Фармакология (Пособие для резидентуры)

антиаритмическое действие.

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

После приема внутрь хорошо всасывается из ЖКТ. Метаболизируется в печени. Выводится в основном почками в виде метаболитов.

Подобно другим бензодиазепинам, обладает способностью вызывать лекарственную зависимость при длительном (более 2 нед) приеме в больших дозах (более 4 мг/сут). При внезапном прекращении приема может отмечаться синдром отмены (в т.ч. депрессия, раздражительность, бессонница, повышенное потоотделение), особенно при длительном приеме (более 8–12 нед). Во избежание развития лекарственной зависимости при курсовом лечении продолжительность применения не должна пре-

вышать 2 нед. При отмене феназепама дозу уменьшают постепенно.
Флуразепам	Ц
	обладает анксиолитическим, противосудорожным, снотворным, седативным и

миорелаксантным свойством. Он производит метаболит N-дезалкилфлуразепам с длительным периодом полураспада, который может оставаться в крови в течение нескольких дней. Флуразепам показан при легкой и умеренной бессоннице, при трудностях с засыпанием, при частых пробуждениях, при ранних пробуждения или их комбинациях. Так как флуразепам обладает пролонгированным действием, он иногда используется для поддержания сна. Длительное использование флуразепама приводит к развитию лекарственной толерантности, лекарственной зависимости, синдрому отмены и побочными эффектами со стороны НС. Флуразепам лучше всего использовать в течение короткого

периода времени в минимально возможной дозе, чтобы избежать осложнений, связанных с длитель-
ным применением.	Э

Диазепам (Сибазон, Седуксен) обладает седативным, снотворным, противотревожным,

противосудорожным, миорелаксирующими и амнестическим действием. Препарат оказывает также

Диазепам усиливает действие снотворных, наркотических, нейролептических, анальгетических препаратов, усиливает действие алкоголя.

Прием диазепама длительное время может привести к зависимости от препарата. Препарат используется для лечения тревоги, бессонницы, эпилептических судорог, мышечных спазмов, алкогольной зависимостиГ.

Он уменьшает ночную секрецию желудочного сока, что может играть важную роль при назначе-

нии его в качестве успокаивающего и снотворного средства больным с язвенной болезнью желудка.

Диазепам является составной частью снотворного препарата реладорм.

Применяют диазепам внутрь, внутривенно или внутримышечно. Седативный эффект наблюдается уже через несколько минут после внутривенного и через 30–40 мин после внутримышечного введения диазепама, терапевтическое действие – через 3–10 дней. После снятия острых проявлений болезни диазепам назначают внутрь.

Диазепам обладает тератогенным действием. При применении в период беременности возможно развитие у плода гипотермии, гипотонии, раздвоения и аномалий конечностей. Также возможны угнетение ЦНС (длящееся до нескольких дней), угнетение дыхания, апное, риск аспирации, усиление желтухи.

При длительном применении циметидина или омепразола клиренс диазепама уменьшается. Препараты, вызывающие индукцию ферментов печени, в том числе противоэпилептические средства (карбамазепин, фенитоин), могут ускорять выведение диазепама.

В качестве антидота при острой интоксикации бензодиазепинами применяется флумазенил.

Флумазенил является одним из нескольких производных 1,4-бензодиазепина с высоким аф-

финитетом к сайту связывания бензодиазепина на рецепторе ГАМКА. Препарат является конкурентным антагонистом бензодиазепиновых рецепторов (рис. 6.3). Применяется при острой интоксикации бензодиазепинами и/или небензодиазепиновыми снотворными средствами (золпидем, залеплон).

Флумазенил не является антагонистом эндогенных нейромедиаторов, не противодействует влия-

192

НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

6

нию таких гипнотиков, как этанол, опиоиды или общие анестетики, не оказывает положительного действия при отравлении барбитуратами. Обладает внутренней агонистической (по отношению к названным рецепторам) активностью – противосудорожной. Препарат нейтрализует снотворноседативное действие и восстанавливает самостоятельное дыхание и сознание при передозировке бензодиазепинов.

При внутривенном введении флумазенил действует быстро, но имеет короткий период полураспада (0,7–1,3 часа) из-за быстрого интенсивного печеночного метаболизма. Так как все бензодиазепины имеют более длительную продолжительность действия, чем флумазенил, возникает необходи-

Производное циклопирролона зопиклон, производноеЦимидазопиридина золпидем и производное пиразолопиперидина залеплон усиливают ГАМК-ергическое торможение в лимбической системе, поскольку служат лигандами аллостерических бензодиазепиновых рецепторов в комплексе ГАМКА-рецептора, содержащего α1-субъединицу. Места их связывания с бензодиазепиновыми рецепторами отличаются от таковых для бензодиазепинов. Однако и они приводят к активации ГАМКА-рецепторов, более частому открыванию хлорных ионофоров и развитию гиперполяризации. Усиливается процесс торможения, что и лежит в основе развивающегося снотворного и седативного

мость в повторном введении антагониста.

Побочные эффекты флумазенила включают возбуждение, спутанность сознания, головокружение и тошноту. Флумазенил может ускорить начало абстинентного синдрома у пациентов, у которых развилась психическая бензодиазепиновая зависимость. У пациентов, которые принимали бензодиазепины с трициклическими антидепрессантами, флумазенил может вызвать судороги и сердечные

аритмии.

Кроме отравлений бензодиазепинами препарат применяется для дифференциальной диагностики при потере сознания неизвестной этиологии (постановка или исключение диагноза отравления

бензодиазепинами) /3/.

АналогиГпроизводных бензодиазепинаЭоказывают селективное снотворное действие, не нарушают физиологической структуры сна и биоритмологического типа, не образуют активных метаболитов. При их приеме не возникает ощущения «искусственности» сна, не снижаются работоспособность, скорость психических реакций, бдительность. Регулирующее влияние на сон сохраняется в течение недели после прекращения приема, синдром отдачи не возникает (возможно, ухудшение сна только в первую ночь после отмены).

6.2.2. Небензодиазепиновые соединения

(атипичные агонисты BZ-рецепторов)

За последние годы синтезированы снотворные средства, не относящиеся к бензодиазепинам, но

обладающие сродством к бензодиазепиновым рецепторам.

эффектов.

При передозировке золпидема и зопиклона в качестве антидота используют флумазенил.

Зопиклон (Имован) является производным циклопирролона. Обладает снотворным, седа-

тивным, анксиолитическим, мышечно-расслабляющим и противосудорожным эффектом.

При длительном применении возникают привыкание и лекарственная зависимость (психическая и физическая). К побочным эффектам относятся металлический горький вкус, тошнота, рвота, головная боль, головокружение, аллергические реакции.

Возможны психические и поведенческие расстройства, нарушение координации. Феномен «отдачи» выражен в небольшой степени. Длительность применения следует ограничивать 4 нед. В этом случае привыкание и лекарственная зависимость могут не выявляться, а побочные эффекты незначи-

193

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

тельны. В больших дозах зопиклон проявляет противотревожные и противосудорожные свойства.

Эсзопиклон является S-изомером зопиклона, поэтому имеет такие же свойства как зопиклон.

Применяется как снотворное средство. Толерантность возникает при длительном применении в течение 6 месяцев. Эсзопиклон метаболизируется CYP3A4 до слабо активного десметилесзопиклона. Период полувыведения эсзопиклона продлен у пожилых людей и в присутствии ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазол). Индукторы CYP3A4 (например, рифампин) увеличивают печеночный метаболизм эсзопиклона.

Золпидем (Ивадал) является производным имидазопиридина. Оказывает выраженное сно-

творное и седативное действие. В незначительной степени выражены анксиолитический, мышечнорасслабляющий, противосудорожный и амнестический эффекты. Избирательно взаимодействует с BZ1-рецепторами. Мало влияет на фазы сна.

Помимо перорального приема применяется сублингвальная форма золпидема. Он быстро метаболизируется до неактивных метаболитов путем окисления и гидроксилирования печеночным CYP3A4. Период полувыведения препарата у женщин больше и значительно увеличивается у пожилых людей.

Может вызвать аллергические реакции, гипотензию, возбуждение, галлюцинацию, атаксию, диспепсические явления, сонливость в дневное время.

Феномен «отдачи» выражен в небольшой степени. При длительном приеме возникают привыкание и лекарственная зависимость (психическая и физическая), поэтому желательно непродолжительное применение препарата (не более 4 нед).

Залеплон избирательно связывается с BZ1-рецепторами. Препарат метаболизируется до неак-

тивных метаболитов путем альдегиддегидрогеназы и частично CYP3A4. иметидин, который ингиби-

рует как альдегиддегидрогеназу, так и CYP3A4, заметно увеличивает плазменный уровень снотворного.

Залеплон существенно снижает латентное время засыпания, продлевает время сна (в первой половине ночи), не вызывает изменений в соотношении фаз сна. Минимальная толерантность наблюда-

ется при использовании залеплона в течение 5-недельного периода.

6.2.3.ГПроизводные барбитуровой кислоты (барбитураты)

Сравнительное влияние бензодиазепинов, небензодиазепинов и барбитуратов на продолжитель-

ность и структуру сна представлено в табл. 6.6.					Ц
	Таблица 6.6. Влияние снотворных средств на продолжительность и структуру сна /5/
	Показатели		Бензодиазепины		Зопиклон	Золпидем,	Барбитураты
						залеплон
	Длительность сна
	Время засыпания
	Медленный δ-сон
	Быстрый сон				–	–
		Э
	Движения во сне
	Ночные пробуждения
	Примечание: – увеличение,		– уменьшение, - – отсутствие. * – Золпидем , залеплон

Барбитураты являются лигандами барбитуратных рецепторов. В малых дозах они аллостерически усиливают действие ГАМК на ГАМКА-рецепторы. При этом удлиняется время открытия хлорных каналов, увеличивается поступление в нейроны анионов хлора, развиваются гиперполяризация и торможение нейронов.

194

НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

6

В больших дозах барбитураты прямо активируют ГАМКА-рецепторы. Кроме того, они тормозят выделение возбуждающих медиаторов ЦНС – ацетилхолина и глутаминовой кислоты, блокируют AMРA-рецепторы, взаимодействуя с мембраной нейронов и изменяя ее физико-химические свойства, нарушают функцию и других ионных каналов (натриевых, калиевых, кальциевых).

Барбитураты подавляют ретикулярную формацию, способствуя наступлению сна. Угнетают гипногенную систему заднего мозга, отвечающую за быстрый сон. В итоге преобладает синхронизирующее влияние на кору больших полушарий системы медленного сна – таламуса, переднего гипотала-

муса и ядер шва.	Ц

Барбитураты облегчают засыпание, увеличивают общую продолжительность сна, усиливают II и III стадии медленного сна, сокращают поверхностную I и IV стадии медленного сна, сокращают быстрый сон.

Выделяют препараты длительного действия – фенобарбитал и средней продолжительности действия – этаминал-натрий. Однако, согласно клиническим наблюдениям, снотворные из обеих групп способствуют развитию сна длительностью около 8 ч. Разная продолжительность действия проявляется в выраженности последействия и степени кумуляции.

К барбитуратам развивается толерантность. Одной из причин является энзиматическая инактивация веществ микросомальными ферментами печени (гидроксилирование радикалов при C5). В связи с этим при патологии печениЭ, сопровождающейся снижением активности ее ферментных систем, длительность действия барбитуратов увеличивается.

Другая причина заключается в индукции микросомальных ферментов (особенно фенобарбитал). Поэтому при повторном введении барбитуратов скорость их метаболизма возрастает. Индукция микросомальных ферментов сказывается на скорости биотрансформации и других химических средств. Они вдвое ускоряют биотрансформацию стероидных гормонов, холестерина, желчных кислот, витаминов D, K, фолиевой кислоты (развитие мегалобластной анемии). Индукция сопровождается развитием рахитоподобной остеопатии, геморрагий, макроцитарной анемии, тромбоцитопении,Гметаболической несовместимости при комбинированной фармакотерапии. Барбитураты по-

вышают активность алкогольдегидрогеназы и синтазы δ-амино-левулиновой кислоты. Последний эффект опасен обострением порфирии.

При патологии печени, сопровождающейся снижением активности ее ферментных систем, длительность действия барбитуратов увеличивается. Последнее, естественно, относится к тем препаратам, основное количество которых подвергается биотрансформации (этаминал-натрий).

Продолжительность действия ряда производных барбитуровой кислоты зависит и от скорости их выведения почками. Это относится к соединениям, которые в значительной степени выводятся почками в неизмененном виде (фенобарбитал). При нарушении функции почек действие таких барбитуратов заметно пролонгируется.

Длительность снотворного эффекта зависит также от перераспределения веществ в организме. Имеются в виду главным образом снижение содержания барбитуратов в тканях мозга и их депонирование в жировой ткани в случае высокой липофильности соединений.

При применении барбитуратов (даже однократном) на следующий день после пробуждения может отмечаться последействие – ощущение вялости, разбитости, сонливости, депрессии, слабости, нарушение психомоторных реакций, внимания. Чем медленнее выводится (инактивируется) препарат, тем выраженнее последействие.

Для барбитуратов при повторном их применении характерна материальная кумуляция. Она наиболее выражена у медленно выделяющихся из организма препаратов.

При длительном применении барбитуратов возникает дефицит фазы «быстрого» сна, приводящий в последствии к развитию повышенной тревожности и даже психоза. И наоборот, прекращение приема барбитуратов сопровождается гиперпродукцией быстрого сна с частыми пробуждениями, кош-

195

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

марными сновидениями, чувством непрекращающейся умственной деятельности. Вместо 4–5 эпизодов быстрого сна за ночь возникает от 10–15 до 25–30 эпизодов. При приеме барбитуратов в течение 5–7 дней физиологическая структура сна восстанавливается только через 5–7 нед после отмены.

При резкой отмене препаратов возникает так называемый феномен «отдачи», который может сохраняться несколько недель.

Непрерывное длительное применение барбитуратов приводит к развитию привыкания и может быть причиной лекарственной зависимости (психической и физической). При ежедневном использо-

вании барбитуратов привыкание к ним выявляется примерноЦчерез 2 нед после начала приема. Ско-

рость развития лекарственной зависимости в значительной степени определяется дозой препарата. Если дозы достаточно велики, лекарственная зависимость может развиться через 1–3 мес. Отмена препарата при наличии лекарственной зависимости сопровождается синдромом абстиненции. Возникают тяжелые психические и соматические нарушения: беспокойство, раздражительность, страх, рвота, нарушение зрения, судороги, ортостатическая гипотензия и др. В тяжелых случаях может наступить смерть.

Острые отравления барбитуратами возникают в результате случайной или преднамеренной передозировки. Наступает угнетение НС. При тяжелом отравлении развивается кома, сознание отсутствует, рефлекторная активность подавлена. Угнетаются центры продолговатого мозга. В связи с угнетением дыхательного центраЭснижается объем дыхания. Падает артериальное давление (гипотензия связана не только с центральным действием, но также с угнетающим влиянием веществ на сердце, ганглии, а также с прямым миотропным сосудорасширяющим действием). Нарушается функция почек. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

Если введенный барбитурат полностью не всосался из ЖКТ, делают промывание желудка, дают адсорбирующие средства и солевые слабительные. Для ускорения выведения уже всосавшегося вещества назначают большие количества растворов электролитов и осмотические мочегонные или фуросемид, вызывающие быстрое и значительное увеличение диуреза (форсированный диурез). Выведению барбитуратовГможет также способствовать применение щелочных растворов. При очень высоких концентрациях барбитуратов в крови проводят гемосорбцию, а также перитонеальный диализ и гемодиализ. В тяжелых случаях проводят искусственное дыхание. Аналептики (бемегрид, коразол) назначают только при легких формах отравления; при тяжелом отравлении они не только не способствуют восстановлению дыхания, но могут даже ухудшить состояние пациента.

Хроническое отравление обычно возникает при приеме барбитуратов, обладающих выраженной кумуляцией (фенобарбитал). Проявляется это апатией, сонливостью, слабостью, нарушением равновесия, нечленораздельной речью, головокружением. Возможны галлюцинации, психомоторное возбуждение, судороги. Могут страдать также кровообращение, пищеварение, функции печени, почек. При этом следует учитывать возможность развития лекарственной зависимости, при которой нельзя тотчас прекращать введение препарата, так как возникает синдром абстиненции. В связи с этим при лечении хронических отравлений дозу барбитурата снижают постепенно до полной его отмены. Одновременно проводят симптоматическое лечение и психотерапию.

Фенобарбитал (люминал) оказывает выраженное снотворное действие, вызывает сон через

30–40 мин, снотворный эффект сохраняется в течение 6–8 ч.

Фенобарбитал подвергается материальной кумуляции, так как период полуэлиминации составляет 100 ч. Снижение содержания фенобарбитала в плазме крови на 50% от введенной дозы (t1/2) происходит примерно через 3,5 дня, поэтому последействие наблюдается относительно часто. В меньшей степени оно отмечается после применения этаминал-натрия (его t1/2 составляет 30–40 ч).

Фенобарбитал вызывает индукцию ферментов и усиливает активность монооксигеназной ферментной системы печени. С этой же особенностью фенобарбитала связана его способность уменьшать

196

6.2.4. Альдегиды

НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

6

гипербилирубинемию, что лежит в основе его применения для лечения и профилактики гемолитической болезни новорожденных.

Фенобарбитал противопоказан при периферическом обструктивном апноэ-гипопноэ, тяжелых заболеваниях печени и почек, порфирии, миастении, выраженном атеросклерозе сосудов головного мозга, тиреотоксикозе, феохромоцитоме, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, алкоголизме, индивидуальной непереносимости. При болевой бессоннице он вызывает делирий, усиливая восприятие боли.

Аллобарбитал, амобарбитал, буталбитал, циклобарбитал обладают схожими с фенобарбиталом механизмами действия, эффектами и показаниями к применениюЦ.

Хлоралгидрат относится к алифатическим соединениям. Это первое синтетическое снотвор-

ное, использованное в практической медицине. Оказывает выраженный снотворный эффект. Способствует развитию сна продолжительностью до 8 ч.

От барбитуратов отличается тем, что практически не нарушает структуру сна. В больших дозах вызывает наркоз. Наркотическая широта у хлоралгидрата небольшая (быстро наступает угнетение центров продолговатого мозгаЭ).

Всасывается из кишечника быстро. Свободно проходит через тканевые барьеры. В организме превращается в трихлорэтанол, аналогичному по свойствам хлоралгидрату. Хлоралгидрат в небольшой степени стимулирует синтез микросомальных ферментов печени. Метаболиты и конъюгаты хлоралгидрата выделяются почками.

При повторном введении хлоралгидрата к нему развивается привыкание, возможна лекарственная зависимость (психическая и физическая). Кумуляция практически не возникает.

Применяют препарат внутрь или ректально (в клизмах) в качестве снотворного (за 15–30 мин до сна), седативногоГили противосудорожного средства.

Хлоралгидрат может неблагоприятно влиять на паренхиматозные органы: печень, почки, сердце. Препарат оказывает выраженное раздражающее действие, поэтому его назначают в сочетании со слизями. Наиболее целесообразно кратковременное применение хлоралгидрата (1–3 дня).

6.2.5. Антигистаминные препараты

Доксиламин блокирует гистаминовые Н1-рецепторы и М-холинорецепторы в ретикулярной формации. Укорачивает I и удлиняет II стадию медленного сна, не изменяет продолжительности III и IV стадии и быстрого сна, сокращает общую продолжительность ночных пробуждений, ослабляет возвратную инсомнию, возникающую после прекращения приема других снотворных средств. Доксиламин обладает незначительным дневным последействием, хотя его период полуэлиминации составляет 11–12 ч. Выводится в неизмененном виде (60% дозы) и в форме неактивных метаболитов с мочой и желчью.

Причиной побочных эффектов доксиламина является блокада периферических М-холиноре- цепторов: сухость во рту, ослабление аккомодации, запор, дизурия, повышение температуры тела.

У пожилых доксиламин может вызывать делирий. Он противопоказан при периферическом обструктивном апноэ-гипопноэ, закрытоугольной глаукоме, уретропростатических заболеваниях, детям до 15 лет. На период приема доксиламина прекращают грудное вскармливание.

Дифенгидрамин (димедрол), метапирилен и прометазин при разных путях введения также проникают через гематоэнцефалический барьер и вызывают снотворное действие.

197

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

6.2.6. Агонисты мелатониновых рецепторов

Рамелтеон является агонистом мелатониновых MT1 и MT2-рецепторов, расположенных в су-

прахиазматическом ядре мозга. Мелатониновые рецепторы участвуют в поддержании циркадных ритмов, лежащих в основе цикла сна-бодрствования. Препарат не оказывает прямого действия на ГАМК-ергическую нейротрансмиссию в ЦНС.

Рамелтеон быстро всасывается после приема внутрь и подвергается метаболизму с образованием активного метаболита с более длительным периодом полураспада (2–5 часов). В метаболизме рамелтеона участвуют CYP1A2 и CYP2C9. Препарат не должен использоваться в комбинации с ингибиторами CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, флувоксамин, зилеутон) или CYP2C9 (например, флуконазол). Параллельный прием с антидепрессантом флувоксамином увеличивает концентрацию ра-

лудке. Особенно быстро резорбтивное действие спиртаЦэтилового наступает при приеме натощак. Жиры и углеводы заметно задерживают его всасывание. В организме 90% введенного количества ме-

мелтеона в плазме более чем в 50 раз!

Препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с дисфункцией печени. Побочные

эффекты включают головокружение, сонливость, усталость и эндокринные нарушения.

6.3. СПИРТ ЭТИЛОВЫЙ

Спирт этиловый (этанол) – прозрачная летучая жидкость с характерным спиртовым запа-

хом и жгучим вкусом, легко воспламеняется, горит, смешивается в любых соотношениях с водой, диэтиловым эфиром, хлороформом /3/.

В организме вырабатывается небольшое количество эндогенного этанола, в крови его концентра-

ция составляет от 0,004 до 0,01%.

В медицинской практике этиловый спирт применяют главным образом в качестве антисептика. Однако употребление спиртных напитков нередко является причиной острых и хронических отравлений. Спирт этиловый является типичным веществом наркотического типа действия. Он оказывает

скоростьГинактивации спирта этилового возрастает. В неизмененном виде выделяется легкими, почками и потовыми железами.

общее угнетающее влияние на ЦНС.

При энтеральном введение он быстро всасывается в основном в тонкой кишке и около 20% – в же-

таболизируется до СО2 и воды. В печени происходит окисление спирта этилового, что сопровождается высвобождением значительного количества энергии.

				Этанол обладает высокой калорийностью — при сгорании в организме 100 г эти-
	Важно			лового спирта выделяется 710 кал. При этом следует помнить, что этанол не явля-
	помнить!			ется питательным веществом, он не служит строительным материалом для фор-
				мирования тканей, не депонируется и при этом обладает высокой токсичностью.
				Э
	При длительном			применении может наблюдаться индукция ферментов печени, при которой

Этанол оказывает местное, рефлекторное и резорбтивное действие.

Местное действие может вызывать различных эффекты:

вяжущее действие – результат дегидратации белков эпителия кожи (этанол 96% применяют для профилактики пролежней и предупреждения образования пузырей при ожогах); раздражающее действие – возбуждение чувствительных нервных окончаний липофильными молекулами этанола (20–40% используют для согревающих компрессов, растирания при обморожениях);

198

НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

6

местное анестезирующее действие – потеря чувствительности, наступающая вслед за раздражением. Применяется при ожогах, невралгии тройничного нерва, неоперабельных опухолях. Этанол 96% вводят в нервные стволы и симпатические ганглии; бактерицидное действие – следствие дегидратации и денатурации белков. В белковой среде

наиболее выраженное бактерицидное действие оказывает 70% этанол, у которого слабее вяжущие свойства и поэтому выше способность проникать в глубокие слои кожи, потовые и сальные железы. Этанол в концентрации 70% применяют для обработки рук хирурга и операционного поля. В неизмененном виде выделяется легкими, почками и потовыми железами.

Применяется и как дезинфектант для стерилизации хирургических инструментов (96% этанол).

Рефлекторное действие – раздражая чувствительные нервные окончания кожи, вызывает сегментарные трофические рефлексы и оказывает отвлекающее – обезболивающее действие.

Резорбтивное действие спирта этилового направлено в основном на ЦНС. Эффекты этанола зависят от его концентрации в крови и, следовательно, от токсикокинетики.

Биотрансформация этанола. Около 75% поступившего в организм этанола окисляется в печени.

Первый этап биотрансформации – окисление этанола в ацетальдегид (уксусный альдегид) с участием трех ферментных систем.

1. Окисление алкогольдегидрогеназой (70–80% принятого этанола):

CH3CH2OH HAД СН3СНО НАДН Н

Митохондриальный НАД-зависимый цинксодержащий фермент алкогольдегидрогеназа окисляет эндогенный этанол и другие спирты организма. Известны 3 изофермента алкогольдегидрогеназы.

У мужчин значительная часть алкоголя расщепляется за счет алкогольдегидрогеназы, находящейся в желудке. У женщин этот фермент сконцентрирован в печени, отчего часть спирта избегает фильтрации. Поэтому при одинаковом количестве выпитого женщины пьянеют раньше мужчин. Однако при внутривенном

способе введения гендерные различия нивелируются.

ЭтанолокисляющаяГсистема микросом включается при высокой концентрации этанола в крови, когда емкость алкогольдегидрогеназного механизма оказывается недостаточной. CYP2E1 также превращает этанол в ацетальдегид. Цитохром Р450 легко подвергается индукции при злоупотреблении алкогольными напитками. Это сопровождается ускорением биотрансформации лекарственных средств и развитием фармакокинетической несовместимости.

У коренных народов Сибири недостаточно функционирует изофермент алкогольдегидрогеназы 2-

го типа, поэтому при употреблении даже малого количества этанола (40–80 г) развиваются гипере-

мия лица, головная боль, тахикардия, артериальная гипотензия, рвота и другие симптомы интокси-
кации (см. главу 4).	Ц

На стадии алкогольной жировой дистрофии печени активность алкогольдегидрогеназы увеличивается, что можно рассматривать как защитную реакцию организма. В период формирования гепатита и цирроза печени общая активность фермента снижается, оставаясь высокой в регенерирующих

гепатоцитах.

2. Окисление микросомальной этанолокисляющей системой с участием цитохрома Р450 – CYP2E1

(10–20% принятого этанола):

СН СН ОН НАДФН Н О			СН СНО НАДФ 2Н О
3	2	2		3	2
		Э

3. Окисление пероксид-каталазной системой (10–15% принятого этанола):

СН3СН2ОН Н2О2 СН3СНО 2Н2О

199

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Каталаза в 4–5 раз активнее алкогольдегидрогеназы функционирует в условиях высокой концентрации этанола в крови. При окислении этанола цитохромом Р450 и каталазой образуются свободные радикалы и перекисные продукты, что усиливает перекисное окисление липидов и повреждает мембраны.

Второй этап биотрансформации этанола – окисление ацетальдегида в ацетат ферментом альде-

гиддегидрогеназой.

СН3СНО НАД Н2О СН3СООН НАДН Н

связывается с КоА и в виде ацетил-КоА окисляется до углекислого газа и воды или участвует в био-

синтезе жирных кислот, холестерина, стероидных гормонов.

Действие на центральную нервную систему. Этанол угнетает ЦНС подобно наркозным средствам. Он оказывает седативный эффект, устраняет беспокойство, при более высоких концентрациях, вызывает невнятную речь, атаксию, расторможенное поведение, состояние, называемое опьянением. При высоких концентрациях в крови этанол вызывает кому, угнетение дыхания и смерть. Для наркозного эффекта этанола характерны длительная стадия возбуждения и малая широта терапевтического действия. Вызываемое этанолом возбуждение не является истинным, а обусловлено подавлением тормозящих систем головного мозга.

Около 80% альдегиддегидрогеназы находится в митохондрияхЦи цитозоле клеток печени. Ацетат

Угнетающее влияние усиливается с увеличением концентрации спирта этилового в крови и тка-

нях мозга. Проявляется это в виде 3 основных стадий:

1)стадии возбуждения;

2)стадии наркоза;

3)агональной стадии.

Стадия возбуждения являетсяЭрезультатом угнетения тормозных механизмов мозга. Возникает эй-

форияГ, повышается настроение, человек становится чрезмерно общительным, говорливым. Психомо-

торные реакции при этом нарушены, самоконтроль, адекватная оценка окружающей обстановки, ра-

ботоспособность понижена.

Стадия наркоза наступает при повышении в крови концентрации спирта. Угнетаются спинальные рефлексы. Наступает анальгезия, сонливость, затем нарушается сознание.

Однако эта стадия непродолжительна и вскоре переходит в агональную стадию.

Небольшая наркотическая широта и выраженная стадия возбуждения не позволяют использовать спирт этиловый в качестве средства для наркоза.

Медиаторный механизм действия этанола сложный. Он влияет на большое количество мембранных белков (рецепторы нейротрансмиттеров для аминов, аминокислот, опиоидов и нейропептидов); ферментов (Na+/K+-АТФаза, аденилатциклаза, фосфоинозитид-специфическая фосфолипаза С); переносчиков нуклеозидов; ионных каналов.

Алкоголь влияет на нейротрансмиссию глутамата и ГАМК. Этанол усиливает действие ГАМК на рецепторы АМКА и подавляет способность глутамата открывать катионный канал NMDA рецепторов. Рецептор NMDA участвует в когнитивных функциях (обучение и память). Периоды потери «затемнения» памяти, возникающие при высоком уровне алкоголя, могут быть результатом ингибирования активации рецептора NMDA. В лимбической системе, стриатуме, гипоталамусе и среднем мозге он стимулирует синтез и выделение дофамина, тормозит окисление дофамина в норэпинефрин, ингибируя дофамин-β-гидроксилазу. На этапе увеличенного выделения дофамина возникает психическое, вегетативное и двигательное возбуждение. Затем ресурсы этого нейромедиатора истощаются в результате интенсивного метилирования под влиянием КОМТ и окислительного дезаминирования при участии МАО (нарушается синтез эндогенного ингибитора МАО – белка трибулина). Дефицит

200

НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

6

дофамина сопровождается снижением общего тонуса, работоспособности, депрессивной симптоматикой.

Действие на теплорегуляцию заключается в повышении теплоотдачи за счет расширения сосудов

кожи. Вазодилатация является как следствием угнетения вазомоторного центра, так и прямой миоре-

лаксации ацетальдегидом. На холоде спирт этиловый способствует переохлаждению, а не препят-

ствует ему. Субъективное ощущение тепла после приема спирта этилового, связанное с расширением

кожных сосудов, не сопровождается общим повышением температуры тела. Следовательно, его при-

ем с целью создания ощущения тепла может быть оправдан только после перемещения с холода в
теплое помещение.	Ц

Мочегонное действие этанола имеет центральный генез, снижается продукция антидиуретиче-

ского гормона и окситоцина задней доли гипофиза.

Этиловый спирт действует на мозговой слой надпочечников высвобождая симпатин, который увеличивает образование эпинефрина и норэпинефрина.

Действие на пищеварительную систему. Этанол усиливает секреторную активность слюнных и желудочных желез. Это является результатом его психогенного, рефлекторного, а также прямого дей-

ствия на железы.

Повышение секреции железЭжелудка при прямом воздействии спирта этилового на слизистую оболочку связано, очевидно, с высвобождением гуморальных веществ (гастрин, гистамин). Следует учитывать, что спирт этиловый усиливает секрецию хлористоводородной кислоты. Активность пеп-

сина при низких его концентрациях (до 10%) не изменяется, а при увеличении его концентрации снижается.

Начиная с концентрации 20% спирт этиловый, угнетает не только секрецию хлористоводородной кислоты, но и пищеварительную активность желудочного сока, что особенно выражено при приеме спиртных напитков крепостью от 40% и выше. Раздражающее действие высоких концентраций эта-

нола наГслизистую оболочку железы желудка продуцируют значительное количество слизи. Спирт этиловый в достаточно высоких концентрациях вызывает спазм привратника и снижает моторику желудка.

На функцию кишечника спирт этиловый влияет мало. Очевидно, это объясняется тем, что в же-

лудке он разбавляется и в кишечник поступает постепенно.

Этанол оказывает токолитическое действие, раньше использовался внутривенно для предупре-

ждения преждевременных родов.

Действие на сердечно-сосудистую систему. Чрезмерное употребление алкоголя приводит к кардиомиопатии с гипертрофией и фиброзом желудочков. Развиваются предсердные и с желудочковые аритмии. Судороги, обмороки и внезапная смерть при отмене алкоголя могут быть следствием этих аритмий. Систематическое применение приводит к изменениям артериального давления, в частности, к гипертензии.

Этанола повышает уровень липопротеинов высокой плотности в сыворотке крови, благодаря чему способен подавлять воспалительные процессы в стенке сосудов при атеросклерозе (одновременно увеличивается выработка эндогенного антикоагулянта – тканевого активатора плазминогена).

Действие на кроветворение. Наиболее частым гематологическим расстройством у хронических пьющих людей является анемию, связанная с недостаточности фолиевой кислоты. Железодефицитная анемия может возникнуть в результате желудочно-кишечного кровотечения. Алкоголь может быть причиной некоторых гемолитических синдромов, связанных с гиперлипидемией и нарушением функции печени.

201