31415. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны

15.3.Структура, метаболизм и механизм действия гормонов

Биохимия гормонов включает в себя изучение:

1)химической структуры гормонов;

2)их метаболизма в организме;

3)механизма действия гормонов на организм, т.е. изучение тех биохимических процессов, при посредстве которых осуществляется действие гормонов.

Химическое строение важнейших гормонов в настоящее время выяснено. За последнее десятилетие было выделено в химически чистом виде большое число гормонов, изучено их химическое строение. Многие гормоны получены синтетически.

По химической природе различают стероидные гормоны, пептидные гормоны (иногда их именуют белковыми гормонами), гормоны – производные аминокислот и гормоны– производные жирных кислот(простагландины). Белковые гормоны в свою очередь бывают пептидные и протеидные.

Большие достижения имеются в изучении механизма действия гормонов. Показано, что гормоны участвуют в регуляции, главным образом, следующих процессов в организме: а) обмена веществ, б) морфогенеза, т.е. процесса роста и созревания, формирования конституции организма, в) полового развития и функции воспроизводства, г) защитных функций и процесса адаптации(т.е. приспособления к окружающей среде).

Большинство проявлений гормональной регуляции связано с воздействием их на функцию ферментов и других белков, количество и активность которых в клетках меняются под влиянием гормонов.

Воздействие гормонов на скорость ферментативных реакций может осуществляться посредством их влияния на:

1)синтез ферментов (апоферментов и коферментов) в клетке, через изменение деятельности генетического аппарата клетки;

2)активность ферментов, в основном, по аллостерическому механизму;

3)проницаемость клеточных и субклеточных мембран, что обеспечивает пространственные фермент-субстратные взаимоотношения и возможность влияния на ферментативные реакции ингибиторов, активаторов различной химической природы, субстратов и др. факторов, воздействующих на скорость ферментативных реакций.

Различают две формы гормонального регулирования ферментативной активности: срочную, реализуемую мгновенно и заключающуюся в повышении или понижении активности ферментов, и длительную, или хроническую регуляцию, выражающуюся в ускорении или замедлении синтеза ферментного белка. В последнем случае говорят об индуцирующем(т.е. способствующем)

15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны 315

или репрессирующем (т.е. тормозящем) синтез фермента действии того или иного гормона.

Каждый гормон регулирует биохимические ферментативные процессы в клетках организма, воздействуя на особые приспособления в клетках– рецепторы, благодаря которым клетки могут избирательно взаимодействовать с определенным гормоном. От того, какие именно рецепторы содержит та или иная клетка и зависит, какой гормон сможет оказать на нее свое регулирующее воздействие. К примеру, клетки щитовидной железы содержат рецепторы, чувствительные лишь к тиреотропному гормону гипофиза. В отличие от этого, клетки мышц, печени, жировой ткани содержат несколько типов рецепторов, что обусловливает изменение их активности под влиянием нескольких гормонов. Клетки, содержащие рецепторы для того или иного гормона, называются его клетками-мишенями.

По характеру первичного взаимодействия гормонов с клетками все -гор моны можно подразделять, в основном, на две группы:

1) гормоны, пассивно проникающие через клеточные мембраны и затем взаимодействующие с компонентами внутренней среды клетки– рецепторами;

2) гормоны, первичное взаимодействие которых с клеткой происходит на клеточных мембранах, с рецепторами, «встроенными» в клеточную мембрану.

К первой группе, как считают, относятся стероидные гормоны и тироксин, ко второй – белковые и пептидные гормоны, а также катехоламины (категоричность последнего суждения не распространяется на инсулин).

Для первой группы наиболее исследованы рецепторы и механизмыре цепции эстрогенов (женских половых гормонов). Рецепторами эстрогенов служат белки с молекулярной массой100000-300000, имеющие высокое сродство к гормонам. Эстрогены в силу своей липофильности пассивно проходят через клеточную мембрану и связываются с цитоплазматическим рецепторомбелком. Затем комплекс гормон-рецептор претерпевает модификацию, заключающуюся в изменении конформации рецепторного белка, что придает указанному комплексу способность проникать в ядро. В ядре комплекс гормонрецептор связывается со специфическим для него акцепторным участком ДНК (или, как полагают некоторые исследователи, с негистоновыми белками хроматина) и каким-то путем, механизм которого неясен, оказывает индуцирующее воздействие на гены. В результате ускоряется биосинтез белков, в том числе и ферментных. Допускается, что воздействие комплекса рецептора со стероидными гормонами на биосинтез белков может оказать и репрессирующее воздействие, а также может осуществляться не только в ядре(т.е. на стадии транскрипции в результате воздействия на синтез иРНК, тРНК и рРНК), но и в цитоплазме (на посттранскрипционных этапах).

31615. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны

Вотличие от описанного механизма белковые и пептидные гормоны, а также катехоламины взаимодействуют с белками-рецепторами, находящимися не внутри клетки, а на клеточной мембране. Основную часть рецептора составляют мембранные белки. Полагают, что частью такого рецептора или тесно с ним связанным может быть фермент аденилатциклаза, встроенный в мембраны клеток многих тканей. В настоящее время наиболее принята трехкомпонентная структура фермента аденилатциклазы, включающая регуляторную (или узнающую – R-часть), каталитическую (С-часть) и сопрягающую (Т-часть или субъединица, сцепщик или транслятор). Регуляторная R-часть (субъединица) находится на наружной стороне цитоплазматической мембраны и является составной частью мембранного гормонального рецептора. На внутренней стороне мембраны расположена каталитическая часть аденилатциклазы, являющейя собственно ферментным белком, превращающим ATФ в циклическую АМФ (ц-АМФ). Сопрягающая часть аденилатциклазы занимает промежуточное положение в липидном слое мембраны и представлена особым белком – Г-белком, поскольку этот белок в неактивной форме связан с ГДФ. Как

только	образовавшийся	комплекс	гормон-рецептор	взаимодействует	с
Г-белком, ГДФ замещается на ГТФ и комплекс Г-белок-ГТФ выступает в ка-
честве аллостерического активатора каталитической части аденилатциклазы.
При диссоциации комплекса гормон-рецептор в Г-белке ГТФ замещается на
ГДФ и комплекс Г-белок-ГДФ становится неактивным.
Активированная аденилатциклаза катализирует повышенное образование
из АТФ циклической АМФ, которая выступает в качестве эффектора для ряда
внутриклеточных ферментных систем, т.е.. служит как бы посредником дейст-
вия гормона (вторичным мессенджером).
Циклический 3’,5’-АМФ образуется из АТФ под влиянием аденилатцик-
лазы, а инактивируется фосфодиэстеразой путем гидролиза				с образованием
5’-АМФ. Гормоны, влияя на активность аденилатциклазы и фосфодиэстеразы
по принципу аллостерических эффекторов, тем самым способны увеличивать
или уменьшать образование в клетках циклического 3’,5’-АМФ.
Действие циклического АМФ в качестве эффектора ферментов заключа-
ется в основном в активации протеинкиназ. При повышении уровня цикличе-
ской АМФ до некоторого предела происходит диссоциация 3’,5’-АМФ-зависи-
мой протеинкиназы на субъединицы. Появление свободной активной катали-
тической субъединицы протеинкиназы обусловливает фосфорилирование за
счет АТФ ряда функционально важных белков (в том числе ферментов), а
вслед за этим и изменение физиологической активности клетки. Фосфорили-
рование белков, в частности, гистонов и кислых белков хроматина, является
важным звеном регулирования биосинтеза белков на стадии транскрипции.
Фосфорилирование рибосомных белков является одним из путей регуляции
биосинтеза белков на уровне трансляции,			фосфорилирование ряда внутрикле-

15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны 317

точных ферментов является важным механизмом регулирования их активности. В частности, фосфорилирование фосфорилазы и триглицеридлипазы активирует ферменты, что влечет за собой усиление гликогенолиза и липолиза в организме, тогда как фосфорилирование гликогенсинтетазы– ингибирует ее активность. Поскольку реакции в клетке обратимы, уменьшение концентрации первичного эффектора (т.е. гормона) во внеклеточном пространстве приводит к возвращению активности аденилатциклазы к норме. Это снижает уровень 3’,5’-АМФ и он уже будет недостаточен для активации протеинкиназы. В результате происходит реассоциация протеинкиназы и скорость фосфорилирования специфических белков оказывается ниже скорости их дефосфорилирования (процесса, катализируемого одновременно другой группой ферментов– протеинфосфатазами), что обеспечивает возврат клетки к исходному физиологическому состоянию. Такая обратимость процесса, управляемого двумя группами ферментов (ферментами инициации – аденилатциклазой и протеинкиназой, с одной стороны, и ферментами терминации – фосфодиэстеразой и протеинфосфатазой, с другой) и обсуловливает возможность многократного реагирования клетки на гормоны и другие эффекторы.

Описанный механизм действия прослежен для АКТГ, адреналина, глюкагона и др. гормонов.

Действие гормонов может, как уже говорилось, вызывать не только увеличение, но и снижение содержания циклической АМФ в тканях. Представителем таких гормонов является инсулин. Взаимодействие инсулина с его рецептором, расположенным на наружной поверхности клетки, приводит к повышению проницаемости клеточных мембран для глюкозы, аминокислот и некоторых ионов, в частности– Са++. Ионы кальция увеличивают активность растворенной в цитозоле гуанилатциклазы и синтез ц-ГМФ. Одновременно ионы кальция активируют фосфодиэстеразу, катализирующую гидролиз ц-АМФ, что приводит к падению её уровня в клетке. Всё это имеет следствием торможение гликогенолиза и липолиза, усиление гликогенеза, липогенеза и синтеза белка.

В последующие годы появились данные, свидетельствующие о возможности участия циклической АМФ в реализации влияниястероидных гормонов. Таким образом, циклическая 3’,5’-АМФ оказывается как бы внутриклеточным медиатором, который обеспечивает передачу влияния различных гормонов на внутриклеточные ферменты. Установлена возможность участия в реализации действия гормонов и других циклических нуклеотидов, в частности, циклического гуанозинмонофосфата, действие которого на внутриклеточные ферменты подчас противоположно влиянию ц-АМФ. Получены также данные об участии в механизме действия гормонов ионов кальция, как их внутриклеточных

посредников. Ионы кальция взаимодействуют с Са-связывающим белком (калмодулином) и этот комплекс модулирует активность чувствительных к

318 15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны

нему ферментов, что ведет к изменению функции клетки. Установлено в качестве посредника участие также2’,5’-олигоаденилата. Все эти посредники (ц-АМФ, ц-ГМФ, Са++, калмодулин, 2’,5’-олигоаденилат) получили название вторичных мессенджеров клетки. В последние годы появились указания на участие в качестве вторичных посредников в клетке таких соединений как окись азота (NO), образуемой из аргинина, диацилглицерин и инозитолтрифосфат, образующийся из фосфоинозитидов.

На механизме действия гормонов могут, по-видимому, сказываться многие факторы. Однако в конечном итоге, все гормоны вызывают в клетке одни и те же процессы. В клетке разворачивается целый многоступенчатый каскад

описанных виде процессов, первоначальным толчком к которому служит взаимодействие гормона с его рецептором. Специфичность действия гормонов обусловливается тем, что хотя процессы, запускаемые гормонами, одинаковы во всех клетках, сами клетки различны.

Каждый тип клеток содержит различные рецепторы и характерный для клетки набор специфических ферментов, обеспечивающих специализацию этих клеток и характер конечной реакции на воздействие гормонов.

Гормоны, поступившие из клеток, их синтезировавших, в кровь и далее–

ворганы-эффекторы, включаются в метаболизм. В процессе обмена веществ гормоны подвергаются различным превращениям: связыванию высокомолекулярными и низкомолекулярными соединениями, окислению и восстановлению, метилированию и деметилированию и т.д. Все эти процессы происходят под влиянием определенных ферментов. Окислительные ферменты участвуют

вокислении кортикостероидов, катехоламинов (адреналина, норадреналина и др.), инсулина и др. Белковые гормоны (инсулин, глюкагон, гормоны гипофиза и др.) могут подвергаться протеолизу под влиянием тканевых протеаз и пептидаз. Образование парных соединений гормонов с глюкуроновой кислотой происходит с помощью активного комплекса глюкуроновой кислоты с нуклеотидами (УДФГК). Все эти превращения приводят в конечном итоге к инактивированию гормонов. В то же время продукты метаболизма некоторых гормонов обладают биологической активностью, как правило, иной, чем биологическая активность исходного гормона. Этот эффект особенно отчетливо проявляется при метаболизме адреналина и норадреналина. При превращении их по хиноидному пути возникают дегидроадреналин, адренохром и адренолютин, которые, теряя способность оказывать прессорное, гипергликемическое и гликогенолитическое действие, присущее адреналину и норадреналину, приобретают способность влиять на ферменты тканевого дыхания.

Внекоторых случаях биологическую активность обнаруживают не только продукты метаболизма гормонов, но и промежуточные соединения на стадии их биосинтеза. Это особенно выражено в процессе стероидогенеза в коре надпочечников.