулетальные – снижают жизнеспособность индивидуума, обусловливая
раннюю смерть; в) нейтральные –
существенно не влияют на продолжительность жизни; д) благоприятные – обеспечивают организму новые полезные свойства.
По типу молекулярных изменений различают: делеции – утрата сегмента ДНК протяженностью от одного нуклеотида до гена; дупликации – удвоение или дублирование фрагмента ДНК; инверсии – поворот на 180 участка ДНК размерами от двух нуклеотидов до нескольких генов; инсерции – вставка одного или многих нуклеотидов; нарушение сплайсинга
– ошибки в вычленении интронов.
Множественность метаболических путей, функций белков в организме, некоторая ограниченность наших представлений о них затрудняют разработку обоснованных классификаций и номенклатуры ДНК. В зависимости от протяженности ее повреждений различают генные, хромосомные заболевания. Первые передаются по наследству, а другие вообще не наследуются. Дефекты генов могут быть одиночные (моногенные) или множественные (полигенные), для которых характерна
10