Фармакология (Пособие для резидентуры)

	ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Последовательная активация стрессом центральных структур (миндалины-гипоталамуса-
гипофиза) приводит к выработке гормонов стресса – глюкокортикоидов (кортизола). Кортизол дей-
ствует на структуры мозга (префронтальная кора и гиппокамп) и нарушает процессы нейропластич-
ности (рис. 7.10).
			Нарушение
			нейропластичность
	Стресс
Негативные эмоции
	Миндалина	Гиппокамп		Пре-
				фронтальная	Рис. 7.10. Роль стресса и
				кора
					гиперактивации
			Глюкокортикоиды		гипоталамо-
			(кортизол)		гипофизарно-
					надпочечниковой системы.
Гипоталамус
	Гипофиз	Кора
		надпочечников
Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось
Важным регулятором процессов нейропластичности является мозговой нейротрофический фак-
тор brain-derived neurotrophic factor (BDNF), уровни которого снижаются на фоне стресса и депрессии.
Именно ген BDNF связан с тревогой и депрессивным поведением.
Глутаматергическая теория предполагает важную роль в патогенезе депрессии возбуждаю-
щего нейромедиатора глутамата. Под действием глутамата так же возможна активация апоптоза
(программируемой гибели нервных клеток). У пациентов с депрессией обнаружено повышенное со-
держание глутамата в спинномозговой жидкости и снижение соотношения глютамин/глутамат в
плазме. Стресс усиливает высвобождение глутамата, антидепрессанты же подавляют стресс-
индуцированное пресинаптическое выделение глутаматаЦ(рис. 7.11).
АМКергическая теория объясняет депрессивные расстройства дефицитом корковых уровней
АМК и ее рецепторов. В подтверждение роли ГАМК говорит и эффективность положительного мо-
дулятора	АМКА рецептора – эсзопиклона.		сзопиклон иногда применяется в комбинации с антиде-
прессантами и значительно облегчает депрессивную симптоматику даже после отмены антидепрес-
сантов.
Кроме глюкокортикоидов развитие депрессии связано с рядом и других гормональных наруше-
ний. До 25% пациентов с депрессией имеют нарушения функции щитовидной железы. Клинический
гипотиреоз часто сопровождается симптомами депрессии, которые устраняются лечением гормона-
	Э
ми щитовидной железы. Половые стероиды также вовлечены в патофизиологию депрессии. Недоста-
ток эстрогена, возникающий в послеродовый и менопаузальный периоды, также играет определен-
ную роль в этиологии депрессии у некоторых женщин. В некоторых случаях тяжелый дефицит тесто-
стерона у мужчин ассоциируется с симптомами депрессии. Заместительная гормональная терапия
мужчин и женщин с гипогонадизмом улучшает настроение и устраняет симптомы депрессии.
Одной из слабых сторон моноаминовой гипотезы является тот факт, что прием антидепрессантов
несмотря на немедленное повышение уровня моноаминов вызывает максимальные положительные
Г
эффекты спустя несколько недель. Именно синтез таких белков как BDNF занимает 2 недели или
дольше (время, необходимое для синтеза нейротрофического фактора), что совпадает с клиническим
курсом лечения антидепрессантами.

292

ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

7

Дефицит серотонина и норэпинефрина

	Ц
	Рапастинел
Э	ГАМКА –

Рис. 7.11. Теории и гипотезы развития депрессии.

Современная медицина располагает различными группами препаратов с антидепрессантной активностью (табл. 7.11).

Таблица 7.11. Классификация антидепрессантов.

Ингибиторы МАО

	Г	Гидразины	Ниаламид, Ипрониазид, Изокарбоксазид,
	Необратимые и неизбира-
	тельные ингибиторы МАО-		Фенелзин
	А и МАО-В	Негидразины	Транилципромин, Паргилин
	Обратимые и избирательные ингибиторы		Моклобемид, Пирлиндол, Метралиндол, Бефол
	МАО-А
	Неселективные ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов
	Третичные амины		Имипрамин, Амитриптилин
	Вторичные амины		Дезипрамин, Нортриптилин
	Селективные ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов
	Селективные ингибиторы обратного захвата		Флуоктсетин, Флувоксамин, Сертралин, Пароксе-
	серотонина		тин, Циталопрам, Эсциталопрам
	Селективные ингибиторы обратного захвата		Венлафаксин, Дулоксетин, Милнаципран, Лево-
	серотонина и норэпинефрина		милнаципран
	Селективные ингибиторы обратного захвата		Ребоксетин, Атомоксетин
	норэпинефрина
	Модуляторы 5-НТ2 рецепторов		Тразодон, Нефазодон, Вилазодон, Вортиоксетин
	Тетрациклические и моноциклические		Бупропион, Миртазапин, Амоксапин,
	антидепрессанты		Мапротилин
	Мелатонинергический антидепрессант		Агомелатин
	Растительные антидепрессанты		препараты Зверобоя продырявленного

293

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Кроме того, антидепрессантной активностью обладают некоторые атипичные трициклические
соединения алпразолам, амантадин, карбамазепин, тиоридазин, левомепромазин, алимемазин,
хлорпротиксен, тианептин, аминептин и др.
ИНГИБИТОРЫ МОНОАМИНОКСИДАЗЫ (ИМАО)
В настоящее время в клинической практике используются редко из-за токсичности и потенциаль-
но смертельных пищевых и лекарственных взаимодействий. Их основное использование – отсутствие
ответа на лечение другими антидепрессантами.
Неизбирательные и необратимые ингибиторы моноаминоксидазы относятся к антидепрессантам
первого поколения: к производным гидразида изоникотиновой кислоты («гидразиновые» ИМАО)
относятся ипрониазид, изокарбоксазид, ниаламид, фенелзин, к производным амфетамина —
транилципромин, паргилин (обладают эффектами психостимуляторов). Фенелзин метаболизиру-
ется в фенэтиламин и производит эффекты также похожие на эффекты амфетамина.
Эти препараты необратимо блокируют оба типа моноаминоксидазы – МАО-А и МАО-В, препят-
ствуют разрушению различных моноаминов и тем самым способствуют повышению их концентра-
ции в синаптической щели (рис. 7.12) /7/.
МАО-А присутствует в дофаминергических и адренергических нейронах и обнаруживается в мозге, кишечнике, пла-
центе и печени. Его основными субстратами являются норэпинефрин, эпинефрин, серотонин, частично дофамин.
МАО-В встречается в серотонинергических и гистаминергических нейронах и распределена в мозге, печени и тром-
боцитах. МАО-В действует преимущественно на дофамин, тирамин, фенилэтиламин и бензиламин.
		Нейрон,							Нейрон,
		синтезирующий							синтезирующий
		серотонин							норэпинефрин
Ингибирование										Ингибирование
МАО-А		L-триптофан									МАО-А
								L-фенилаланин
Разрушение			Синтез медиатора							Разрушение
серотонина		серотонина и норэпинефрина								норэпинефрина
ферментом МАО-А		Серотонин					Норэпинефрин			ферментом МАО-А
		МАО				Ц
			Депонирование						МАО
					в везикулы
Обратный захват
серотонина										Обратный захват
										норэпинефрина
				Выброс медиатора
Нарушение					из нервного
					окончания						Нарушение
обратного захвата
											обратного захвата
серотонина
											норэпинефринанорадреналина
					Активация
		специфического
Блокада «плохих»					рецептора					Усиление выброса
(5НТ2) серотониновых											серотонина и
	Э									норэпинефрина
рецепторов
Стимуляция		Серотониновый					Адренорецептор
		рецептор
«хороших» (5НТ1А)
серотониновых					Клеточный
рецепторов					ответ					Клетка-мишень
Рис.7.12. Основные молекулярные механизмы антидепрессантов в контексте моноаминовой гипо-
Г		тезы депрессии /7/.
ИМАО известны своими проблемными пищевыми ограничениями, лекарственными взаимодей-
ствиями и ингибированием ферментов печени. Гипертонический криз может возникнуть из-за по-

294

ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

7

требления продуктов, содержащих тирамин, что требует соблюдения специальной диеты для преду-

преждения тираминового («сырного») синдрома.

Тираминовый или «сырный» синдром – возникновение гипертензивных реакций с риском развития инсульта или

инфаркта миокарда, возникающих при одновременном применении антидепрессантов группы ИМАО с пищевыми про-

дуктами, содержащими тирамин или его предшественник тирозин, а также с лекарствами тираминоподобной струк-

туры. МАО разрушает эндогенный и экзогенный тирамин. Нарушение дезаминирования тирамина приводит к разви-

тию симпатомиметического эффекта, что провоцирует выброс эндогенных катехоламинов и может приводить к тя-

желым гипертоническим кризам. Кроме того, проявляются токсические эффекты тирамина на паренхиматозные органы (печень, почки). Таким образом, при приеме неселективных необратимыхЦИМАО необходимо исключить из рациона

сыры, мясо, бобовые, вина, пиво и т.д. Опасность взаимодействия сохраняется в течение двух недель после окончания приема неселективных необратимых ИМАО.

К другим побочным эффектам относятся головокружение, головная боль, задержка мочеиспускания, запоры, утомляемость, сухость во рту, нечеткое зрение, кожные сыпи, ортостатическая гипотония, тахикардия, отеки, увеличение массы тела. Вследствие выраженного психостимулирующего эффекта эти препараты могут вызывать эйфорию, бессонницу, тремор, а вследствие накопления дофа-

мина – бред, галлюцинации и другие психические нарушения.

Ниаламид, как вещество с гидразиновой группой, нарушает превращение витамина B6 в кофер-

ментную форму пиридоксальфосфатЭ. Это опасно развитием периферической нейропатии и токсиче-

ского гепатита. Многие необратимые ИМАО изъяты из оборота в связи с неблагоприятным соотношением риск-польза.

Избирательные ингибиторы МАО-А обладают меньшими побочными эффектами, лучше переносятся и не требуют соблюдения специальной диеты. Избирательные ИМАО-А обладают более слабой антидепрессивной активностью по сравнению с неизбирательными ИМАО.

Пирлиндол (пиразидол) начинает действовать через 2–3 недели регулярного приема. Его тимоаналептическое действие отличается наличием регулирующего компонента: у больных апатической депрессиейГон проявляет психостимулирующие свойства (в малых дозах), при ажитированном состоянии оказывает седативное действие (в больших дозах). Обладает антиоксидантными и ноотропными свойствами, улучшает познавательные функции у больных со смешанными проявлениями депрессии и деменции. Не блокирует М-холинорецепторы. Применяется при депрессии легкой и средней степени тяжести, включая атипичные формы с соматической, панической и обсессивнофобической симптоматикой, а также в комплексной терапии болезни Альцгеймера и других инволюционных нарушений психики.

Бефол, метралиндол (инказан) и моклобемид обладают тимоаналептическими и

психостимулирующими свойствами, показаны при апатической депрессии. К возможным побочным эффектам относятся сухость во рту, задержка мочи, тахикардия, диспепсические явления; в редких случаях возможны головокружение, головная боль, тревога, беспокойство, тремор рук.

При терапии избирательными обратимыми ИМАО, хотя и редко, но может возникнуть тираминовый синдром. Поэтому пациенты (особенно больные гипертонией) должны избегать большого количества пищи, содержащей тирамин. Также необходимо избегать приема симпатомиметиков (эфедрин, псевдоэфедрин и др.). Использование в сочетании с опиоидными анальгетиками, мапротилином, леводопой, метилдопой и фуразолидоном тоже может приводить к опасному повышению артериального давления.

Необходимо избегать лекарств, взаимодействие которых с ИМАО способно приводить к серотониновому синдрому: антидепрессантов группы СИОЗС, циклических антидепрессантов (в том числе кломипрамина, имипрамина), венлафаксина, препаратов, содержащих декстрометорфан, препаратов лития, растительных антидепрессантов, содержащих зверобой.

295

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

При сочетании с нейролептиками ИМАО-А усиливают нейролептические экстрапирамидные расстройства. Сочетание с клозапином приводит к токсическому действию на ЦНС.

Совместное применение с другими ингибиторами МАО недопустимо, оно может привести к лихорадке, судорогам и смерти.

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО НЕЙРОНАЛЬНОГО ЗАХВАТА

МОНОАМИНОВ

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) имеют иминодибензильноеЦ(трициклическое) ядро, однако им характерны некоторые химические различия. Например, имипрамин и его метаболит, дезипрамин, отличаются только метильной группой в боковой цепи. Однако эта незначительная разница приводит к существенному изменению их фармакологических эффектов. Имипрамин обладает высокой антихолинергической активностью и является относительно сильным ингибитором обратного захвата серотонина и норэпинефрина. Дезипрамин же обладает слабым холиноблокирующим действием и более выраженным и селективным действием на обратный захват норэпинефрина.

ТЦА блокируют обратный захват (reuptake) нейромедиаторов (преимущественно норэпинефрина и серотонина) пресинаптической мембраной (рис. 7.12) /7/.

Амитриптилин представляет собой тимоаналептик с седативными и анальгетическими свой-

ствами, подавляет депрессивныйЭбред, уменьшает количество ночных пробуждений, удлиняет стадию медленного сна, сокращает продолжительность быстрого сна. Блокирует М-холинорецепторы в НС и периферических холинергических синапсах, а также α-адренорецепторы, 5-НТ2- и Н1-рецепторы. Амитриптилин назначают больным с тяжелым тревожно-депрессивным синдромом и при депрессиях, требующих госпитализации в психиатрический стационар.

В настоящее время ТЦА используются в основном при депрессии, толерантной к лечению селективными ингибиторами захвата моноаминов. Их редкое использование связано с плохой переносимостью, сложностью использования и летальностью при передозировке. ТЦА иногда применяются для леченияГболевых состояний, энуреза и бессонницы.

ТЦА хорошо всасываются и имеют длительный период полураспада. Принимаются один раз в день перед сном из-за их седативного действия. ТЦА подвергаются обширному метаболизму через деметилирование, ароматическое гидроксилирование и глюкуронидную конъюгацию. Только около 5% ТЦА выводятся с мочой в неизмененном виде. ТЦА являются субстратами CYP2D6, генетический полиморфизм CYP2D6 может привести к низкому или выраженному метаболизму ТЦА. Дезипрамин и нортриптилин не имеют активных метаболитов.

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИН ИБИТОРЫ ОБРАТНОГО НЕЙРОНАЛЬНОГО ЗАХВАТА МОНОАМИНОВ

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) представляют собой хими-

чески разнообразный класс веществ, основное действие которых заключается в ингибировании переносчика серотонина SERT (рис. 7.12).

В настоящее время наиболее часто применяемыми в клинике являются флуоксетин (прозак),

флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам. Сертралин и пароксетин являются левосторонними энантиомерами. Флуоксетин представляет собой рацемическую смесь левостороннего и правостороннего энантиомеров, оба из которых способны блокировать обратный захват серотонина. Молекула флувоксамина не наделена оптической изомерией.

Флувоксамин и пароксетин, не оказывая седативного действия, проявляют выраженные противотревожные свойства при тревожной депрессии и тревожно-фобических расстройствах. Флуоксетин обладает свойствами психостимулятора, показан при заторможенной депрессии, а также при нерв-

296

ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

7

ной булимии. Сертралин, циталопрам и эсциталопрам отличаются наиболее селективным тимоаналептическим действием.

Флуоксетин метаболизируется до активного метаболита норфлуоксетина. Период полураспада норфлуоксетина в три раза дольше, чем флуоксeтина. Вследствие этого флуоксетин должен быть прекращен за 4 недели до конца терапии для снижения риска развития серотонинового синдрома.

Флуоксетин и пароксетин являются мощными ингибиторами CYP2D6, флувоксамин является ингибитором CYP3A4, циталопрам, эсциталопрам и сертралин оказывают более слабое действие на си-

стему цитохромов.	Ц

Как и остальные антидепрессанты СИОЗС являются высоко липофильными. Популярность СИОЗС в значительной степени обусловлена простотой их использования, безопасностью при передозировке, относительно хорошей переносимостью, стоимостью и широким спектром использования.

В отличие от ТЦА, для них значительно менее свойственны антихолинергические побочные эффекты (за исключением пароксетина), редко возникает ортостатическая гипотензия и седация; риск кардиотоксического действия при передозировке значительно ниже.

Опасным побочным эффектом СИОЗС является «серотониновый синдром». Вероятность появления

этого синдрома возрастает приЭприменении СИОЗС совместно с кломипрамином, обратимыми и необра-

тимыми ингибиторами МАО, триптофаном, декстраметорфаном, а также при одновременном назначении двух серотонинергических антидепрессантов. Клинически «серотониновый синдром» проявляется развитием желудочно-кишечных расстройств (тошнота, рвота, боли в животе, диарея, метеоризм), появлением психомоторного возбуждения, тахикардии, гипертермии, мышечной ригидности, судорог, миоклонуса, потливости, нарушения сознания от делирия до сопора и комы с последующим летальным исходом. При возникновении описанного синдрома необходимо немедленно отменить препарат и назначить больному антисеротониновые средства (ципрогептадин), β-адреноблокаторы (пропранолол), бензодиазепины.

СИОЗС тормозят агрегацию тромбоцитов (серотонин является проагрегантом), в течение 1-й недели терапииГвызывают тошноту. Флувоксамин может вызывать сонливость, анорексию, запор. Побочные эффекты флуоксетина: головокружение, расстройства сна, акатизия, снижение аппетита. Сертралин вызывает головокружение, инсомнию, диспепсию. У 25–80% больных антидепрессанты вызывают сексуальные расстройства.

Акатизия и инсомния обусловлены активацией 5-НТ2-рецепторов, диспепсические нарушения – активацией 5-НТ3-рецепторов.

СИОЗС наиболее распространенные антидепрессанты в клиническом применении. Кроме лечения депрессий они имеют показания при генерализованных тревожных, посттравматических стрессовых, обсессивно-компульсивных, панических, предменструальных дисфорических расстройствах и булимии.

Булимия (от греч. «βοῦς» – бык и «λῑμός» – голод, также волчий голод) – это психологическое расстройство, связанное с нарушением пищевого поведения, склонностью реагировать на различные стрессовые ситуации, поглощая чрезмерное количество пищи. Нервная булимия характеризуется постоянной озабоченностью едой, непреодолимым патологическим желанием принимать пищу с повторными эпизодами переедания («волчий голод») с противодействующими набору веса мерами ритуального характера (рвота, голодание, прием слабительных и др.). В 1996 году для лечения булимии был одобрен флуоксетин.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН) связыва-

ют транспортеры серотонина и норэпинефрина также, как и трициклические антидепрессанты (рис.

7.12). Однако, в отличие от последних, СИОЗСН не имеют большого сродства к другим рецепторам /7/.

297

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Венлафаксин и десвенлафаксин представляют собой бициклические соединения, ду-

локсетин имеет трициклическую структуру, не связанную с ТЦА. Милнаципран содержит цикло-

пропановое кольцо и предоставляется в виде рацемической смеси.

Дулоксетин сбалансированно блокирует обратный захват серотонина и норэпинефрина. Венлафаксин в малых дозах тормозит обратный захват только серотонина, по мере увеличения дозы оказывает влияние на захват норэпинефрина и затем дофамина. Препарат прямо не влияет на циторецепторы, оказывает более быстрое тимоаналептическое действие, чем трициклические антидепрес-

ским, противотревожным, седативным действием, являетсяЦслабым антагонистом М-холинорецеп-

санты (через неделю терапии). Для венлафаксина характерны также выраженные противотревожный и анальгетический эффекты. Его применяют при тревожной депрессии, тревожно-фобических расстройствах, соматизированной депрессии с болевым синдромом, хронической головной боли. Вен-

лафаксин в высоких дозах повышает АД, создает опасность синусовой тахикардии, нарушает эякуляцию.

Препарат метаболизируется в печени посредством CYP2D6 в O-десметил-венлафаксин (десвенлафаксин). Оба имеют одинаковые периоды полураспада около 8–11 часов. Дулоксетин хорошо всасывается и имеет период полураспада 12–15 часов, его вводят один раз в день. Он прочно связывается с белками плазмы (97%) и подвергается интенсивному окислительному метаболизму через CYP2D6 и CYP1A2. Печеночная недостаточность значительно изменяет уровни дулоксетина в отличие от дес-

венлафаксина.

торов,Гα-адренорецепторов иЭН1-рецепторов. Мапротилин хорошо всасывается перорально, 88% связывается с белками, подвергается метаболизму в печени. Препарат показан при тревожнодепрессивных расстройствах. К его специфическим побочным эффектам относятся клоникотонические судороги и паркинсонизм.

И милнаципран, и левомилнаципран хорошо всасываются после приема внутрь. Оба имеют более короткие периоды полураспада и более низкое связывание с белками, чем венлафаксин. Милнаципран и левомилнаципран в основном выводятся с мочой в неизмененном виде. Левомил-

наципран также подвергается метаболизму через CYP3А3/4.

Кроме применения при депрессии, СИОЗСН используются в лечении болевых расстройств, в том числе нейропатии и фибромиалгии. Дулоксетин и милнаципран одобрены для лечения боли при фибромиалгии. СИОЗСН также используются при лечении генерализованной тревожности, энурезе

и вазомоторных симптомах менопаузы.

Селективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (СИОЗН). Тетрациклический ан-

тидепрессант мапротилин преимущественно нарушает обратный захват норэпинефрина, соответ-

ственно усиливает прессорное действие норэпинефрина и эпинефрина. Обладает тимоаналептиче-

Атомоксетин является селективным ингибитором NET (рис. 7.12). Поэтому его действия опо-

средованы потенцированием уровней норэпинефрина в норадренергических синапсах. Он чаще используется при лечении синдрома дефицита внимания /7/.

Ребоксетин имеет сходные характеристики с атомоксетином, но используется в основном для лечения больших депрессивных расстройств. Нежелательные эффекты связанны с действием норэпинефрина на сердечно-сосудистую систему.

Однако атомоксетин не оказывает значительное стимулирующее действие на сердечнососудистую систему, так как имеет центральный клонидиноподобный эффект (стимулирует пресинаптические α2-адренорецепторы).

МОДУЛЯТОРЫ 5-HT2 СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Представителем группы является тразодон. Его основной метаболит, м-хлор-фенилпиперазин,

является сильным антагонистом 5-HT2 рецепторов (рис. 7.12). Для тразодона характерны тимоаналеп-

298

ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

7

тический, противотревожный и седативный эффекты. Он купирует как психические (аффективную напряженность, раздражительность, страх, инсомнию), так и соматические (сердцебиение, головную и мышечную боль, учащенное мочеиспускание, потливость) проявления тревоги. При депрессии нормализует сон. Снижает патологическое влечение к алкоголю, смягчает течение абстинентного синдрома при отмене бензодиазепиновых анксиолитиков /7/.

Тразодон хорошо всасывается из кишечника, его период полуэлиминации составляет 10–12ч. Применяется при тревожно-депрессивном синдроме, хроническом алкоголизме, зависимости от бензодиазепинов. Побочные эффекты тразодона: головокружение, сонливость, аритмия, ортостатическая гипотензия, диспепсические расстройства, лейкопения.

В современной практике тразодон применяется в качестве снотворного, не вызывающего привыкания и зависимости.

Нефазодон является выраженным антагонистом 5-HT2A- и 5-HT2C-рецепторов и слабым инги-

битором обратного захвата серотонина-норэпинефрина-дофамина. Он также имеет высокое сродство к α1-адренорецепторам и 5-HT1A-рецепторам, относительно более низкой аффинностью к α2- адренорецепторам и D2-рецепторам. Также имеет сродство к Н1-рецепторам и, следовательно, может иметь некоторую антигистаминную активность. Препарат не обладает антихолинергическим действием.

Нефазодон является субстратом и мощным ингибитором CYP3A4. Препарат имеет не менее че-

тырех активных метаболитов: гидроксинефазодон, пара-гидроксинефазодон, триазоледион и метахлорфенилпиперазин.

Тразодон и нефазодон быстро всасываются и подвергаются печеночному метаболизму. Оба препарата связываются с белками и имеют ограниченную биодоступность.

Вилазодон действует как ингибитор обратного захвата серотонина и частичный агонист рецеп-

тора 5-HT1A. Он имеет незначительное сродство к другим рецепторам серотонина, таким как 5-HT1D, 5- HT2A и 5-HT2C. Незначительно ингибирует активность переносчиков норэпинефрина NET и дофамина DAT. Вилазодон лучше всего усваивается с пищей. Метаболизируется в основном CYP3A4, а также

5-НТГ1А-рецепторы преимущественно локализованы в гиппокампе, миндалине – структурах, принимающих участие в формировании настроения. Пресинаптические 5-НТ1А-рецепторы по принципу обратной связи регулируют интенсивность высвобождения серотонина из пресинаптических нейрональных терминалей. Посредством стимуляции постсинаптических 5-НТ1А-рецепторов реализуется ряд важных физиологических функций серотонина: регуляция настроения, обсессивно-компульсивные реакции, сексуальное поведение, контроль аппетита, терморегуляция, кардиоваскулярное регулирование. Именно этот вид рецепторов вовлечен в реализацию антидепрессивного эффекта СИОЗС, антидепрессивного и противотревожного эффекта буспирона.

CYP2C19 и CYP2D6. Применяется для лечения депрессивных расстройств у лиц старше 18 лет.

Вортиоксетин является более новым веществом, которое действует как антагонист 5-HT3, 5-
Ц	ре-
HT7 и 5-HT1D рецепторов, является частичным агонистом 5-HT1B рецепторов и агонистом 5HT1A

цептора. Он также ингибирует SERT, однако это действие вторично в связи с чем его не относят к СИОЗС. Клинически значимого сродства к NET и DAT не имеет.

Различают ионотропные 5-НТ3 и метаботропные G-белок-сцепленные серотониновые 5-HT1, 5-HT2, 5-HT4, 5-HT5,

5-HT6, 5-HT7 рецепторы.

5-HT1 тип, насчитывающий несколько подтипов: 1А, 1В, 1С, 1D, 1E, которые могут быть как пре-, так и

постсинаптическими, подавляет аденилатциклазу;

5-НТ4 и 5-HT7 - стимулируют аденилатциклазу;
	5-HT2, насчитывающий несколько подтипов: 2А, 2В, 2C, которые могут быть только постсинаптическими,
активируют ИФ3;		Э
	5-HT5A подтип также подавляет аденилатциклазу.

Подтип 5-НТ1D-рецепторов человека локализован во фронтальных отделах коры, стриатуме, базальных ганглиях. Пресинаптические 5-НТ1D-рецепторы играют роль ауторецепторов, через которые осуществляется отрицательная обратная связь между уровнем экстра- и интранейронального серотонина. Возможно, они играют также роль гетероре-

299

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

цепторов, посредством которых происходит управление выделением других нейротрансмиттеров, таких как дофамин, ацетилхолин, глутамат. Стимуляция постсинаптических рецепторов данного подтипа в экспериментальных моделях вызывала длительную гиперактивность, антидепрессивное действие, снижение болевой чувствительности и аппетита, гипотермию.

Рецепторы типа 5-НТ2 имеют три подтипа: 5-НТ2А, 5-НТ2В, 5-НТ2С. В большей степени такие рецепторы представлены в пирамидных нейронах лобной коры, скорлупе, в меньшей – в гиппокампе и хвостатом ядре. Их активность отвечает за развитие ангедонии. 5-НТ2А-рецепторы опосредуют анксиогенный эффект, участвуют в формировании полового поведения, вовлечены в регуляцию сна. Уменьшение их количества отмечено при посмертных исследованиях у лиц, страдавших депрессией и покончивших жизнь самоубийством. Активация 5-НТ2А-рецепторов вызывает увеличение кон-

центрации дофамина в стриатуме. Современные атипичные антипсихотикиЦобладают большой активностью в отно-

шении данного подтипа, с чем связывают антидепрессивный эффект этих препаратов. Антагонисты 5-НТ2А-рецепторов увеличивают продолжительность медленноволнового сна, улучшая его качество, а агонисты сокращают фазу быстроволнового.

5-НТ2С-рецепторы в наибольшем количестве находятся в гиппокампе, коре головного мозга, полосатом теле, черной субстанции. Агонисты данных рецепторов вызывают анксиогенный и панический эффекты, нарушают сон. Блокада 5- НТ2С-рецепторов является одним из механизмов лечения депрессии. С этим связана эффективность антидепрессантов, являющихся антагонистами данных рецепторов (миансерин, имипрамин, мапротилин, амитриптилин, дезипрамин,

агомелатин). Антагонисты 5-НТ2С-рецепторов улучшают сон и обладают анксиолитическим свойством.

5-НТ3-рецепторы располагаются в солитарном тракте, желатинозной субстанции, ядрах тройничного и блуждающего нервов, гиппокампе. Их центральные антагонисты оказывают анксиолитическое действие, повышают когнитив-

ные способности, меняют чувствительность ноцицептивных нейронов, обладают противорвотным действием. 5-НТ4-рецепторы максимальноЭпредставлены в областях, насыщенных дофаминергическими нейронами (базальные

ядра, прилежащее ядро). Они локализуются на ГАМК-ергических и холинергических интернейронах и ГАМК-ергических проекциях в черную субстанцию. Агонисты этих рецепторов могут повышать активность дофаминергических систем, антагонисты – блокировать данный эффект. Есть данные об анксиолитическом эффекте антагонистов 5-НТ4- рецепторов.

5-НТ6-рецепторы располагаются в стриатуме, амигдале, гиппокампе, коре, обонятельной луковице. Различные антидепрессанты (кломипрамин, амитриптилин, нортриптилин, доксепин) имеют к ним высокое сродство и являются их антагонистами.

5-НТ7-рецепторы представлены в гипоталамусе, таламусе, стволе головного мозга. Они могут участвовать в организации циркадныхГритмов посредством воздействия на супрахиазматические ядра. В будущем 5-НТ6- и 5-НТ7-рецепторы могут стать мишенью для моделирования депрессии.

ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИЕ И МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Бупропион имеет структуру ациклического аминокетона. Вследствие отличительной структу-

ры обладает побочными эффектами не характерными для большинства антидепрессантов. По хими-

ческой структуре бупропион напоминает амфетамин. Препарат селективно ингибирует обратный захват норэпинефрина и дофамина. Бупропион быстро всасывается, 85% связывается с белками. Он подвергается обширному метаболизму в печени и имеет три активных метаболита, один из которых

гидроксибупропион является антидепрессантом.

Бупропион был одобрен как средство для лечения зависимости от табакокурения (см. главу 5).

Пациенты, принимающие бупропион, испытывают меньше перепадов настроения и имеют больше шансов не набрать вес при прекращении курения. Препарат может имитировать действие никотина на дофамин и норэпинефрин.

Миртазапин обладает мультитаргетным действием. Этот тетрациклический антидепрессант,

блокируя пресинаптические α2-адренорецепторы, стимулирует выделение норэпинефрина и серото-

нина. Действие серотонина реализуется через 5-НТ1-рецепторы, так как миртазапин является антаго-

нистом 5-НТ2 и 5-НТ3-рецепторов. Активация 5-НТ1-рецепторов вызывает тимоаналептический и противотревожный эффекты. С отсутствием активации 5-НТ2- и 5-НТ3-рецепторов связывают низкую токсичность миртазапина (терапия не сопровождается инсомнией, половой дисфункцией, тошно-

той). Миртазапин блокирует Н1-рецепторы.

300

ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

7

Биодоступность миртазапина – 50%, связь с белками плазмы – 85%. Миртазапин деметилируется с последующим гидроксилированием и конъюгированием. В метаболизме миртазапина участвуют

CYP2D6, CYP3A4 и CYP1A2. Антидепрессивные свойства деметилмиртазапина в 10 раз слабее, чем у миртазапина. Период полураспада миртазапина составляет 20–40 часов, и его обычно назначают для приема 1 раз во 2 половине дня из-за его седативного действия. При заболеваниях печени и почек пе-

риод полураспада удлиняется на 40%.

Миртазапин улучшает настроение уже на 1-й неделе терапии, уменьшает тревогу, нормализует

эффекты миртазапина: повышение аппетита и прибавка массы тела, сонливость, вялость, аллергиче-

психомоторную активность, мышление, аппетит, сон, циркадные биоритмы. Оказывает седативное действие. Препарат рекомендован для лечения депрессииЦс нарушениями сна и тревогой. Побочные

ские реакции. Редко возникают тремор, миоклонус, ортостатическая гипотензия, отеки, нарушается кроветворение.

Амоксапин и мапротилин также имеют тетрациклическую структуру. Амоксапин являет-

ся N-деметилированным метаболитом локсапина (антипсихотический препарат структурный аналог клозапина). Амоксапин и мапротилин структурно и побочными эффектами сопоставимыми с Т А. В

результате эти препараты обычно не назначаются в современной практике. Обычно они применяют-

ся при отсутствии ответа на лечение основными антидепрессантами.

активных метаболитов, 7-гидроксиамоксапин, является сильным блокатором D2-дофаминовых рецеп-

торов и связан с антипсихотическими эффектами.

Амоксапин быстро всасываетсяЭи подвергается обширному печеночному метаболизму. Один из

МЕЛАТОНИНЕРГИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Нейрогормон эпифиза мелатонин выполняет функцию синхронизатора биологических ритмов, регулирует температуру тела, половое развитие, оказывает антистрессорное, антиоксидантное и иммуномодулирующееГдействие. Секреция мелатонина тесно связана с сезонностью и циклом «светтемнота». При депрессии нарушаются циркадные ритмы, секреция мелатонина изменяется неоднозначно, но у большинства больных она снижается, пик секреции приходится на утренние часы, от рассвета до полудня вместо 2 ч ночи в норме.

Синтетический аналог гормона эпифиза мелатонина агомелатин активирует М1- и М2-рецепто- ры мелатонина, блокирует 5-НТ2С-рецепторы. Агомелатин синхронизирует циркадные ритмы, улучшает сон, даже при тяжелой депрессии оказывает тимоаналептическое действие на 2-й неделе применения, ослабляет тревогу.

Окисляется изоферментом CYP1А2. Хорошо переносится, изредка вызывает головокружение, сексуальные расстройства, в крови повышает активность аминотрансфераз.

РАСТИТЕЛЬНЫЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Для поддерживающей терапии у больных легкой и среднетяжелой депрессией возможно применение препаратов зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Это растение распространено на всех континентах, его эффективность при психических расстройствах описали Гиппократ, Гален, Парацельс.

Тимоаналептический эффект зверобоя обусловлен действием гиперфорина и гиперицина. Гиперфорин нарушает обратный захват серотонина, дофамина и норэпинефрина, блокирует 5-НТ3- и 5-НТ4- рецепторы. Гиперицин снижает активность МАО типов А и В. Действие гиперицина развивается только при применении в больших дозах, поэтому механизм действия препаратов зверобоя связан преимущественно с ингибированием обратного захвата моноаминов под влиянием гиперфорина.

301