16
.pdfЖерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
ЛЕКЦИЯ 16
БЛОКАТОРЫ
КАЛЬЦИЕВЫХ
КАНАЛОВ
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ
Блокаторы кальциевых каналов («антагонисты кальция») - группа ЛС, способных обратимо блокировать ток кальция через медленные
кальциевые каналы.
Кальциевые каналы – трансмембранные белки сложного строения.Типы: L, T, N, P, Q, R.
Каналы L-типа расположены во всех клетках быстрого ответа (сокращающиеся миоциты). Обеспечивают медленный ток Ca2+. Обуславливают активацию Caзависимых ферментов и процессов.
ХИМИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ |
||
|
|
ДИГИДРОПИРИДИНЫ |
БКК |
|
ФЕНИЛАЛКИЛАМИНЫ |
|
|
БЕНЗОТИАЗЕПИНЫ |
|
|
ДИФЕНИЛПИПЕРАЗИНЫ |
ДИАРИЛАМИНОПРОПИЛАМИНЫ |
||
|
CH3 |
N |
H3C |
O |
N |
|
|
|
|
|
|
БКК |
|
|
КЛАССИФИКАЦИЯ АТХ |
C08 |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
С08C |
Селективные БКК с преимущественным |
|
||
|
|
влиянием на сосуды |
|
|
|
|
С08CА |
Производные дигидропиридина |
|
||
|
|
С08CA01 Амлодипин |
|
|
|
|
|
С08CA05 Нифедипин |
|
|
|
|
С08D |
Селективные БКК с прямым влиянием на |
|
||
|
|
сердце |
|
|
|
|
С08DА |
Производные фенилалкиламинов |
|
||
|
|
С08DA01 Верапамил |
|
|
|
|
С08DB |
Производные бензотиазепина |
|
|
|
|
|
С08DB01 Дилтиазем |
|
|
|
|
С08E |
Неселективные БКК |
|
|
|
|
|
С08EA02 Бепридил |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРОПИРИДИНА Группа БКК, имеющих общую формулу:
|
|
|
|
|
|
|
|
R5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
R4 |
|
4 |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
||||
R3OOC |
|
3 |
|
COOR1 |
||||
5 |
|
|
|
2 |
||||
|
|
|
|
|
|
R2 |
||
|
|
|
|
|
|
|
||
H C |
6 N |
|
|
|
||||
3 |
|
|
H |
1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Относятся к селективным БКК и обладают преимущественным влиянием на сосуды. Антиангинальное, антигипертензивное (но не антиаритмическое!) действие.
ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ
1882 г. Реакция получения производных 1,4-ДП:
R |
R |
|
H3COOC OH COOCH3 H3COOC COOCH3
H3C O O CH3 |
H3C N |
CH3 |
CH3COONH4 |
H |
|
|
|
Артур Рудольф Ганч (Hantzsch) (1857–1935)
Немецкий химик-органик
Начало 1970-х – изучение «Hantzsch-type» сложных эфиров как возможных антигипертензивных средств (B.
Love et al.)
2011/2012
1
Жерносек А.К.
1975
NO2 H3COOC COOCH3
H3CNCH3
H
1990 NO2
O CH3 H3COOCON
H3CNCH3
H
СВЯЗЬ СТРУКТУРЫ И ДЕЙСТВИЯ
Лекции по фармацевтической химии
В группу БКК – производных ДП входят около 20 ЛС.
|
Cl |
|
|
|
NO2 |
|
|
Cl |
|
|
|
O |
CH3 |
H3COOC |
COOC2H5 H3COOC |
|
O |
N |
||
H3C N |
CH3 |
H |
C |
N |
CH |
|
H |
|
3 |
|
H |
3 |
|
|
N |
|
|
|||
|
|
|
|
|
O
N
O CH3
H3COOCOCH3
H3CNCH3
H
Обязательные элементы структуры
Фенильный |
R5 |
радикал: |
|
R4 R3OOC COOR1
H3CNR2
H
1,4-дигидропиридиновая система:
Заместители в бензольном кольце
H NO2
NH3C COOCH3
H3C |
CH3 |
|
O |
-NO2 Должны находиться в о- или м- -Cl положениях (возможна конденсация с -OCHF2 гетероциклом по этим положениям)
Сложноэфирные группы
R5
R4
H3COOC 5 |
3 COOR1 |
H3CNR2
NO2 H
CH3 O O
H3COOO CH3
H3CNCH3
H
2011/2012
2
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
Замена сложноэфирных |
|
|
|
|
N |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
||||
групп на другие ЭА |
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|||
группы уменьшает |
|
|
|
|
|
O |
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
||||
антагонистическую |
O2N |
|
|
|
|
|
O |
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
||||
активность и увеличивает |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
агонистическую |
H3C N CH3 |
|
|
||||||
|
|
H |
|
|
O Ar R
RO
H3CNCH3
H
Стереоизомерия
Молекула нифедипина ахиральна. Другие БКК ДП имеют центр хиральности.
Cl
H3COOCCOOC2H5
O
H3C N NH2
H
S(-)-Амлодипин в 2 раза более активен, чем обычный рацемический амлодипин.
Заместители в положениях 2 и 6
Обычно метильные группы. Исключение – амлодипин (причина более высокой фармакологической активности?)
ONH2
Образование солей
Нифедипин не образует устойчивых солей. Амлодипин имеет основный центр (атом азота в боковой цепи):
безилат («бесилат»)
малеат мезилат
ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНИЛАЛКИЛАМИНОВ Верапамил получен в 1961 г. при поиске производных папаверина с более сильным сосудорасширяющим действием.
H CO |
|
H3CO |
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
H CO |
N |
H3CO |
N |
CH3 |
|
|
|
|
|||
3 |
|
OCH3 |
|
|
|
|
|
NC |
|
|
|
|
|
|
|
OCH3 |
|
|
|
OCH3 |
H3C |
|
|
|
|
|
|
||
С 1963 г. используется в |
CH3 |
OCH3 |
|||
качестве ЛС. |
|
|
|
|
|
Антиангинальное, антиаритмическое и антигипертензивное действие (сердце>сосуды).
|
|
|
|
CH3 |
По химическому строению |
||||||||
H3CO |
|
|
|
N |
R |
– «усложнённый вариант» |
|||||||
H3CO |
|
|
|
|
|
|
фенилалкиламинов. |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Производные верапамила |
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OCH3 |
||
H3CO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OCH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
H3CO |
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CN |
|||||||
|
|
|
|
CH3H3C |
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H3CO |
O |
|
H3CO |
N |
N |
|
|
|
CH3 |
|
OCH3 |
OCH3 |
|
H3CO |
|
OCH |
OCH3 |
|
|
|
3 |
|
|
H3CO |
N |
O2S SO2 |
|
Стереоизомерия |
|
|||
CH3 |
|
Молекула верапамила хиральна. Применяемое ЛС - рацемат. Фармакологически активен
|
OCH3 |
H3CO |
OCH3 |
H3CON
CH3H3C CN
CH3
2011/2012
3
Жерносек А.К. |
Лекции по фармацевтической химии |
||||||||||||
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОТИАЗЕПИНА |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
H |
C |
O |
O |
CH3 |
1971 |
|
|
H3C |
O O |
|
CH3 |
||
3 |
|
|
N CH3 |
|
|
|
|
||||||
|
O |
3 |
4 N |
|
|
|
O |
|
4 |
N |
N |
CH3 |
|
|
|
5 |
6 |
|
|
|
|
|
|||||
|
|
2 |
1 |
7 |
|
|
|
|
3 |
|
5 |
6 |
|
|
|
|
S |
|
|
|
|
|
2 |
1 |
|
7 |
|
H3CO |
|
|
9 |
8 |
|
|
|
|
S |
|
8 |
|
|
|
|
|
|
|
H3CO |
|
|
|
9 |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
Антигипертензивное, антиангинальное и |
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
антиаритмическое действие (сердце = |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
сосуды). |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРАЗИНА |
Антагонист H1-ГР («производные |
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
1955 |
пиперазина»). Уменьшает возбудимость |
|||||||
|
|
|
|
H |
вестибулярного аппарата – профилактика |
||||||||
|
|
|
|
|
«кинетозов». |
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
N |
|
|
Неселективный блокатор медленных |
|||||||
|
|
|
|
|
кальциевых каналов – сосудорасширяющее |
||||||||
|
N |
|
|
H |
|
||||||||
|
|
|
|
и ноотропное (?) действие. |
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
F |
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
АТХ N07CA02 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Средства для |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
устранения |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
головокружения |
F |
|
|
|
|
|
|
|
|
НИФЕДИПИН |
|
|
АДАЛАТ |
АМЛОДИПИНА БЕCИЛАТ |
НОРВАСК |
||||||||
|
|
АМЛОДИМЕД |
|||||||||||
(NIFEDIPINE) |
|
КОРДАФЕН |
(AMLODIPINE BESILATE) |
АМЛОДИН |
|||||||||
|
КОРДАФЛЕКС |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
АМЛОКОР |
|||
|
|
|
|
КОРДИПИН |
НИФЕКАРД |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
SO3 |
АМЛОНОРМ |
|||
|
|
NO2 |
КОРИНФАР |
ФЕНИГИДИН |
|
|
Cl |
|
|
АМЛОТОП |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ВАСКОПИН |
||||
H3COOC |
|
COOCH3 |
|
H3COOC |
|
COOC2H5 |
|
|
ВИЛПИН |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
КАЛЧЕК |
|
H3C |
N |
CH3 |
|
|
H3C |
N |
O |
|
NH3 |
НОРМОДИПИН |
|||
|
|
|
|
СТАМЛО |
|||||||||
|
H |
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
ТЕНОКС |
|
диметил 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2- |
|
3-метил -3-этил 2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4- |
|||||||||||
нитрофенил)пиридин-3,5-дикарбоксилат |
|
дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата бензолсульфонат |
|||||||||||
Таблетки ПО по 10 и 20 мг;таблетки с ЗВ (ретард, с |
Таблетки по 2,5, 5 и 10 мг; КАДУЭТ (+ аторвастатин); |
||||||||||||
модифицированным высвобождением) по 20 и 40 мг; |
ЭКСФОРЖ (+ валсартан), ЭКВАПРИЛ*, ФАРВАТЕР* (+ |
||||||||||||
раствор для инфузий 0,1 мг/мл. |
|
лизиноприл); ПРЕСТАНС (+ периндоприл). |
|
||||||||||
|
|
|
|
|
2011/2012 |
|
|
|
|
|
|
|
4
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
ВЕРАПАМИЛА ГИДРОХЛОРИД |
ВЕРАТАРД |
|
(VERAPAMIL HYDROCHLORIDE) |
ИЗОПТИН |
|
|
OCH3 ФИНОПТИН |
|
H3CO |
H Cl |
OCH3 |
|
|
|
H3CO |
N |
|
|
CH3H3C CN |
|
|
CH3 |
|
(2RS)-2-(3,4-диметоксифенил)-5-[[2-(3,4-
диметоксифенил)этил] (метил)амино]-2-(1- метилэтил)пентаннитрила гидрохлорид
Таблетки по 40 и 80 мг; капсулы по 40 мг; таблетки ПрД по 240 мг; капсулы ПрД по 180 мг; ТАРКА
(+трандолаприл) – таблетки с МВ.
ЦИННАРИЗИН
(CINNARIZINE)
H
N СТУГЕРОН
N H
(E)-1-(дифенилметил)-4-(3-фенил- 2-пропенил)пиперазин
Таблетки по 25 мг; ПИРАЦЕЗИН (25 мг + 400 мг пирацетама).
ДИЛТИАЗЕМА ГИДРОХЛОРИД
(DILTIAZEM HYDROCHLORIDE)
H3C |
O O |
H |
CH3 |
АЛТИАЗЕМ |
O |
N |
N CH3 |
|
|
|
|
|
Cl |
|
|
S |
|
|
|
H3CO |
|
|
|
|
(2S,3S)-5-[2-(диметиламино)этил-2-(4-метоксифенил)-4-оксо- 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепинил-3 ацетата гидрохлорид
Таблетки по 60 мг; таблетки ПрД по 90 мг; капсулы-ретард по 90 и 180 мг.
ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H3CO |
|
|
1-бром-3-хлорпропан |
H3CO |
(I) |
|
||
O |
COOC2H5 |
|
|
|
O |
COOC H |
|
|
|
|
|
|
+ Br |
Cl |
|
|
|
|||
|
|
|
5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
+ |
N3 |
|
NaH |
|
2 |
|
|
|
H CO |
|
|
NH |
|
H |
CO |
N |
Cl |
|
O |
Cl |
|
|
OH |
|
O |
|
|
|
|
3 |
|
|
CH3 |
|
3 |
|
CH3 |
|
|
|
|
|
O |
|
|
N3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
2-азидоэтанол |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
этил-4-хлорацетоацетат |
|
|
|
|
|
|
|
|
N-[2-3,4-диметоксифенил)этил]метиламин |
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OCH3 |
|
|
OCH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H C |
Cl |
|
OCH3 |
|
|
|
OCH3 |
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
|
|
|
3 |
|
+ |
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
+ |
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
(II) |
|
|||||
O |
COOC2H5 |
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
H C |
|
|
|
|||||
O |
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
H COOC |
|
|
COOC |
H |
изопропилхлорид |
CN |
3 |
CN |
|
|
|
|||||
|
O |
|
2-хлорбензальдегид |
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
O |
|
N3 |
|
|
|
3 |
|
|
2 |
|
5 |
|
3,4-диметоксифенилацетонитрил |
|
|
OCH3 |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
H COOC |
|
|
H C |
N |
|
N |
|
|
H3CO |
|
|
|
OCH3 |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
3 |
|
|
|
3 |
H |
|
|
3 |
|
NaNH2 |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
+ |
|
|
|
|
|
|
(I) + |
(II) |
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H3CO |
|
N |
|
|
|
|||||
|
|
|
|
H3C |
NH2 |
|
|
|
|
Zn,HCl |
|
|
|
|
|
|
CN |
|
||
|
|
метил-3-аминокротонат |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3H3C |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
Амлодипин |
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Верапамил |
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2011/2012 |
|
|
|
|
|
|
|
5
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
Идентификация
НИФ |
АМЛ |
ВЕР г/х |
|
ДИЛТ г/х |
ЦИН |
|
б/т |
|
|
|
|
|
|
ИК-спектрометрия |
|
|
|
|
|
УФ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ТСХ |
|
ТСХ |
|
ТСХ |
ТСХ |
Tпл = 171-175 |
|
|
|
|
Tпл = 118- |
|
|
|
|
|
122 |
+EtOH, HCl, |
|
В таблетках: |
|
+ рейнекат |
Лим.к-та + |
Zn, NaNO2, |
|
+ HgCl2 – белый |
|
аммония - |
Ac2O, при |
сульфамат |
|
|
|
розовый |
80 затем + |
аммония, N-1- |
|
+ KMnO4 – |
|
|
ИО – |
НЭДА – красн. |
|
фиолет. , кот. р- |
|
|
красно- |
окрашивание |
|
ряется с обр. |
|
|
фиолет. |
|
|
очень бл.-ж.р-ра |
|
|
окр. |
|
|
Хлориды |
|
Хлориды |
|
Характеристика веществ
НИФ |
АМЛ б/т |
ВЕР г/х |
|
|
ДИЛТ г/х |
ЦИН |
||||
Жёлтый КП |
Б(ПБ) П |
|
БКП |
|
|
БКП |
Б(ПБ) П |
|||
|
|
|
|
|
|
|
Тпл ~213 (разл.) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
НИФ |
АМЛ б/т |
ВЕР г/х |
|
ДИЛТ г/х |
ЦИН |
|
||
Вода |
|
ПрН |
М |
|
Р |
|
Л |
ПрН |
|
|
EtOH |
|
У |
У |
|
У |
|
М |
М |
|
|
MeOH |
|
|
Л |
|
Л |
|
Л |
М |
|
|
i-PrOH |
|
|
М |
|
|
|
|
|
|
|
CH2Cl2 |
|
|
|
|
|
|
|
Л |
Л |
|
Ацетон |
|
Л |
|
|
|
|
|
|
Р |
|
Спектры поглощения в УФ-области
ЛС |
Среда |
Интервал, нм |
Максимумы, нм |
Верапамила |
0,01 М HCl |
210-340 |
229 и 278, плечо – 282; |
гидрохлорид |
|
|
A278/A229 = 0,35-0,39 |
|
|
|
|
|
H N |
|
NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Чистота |
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
НИФ |
АМЛ б/т |
ВЕР г/х |
ДИЛТ г/х |
ЦИН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
П и Ц. |
|
|
|
|
+ |
+ |
+ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
К или Щ |
|
|
|
|
pH 4,0-6,0 |
pH 4,3-5,3 |
+ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(W, 5%) |
(W, 1%) |
|
|
|
|
|
|
|
N N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
СПр |
|
|
ВЭЖХ |
ВЭЖХ |
ВЭЖХ |
ВЭЖХ |
ВЭЖХ |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
H3COOC |
|
|
COOCH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
-0,10+0,10 |
|
[ ] = +115 - |
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(MeOH,1%) |
|
+120 (W) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
H3C N |
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ТМ |
|
|
|
|
+ |
+ |
+ |
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
m |
|
+ |
W+ |
+ |
+ |
+ |
|
||||||||||
|
H |
|
|
|
|
H3C |
|
O O |
H |
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CЗ |
|
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
N |
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
ОКОР, МЧ |
|
+ |
+ |
|
|
+ |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
[Cr(NH3)2(SCN)4] |
|
|
|
|
+ more |
|
|
метил-3- |
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
S |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
аминобутен |
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
-2-оат и др. |
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
H3CO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
осн. прим. – |
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
титр. HClO4 |
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2011/2012
6
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
Примеси в нифедипине |
|
|
|
ОВР, |
|
|
|
свет |
NO2 |
|
NO |
|
|
||
H3COOC |
COOCH3 |
H3COOC |
COOCH3 |
H3C N CH3 |
H3C N CH3 |
Гидролиз
NO2 H3COOC
H3COOC
H3C NH2
H3C O
|
NO2 |
|
|
|
|
NO2 |
H3COOC |
COOCH3 |
|
|
H3COOC |
COOCH3 |
|
|
+ 2Ce(SO4)2 |
|
|
+ |
||
H3C N CH3 |
|
|
|
H3C N CH3 |
||
H |
|
|
|
|
+ Ce2(SO4)3 + H2SO4 |
|
H3C |
O O |
|
CH3 |
|
||
H |
|
|
|
|||
O |
N |
N CH3 |
|
|
|
|
|
S |
|
Cl + HClO4 |
|
||
|
|
H3C |
|
O O |
H CH3 |
|
H3CO |
|
|
|
|||
|
|
|
O |
N |
N CH3 |
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
ClO4 + HCl |
|
|
|
|
|
S |
|
|
|
H3CO |
|
|
|
Количественное определение
ЛС |
Метод |
НИФ |
Цериметрия (tert-BuOH, HClO4; титрант – |
|
0,1 М Ce(SO4)2; индикатор - ферроин) 1:2 |
|
Капсулы: ВЭЖХ (С18; MeCN – 0,03% H3PO4; |
|
235 нм). |
АМЛ б/т |
ВЭЖХ (С18; р-р ацетата аммония (2,3 г/л) – |
|
MeOH 30:70; 237 нм) |
ВЕР г/х |
Алкалиметрия (EtOH; 0,1 M NaOH; потенц.) |
|
Таблетки, РДИ: СФМ (0,1M HCl/0,01 M HCl; |
|
278 нм) |
ДИЛТ г/х |
Ацидиметрия (безв. HCOOH, Ac2O; 0,1 М |
|
HClO4; потенц.) |
ЦИН |
Ацидиметрия (безв. AcOH – МЭК (1:7); 0,1 М |
|
HClO4; нафтолбензеин) 1:2 |
|
H |
|
|
|
N |
|
|
N |
H |
+ 2HClO4 |
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
H N |
N H H |
|
|
|
2ClO4 |
|
2011/2012
7