II. Эластин

Эластин - основной белок эластических волокон, которые в больших количествах содержатся в межклеточном веществе таких тканей, как кожа, стенки кровеносных сосудов, связки, лёгкие. Эти ткани обладают очень важными свойствами: они могут растягиваться в несколько раз по сравнению с исходной длиной, сохраняя при этом высокую прочность на разрыв, и возвращаться в первоначальное состояние после снятия нагрузки. Резиноподобные свойства названных тканей обеспечиваются особенностями состава и строения эластина - гликопротеина с молекулярной массой 70 кД.

А. Структура эластина

1. Аминокислотный состав и особенности кон-формации эластина описаны в 1-м разделе учебника.

Значение десмозина и лизиннорлейцина

В межклеточном пространстве молекулы эластина образуют волокна и слои, в которых отдельные пептидные цепи связаны множеством жёстких поперечных сшивок в разветвлённую сеть. В образовании этих сшивок участвуют остатки лизина двух, трёх или четырёх пептидных цепей. Структуры, образующиеся при этом, называются десмозинами (десмозин или изодесмозин). Предполагают, что эти гетероциклические соединения формируются следующим образом: вначале 3 остатка лизина окисляются до соответствующих ε-альдегидов, а затем происходит их соединение с четвёртым остатком лизина с образованием замещённого пиридинового кольца. Окисление остатков лизина в ε-альдегиды осуществляется медьзависимой ли-зилоксидазой, активность которой зависит также от наличия пиридоксина (см. подразд. I, Б).

Десмозин (образован четырьмя остатками лизина)

Кроме десмозинов, в образовании поперечных сшивок может участвовать лизиннорлейцин, который образуется двумя остатками лизина.

Лизиннорлейцин (образован двумя остатками лизина)

Наличие ковалентных сшивок между пептидными цепочками с неупорядоченной, случайной конформацией позволяет всей сети волокон эластина растягиваться и сжиматься в разных направлениях, придавая соответствующим тканям свойство эластичности (рис. 15-12).

Следует отметить, что эластин синтезируется как растворимый мономер, который называется "тропоэластин". После образования поперечных сшивок эластин приобретает свою конечную внеклеточную форму, которая характеризуется нерастворимостью, высокой стабильностью и очень низкой скоростью обмена.

Нарушения структуры эластина и их последствия

При снижении образования десмозинов (или их отсутствии) поперечные сшивки образуются в недостаточном количестве или не образуются вообще. Вследствие этого у эластических тканей снижается предел прочности на разрыв и появляются такие нарушения, как истончённость, вялость, растяжимость, т.е. утрачиваются их резиноподобные свойства. Клинически такие нарушения могут проявляться кардиовас-

Таблица 15-3. Заболевания, связанные с нарушением синтеза и созревания коллагена

Тип коллагена	Ген	Локализация коллагена в тканях	Заболевания	Причина	Клинические проявления
I	COL1A1 COL1A2	Кости, кожа, связки, сухожилия, склера, роговица, строма внутренних органов	Несовершенный остеогенез	Мутации в генах (более 160), чаще всего делеции и замены. Самая неблагоприятная - замена глицина на другую аминокислоту, в результате чего в молекуле проколлагена появляется перелом или изгиб, и нормальная тройная спираль не образуется	Повышенная ломкость костей, аномалии зубов, треугольная форма лица, гиперподвижность суставов, голубые склеры
II	COL2A1	Хрящи, межпозвоночные диски, стекловидное тело	Болезнь Книста	Делеция в гене, которая приводит к синтезу укороченных цепей коллагена	Укорочение и деформации конечностей, туго-подвижность суставов, кифосколиоз, миопия высокой степени
			Синдром Стиклера и Вагнера	Образование терминирующего кодона, вследствие чего в стекловидном теле синтезируется половина молекулы коллагена	Прогрессирующая миопия, часто отслойка сетчатки; патология суставов по типу хронического остеоартрита
III	COL3A1	Кожа, сосуды, строма паренхиматозных органов, матка	Синдром Элерса-Данло-Русакова, IV тип	Мутации в гене (более 20) по типу делеции, вставок, замен. В результате этого синтезируется молекула коллагена с нарушением первичной структуры, которая отличается сниженной стабильностью. Фибриллы, которые образуют такие молекулы коллагена, тоньше нормальных и менее организованы	Спонтанные разрывы крупных сосудов, перфорации кишечника, разрывы беременной матки, спонтанный пневмоторакс
IV	COL4A3-COL4A6	Базальные мембраны (почки и лёгкие)	Синдром Альпорта	Мутации в генах, которые сопровождаются нарушением образования базальных мембран	Преимущественное поражение почек, проявляющееся гематурией и протеинурией; при некоторых формах одновременно развивается диффузный эзофагеальный лейомиоматоз (доброкачественная опухоль гладких мышц пищевода).
			Синдром Гудпасчера	Образование антител к молекулам коллагена IV типа	Гломерулонефрит, лёгочный гемосидероз

701

Продолжение таблицы 15-3.

VII

COL7A1

Кожа

Буллёзный эпидермолиз

Мутации в гене, приводящие к снижению общего количества «заякоренных» фибрилл в коже, а также синтез дефектных фибрилл

Эпидермис слабо связан с дермой, легко слущивается и образует пузыри (буллы), которые легко травмируются, и на их месте образуются эрозии

Рис. 15-12. Молекулы эластина связаны ковалентными сшивками в обширную сеть.

кулярными изменениями (аневризмы и разрывы аорты, дефекты клапанов сердца), частыми пневмониями и эмфиземой лёгких.

Причины нарушений структуры эластина

• снижение активности лизилоксидазы, вызванное дефицитом меди или пиридоксина;

• дефицит лизилоксидазы при наследственных заболеваниях;

• синдром Менкеса - нарушение всасывания меди.

Б. Kатаболизм эластина

Переваривание эластина

Нативный эластин, содержащийся в пище, не гидролизуется трипсином и химотрипсином, но медленно расщепляется пепсином при рН 2,0. Эластаза поджелудочной железы гидролизует эластин после выраженного лаг-периода. Это эндопептидаза, которая преимущественно расщепляет связи, образованные карбоксильными группами алифатических аминокислот.

702

Разрушение эластина

Катаболизм эластина происходит при участии эластазы нейтрофилов. Это очень активная протеаза, которая выделяется во внеклеточное пространство нейтрофилами и разрушает эластин и другие структурные белки. Особое значение это имеет в лёгких. Поскольку лёгочная ткань не регенерирует, разрушение эластина в альвеолярных стенках ведёт к потере эластичных свойств, разрушению альвеол и развитию эмфиземы лёгких (растяжение лёгких воздухом или образовавшимся в тканях газом).

В норме этого не происходит, так как эластазу нейтрофилов и другие протеазы ингибирует белок, называемый α₁-антитрипсином (α₁-АТ). Основное количество α₁-AT синтезируется печенью и находится в крови. В лёгких α₁-AT синтезируется альвеолярными макрофагами, что и обеспечивает защиту альвеол от действия эластазы (рис. 15-13). При дефиците α₁-AT, который может быть следствием различных мутации в гене этого белка, повышается риск развития эмфиземы лёгких. В настоящее время это состояние поддаётся профилактике и лечению еженедельным внутривенным введением α₁ - AT.

21 Гетерополисахариды (классы гликозаминокликанов). Строение, распространение в организме. Биологическая роль.

ГАГи – гликозаминогликаны, линейные гетерополисахариды регулярного строения.

1)гиалуроновая кислота - состоит из дисахаридов N-ацетилглюкозамина и глюкуроновой кислоты.

-самая большая М масса из ГАГов, самая бол.вязкость, смазка и амортизатор суставов, удерживает воду, образует цемент, регулирует проницаемость тк., задерживает микробы.

В коже, стекловидном теле, хрящах.

2),3) хондроитин-4 и 6-сульфаты состоят из глюкуроновой кислоты и N-ацетилгалактозамин-4 и 6-сульфата

- самые распространённые гаги в организме; они содержатся в хряще, коже, сухожилиях, связках, артериях, роговице глаза. Хондроитинсульфаты являются важным составным компонентом агрекана - основного протеогликана хрящевого матрикса. В организме человека встречаются 2 вида хондроитинсульфатов: хондроитин-4-сульфат и хондроитин-6-сульфат. Они построены одинаковым образом, отличие касается только положения сульфатной группы в молекуле N-ацетилгалактозамина

4)кератансульфат состоит из галактозы и N-ацетилгалактозамин

В роговице, в хряще

5)дерматансульфат состоит из идуроновой кислоты и N-ацетилгалактозаминсульфата.

- обладает антикоагулянтными свойствами, имеют высокое сродство с липопротеинами низкой плотности.

Характерен для кожи, кровеносных сосудов, сердечных клапанов.

6)гепарин - важный компонент противосвёртывающей системы крови (его применяют как антикоагулянт при лечении тромбозов). Он синтезируется тучными клетками и находится в гранулах внутри этих клеток. Наибольшие количества гепарина обнаруживаются в лёгких, печени и коже. Дисахаридная единица гепарина похожа на дисахаридную единицу гепарансульфата. Отличие этих гликозаминогликанов заключается в том, что в гепарине больше N-сульфатных групп, а в гепарансульфате больше N-ацетильных групп