Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014
.pdfВсе эти препараты были разработаны в течение последнего десятилетия.
Их недостатками являются: высокая цена, то, что они должны вводиться только парентерально (подкожно или внутривенно), причем в стационарных условиях и то, что эффективность этих препаратов при длительном приеме снижается, так как против них начинают вырабатываться антитела. Обычно их применяют в комбинации с метотрексатом или с другим базовым препаратом. Из-за высокой вероятности развития побочных эффектов иммунотропные препараты обычно не комбинируют друг с другом.
Системная красная волчанка
Полисиндромное заболевание, обусловленное неконтролируемой
продукцией антител к компонентам собственных клеток и развитием иммунокомплексного хронического воспаления. Первичная заболеваемость СКВ составляет 3-6 на 100 000 населения, и распространенность – 15-50 на
100 000 населения.
Этиология СКВ до настоящего времени неизвестна. В ее развитии предполагается участие вирусной инфекции, а также генетических,
эндокринных и метаболических факторов. О роли наследственности свидетельствует наличие семейной предрасположенности, частота СКВ и другой аутоиммунной патологии у родственников значительно превышает популяционную, а конкордантность монозиготных близнецов достигает 50%.
Среди пациентов преобладают молодые женщины, нередко заболевание развивается или обостряется после родов или абортов, что можно объяснить влиянием микрохимеризма. Из факторов окружающей среды имеет значение УФ-облучение: у пациентов после длительного пребывания на солнце не редко появляется кожная эритема, лихорадка, артралгии, однако частота СКВ в зонах с повышенной инсоляцией не отличается от средней.
Впатогенезе СКВ задействованы II, III и IV типы
гиперчувствительности, но главную роль, вероятно, играет
251
иммунокомплексный механизм, именно его вклад обуславливает системность поражения
Диагностические критерии СКВ
Для диагностики СКВ широко используются критерии Американской ревматологической ассоциации, пересмотренные в 1982 г и дополненные Американской коллегией ревматологов в 1997 г. К ним относятся:
скуловая сыпь. Фиксированная эритема типа бабочки над скулами,
имеющая тенденцию к распространению на носогубные складки;
дискоидная сыпь. Возвышающиеся эритематозные очаги с плотно прилежащими кератозными чешуйками и фолликулярными пробками,
которые могут быть представлены на любых участках кожи. Со временем в этих очагах может развиваться атрофическое рубцевание;
фотосенсибилизация. Кожная сыпь как результат патологической реакции кожи на солнечные лучи;
язвы слизистой рта и/или носоглотки;
неэрозивные артриты, поражены не менее двух периферических суставов;
серозиты. Одно из следующих:
а) плеврит,
б) перикардит;
поражение почек. Одно из следующих:
а) персистирующая протеинурия, превышающая 0,5 г/сутки,
б) клеточные цилиндры - эритроцитарные и/или гемоглобиновые, и/или зернистые, и/или тубулярные, и/или смешанные;
неврологические нарушения. Одно из следующих:
а) судорожные припадки,
б) психозы;
гематологические нарушения. Одно из следующих:
а) гемолитическая анемия с ретикулоцитозом,
252
б) лейкопения – уровень лейкоцитов менее 4*109/л, выявлен не менее двух раз;
в) лимфопения – уровень лимфоцитов менее 1,5*109/л, выявлен не менее двух раз;
г) тромбоцитопения – уровень тромбоцитов менее 100*109/л;
иммунологические нарушения. Одно из следующих:
а) наличие патологического титра антинуклеарных антител, выявляемых посредством иммунофлюоресценции или другими адекватными методиками при отсутствии приема лекарственных препаратов,
способных вызывать «лекарственную волчанку» б) наличие патологического титра антител к нативной/двуспиральной
ДНК в патологическом титре;
в) наличие патологического титра антител к Sm-ядерному антигену;
г) положительный тест на антифосфолипидные антитела, включая патологические сывороточные уровни антикардиолипиновых антител классов G- и M; положительный тест на волчаночный антикоагулянт; ложноположительный серологический тест на сифилис, выявляемый на протяжении 6 месяцев и подтвержденный РИБТ или РИФ.
Диагноз СКВ считается достоверным при наличии четырех и более из перечисленных выше 11 критериев, выявляемых одновременно или последовательно, или в течение всего периода наблюдения (диагностическая чувствительность – 96%, специфичность – 96%).
Принципы терапии СКВ
Немедикаментозные методы включают диету, лечебную гимнастику,
массаж и прочие лечебно-реабилитационные мероприятия, характер которых зависит от того какие именно органы и в какой степени пострадали от патологического процесса.
253
Как и при других системных аутоиммунных заболеваниях, при медикаментозной терапии СКВ используют НПВС, препараты базисной терапии, ГКС и иммунотропные средства.
НПВС (индометацин, вольтарен, напроксен) обычно назначают при наличии воспалительных изменений в суставах.
Цитостатические препараты назначают при:
высокой активности СКВ и быстром прогрессировании заболевания;
поражении почек;
недостаточной эффективности ГКС;
необходимости быстро уменьшить дозу преднизолона из-за выраженных его побочных действий;
необходимости уменьшить поддерживающую дозу преднизолона, если
она превышает 15-20 мг/сутки.
Наиболее часто применяют азатиоприн (имуран) и циклофосфамид в течение многих месяцев и лет.
Глюкокортикостероиды являются основным средствами патогенетической терапии. Они показаны при обострении болезни,
генерализации процесса с поражением серозных оболочек, почек, сердца,
легких, нервной системы и других органов. Наиболее часто назначают преднизолон, триамцинолон и дексаметазон назначают при резистентности заболевания к преднизолону или при необходимости использовать особенность их действия. Триамцинолон показан при выраженных отеках,
избыточной массе тела. Дексаметазон, обладающий большой противовоспалительной активностью по сравнению с преднизолоном,
показан при тяжелых обострениях, когда необходимо быстро подавить патологический процесс.
Для подбора дозы, в первую очередь, следует руководствоваться степенью активности. Сначала ГКС даются в максимальной дозе, после получения выраженного клинического эффекта дозу медленно и постепенно
254
снижают до поддерживающей – 5-10 мг/сутки. Поддерживающая терапия проводится годами.
При неэффективности терапии ГКС по вышеуказанной схеме, особенно при тяжелом нефротическом синдроме, назначается пульс-терапия
(внутривенно вводят 1000 мг метилпреднизолона 3 дня подряд или 3 раза через день). Во время пульс-терапии и после нее пациенты продолжают принимать ту же пероральную дозу ГКС, как и до процедуры. С целью усиления противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии можно проводить комбинированную пульс-терапию метилпреднизолоном и циклофосфаном.
Системная склеродермия
Диффузное заболевание соединительной ткани, проявляющееся прогрессирующим фиброзом кожи, внутренних органов, сосудистой патологией по типу облитерирующего эндартериита. Распространенность 3-4
на 100 000 населения.
Причина не выяснена. Предполагаются вирусное и наследственное происхождение заболевания. Провоцирующие факторы - охлаждение,
вибрация, травма, контакт с некоторыми химическими веществами,
нейроэндокринные нарушения, аллергизация.
Патогенез системной склеродермии включает изменения обмена соединительной ткани (увеличение биосинтеза коллагена и неофибриллогенеза, фиброз тканей), иммунные нарушения (появление антител к коллагену, иногда антинуклеарных антител) и поражение микроциркуляторного русла. Цитотоксические лимфоциты повреждают эндотелий, что сопровождается адгезией и агрегацией тромбоцитов,
активацией коагуляции, высвобождением медиаторов воспаления,
увеличением проницаемости сосудистой стенки с плазматическим ее пропитыванием и отложением фибрина, сужением просвета. В развитии
255
фиброза большую роль играют цитокины и факторы роста, секретируемые лимфоцитами, моноцитами и тромбоцитами. Они вызывают гиперпродукцию коллагена и макромолекул основного вещества соединительной ткани с последующим развитием участков фиброза.
Диагностические критерии системной склеродермии
Большой критерий: Симметричное утолщение и уплотнение кожи кистей и стоп, иногда распространяющееся проксимально по конечностям, на лицо, шею и туловище
Малые критерии:
склеродактилия (перечисленные выше кожные изменения, ограниченные пальцами);
рубцовые изменения кожи пальцев или атрофия подушечек пальцев;
двусторонний пневмосклероз (картина «сотового легкого»). На ранних стадиях заболевания рентгенологические признаки поражения легких отсутствуют.
Диагноз достоверен при наличии одного «большого» или двух «малых» критериев.
Ведущим в диагностике склеродермии являются клинические симптомы, а выявление антицентромерных антител, антител к антигену Scl70 и морфологическое исследование биоптатов кожи лишь подтверждает диагноз.
Принципы терапии системной склеродермии
Нестероидные противовоспалительные средства (ортофен, ибупрофен,
индометацин, вольтарен, пироксикам и др.) в общепринятых дозировках могут использоваться для лечения системной склеродермии при наличии суставного синдрома.
Иммунодепрессанты включают в комплексное лечение пациентов при
активности и выраженном прогрессировании заболевания, фиброзирующем
256
альвеолите, отчетливых иммунологических сдвигах, отсутствии эффекта от предшествующей терапии. Используют циклофосфан, хлорбутин
(хлорамбуцил), метотрексат, азатиоприн, циклоспорин. Из группы антифиброзных средств наибольшим эффектом обладает Д-пеницилламин
(купренил, бианодин и др.).
ГКС (преднизолон, метипред, триамцинолон, дексаметазон) следует назначать при II, III степенях активности процесса в дозах от 20 до 60
мг/день (в зависимости от характера органной патологии) в течение 1–2
месяцев с последующим снижением до поддерживающей дозы.
При хроническом течении заболевания положительный эффект оказывают ферментативные препараты: лидаза, ронидаза. Для улучшения периферического кровообращения используют блокаторы кальциевых каналов (нифедипин и др.), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл и др.) и вазапростан (простагландин Е), дающие выраженный вазодилатационный, антиишемический эффект.
Вазодилататоры целесообразно сочетать с дезагрегантами (тренталом,
вазонитом, курантилом).
В систему комплексного лечения системной склеродермии входит также применение лечебной гимнастики, массажа и локальной терапии. Местно на наиболее пораженные области (кисти, стопы и др.) рекомендуется использовать 50–70% раствор диметилсульфоксида в виде аппликаций,
возможно его сочетание с сосудистыми и противовоспалительными препаратами
Дерматомиозит/полимиозит
Дерматомиозит (синоним болезнь Вагнера-Унферрихта-Хеппа) –
тяжелое прогрессирующее системное заболевание соединительной ткани,
скелетной и гладкой мускулатуры с нарушением её двигательной функции,
кожных покровов в виде эритемы и отёка сосудов микроциркуляторного
257
русла с поражением внутренних органов. В 25-30% случаев кожный синдром отсутствует, тогда говорят о полимиозите. Распространенность 2-10 на
100 000 населения. Женщины болеют в 2 раза чаще, чем мужчины.
Причины неизвестны. В качестве этиологически значимых факторов рассматривают вирусы (гриппа, парагриппа, гепатита В, пикорнавирусы,
парвовирус), простейшие (токсоплазма), бактериальные возбудители
(боррелиоз и β-гемолитическй стрептококк группы А), некоторые вакцины
(против тифа, холеры, кори, краснухи, паротита), лекарственные вещества
(Д-пеницилламин, гормон роста), злокачественные опухоли (у мужчин).
Основным патогенетическим фактором дерматомиозита/полимиозита являются аутоантитела, направленные против цитоплазматических белков и рибонуклеиновых кислот, входящих в состав мышечной ткани (миозит-
специфические антитела). Миозит-специфические аутоантитела, связываясь с антигенами, образуют циркулирующие и фиксированные иммунные комплексы, вызывающие иммуновоспалительный процесс в мышцах
(поперечнополосатых и гладких). Кроме того, большое патогенетическое значение имеет цитотоксический эффект Т-лимфоцитов против клеток мышечной ткани.
Диагностические критерии дерматомиозита/полимиозита
Основные диагностические критерии:
характерное поражение кожи: периорбитальный отек и эритема (симптом
"очков"); телеангиоэктазии, эритема на открытых участках тела (лицо,
шея, верхняя часть груди, конечности);
поражение мышц (преимущественно проксимальных отделов конечностей), выражающееся в мышечной слабости, миалгиях, отеке и позже – атрофии;
характерная патоморфология мышц при биопсии (дегенерация, некроз,
базофилия, воспалительные инфильтраты, фиброз);
258
увеличение активности сывороточных ферментов – креатинфосфокиназы,
альдолазы, трансаминаз на 50% и более по сравнению с нормой;
характерные данные электромиографического исследования.
Дополнительные диагностические критерии: кальциноз, дисфагия.
Диагноз дерматомиозита достоверен при наличии 3 основных критериев и сыпи или при наличии 2 основных, 2 дополнительных критериев и сыпи.
Диагноз дерматомиозита вероятен при наличии первого основного критерия,
при наличии двух остальных из основных критериев; при наличии одного основного и двух дополнительных критериев. Диагноз полимиозита достоверен при наличии четырех критериев без сыпи.
У 90% пациентов с дерматомиозитом/полимиозитом определяются аутоантитела, среди них наиболее важное диагностическое значение имеют миозитспецифические аутоантитела, прежде всего к антигену Jo-1, реже к антигенам Мі-2 и PM-Scl, а также Ro/SS-A и La/SS-B. Анти-Мi-2 более характерны для дерматомиозита, анти-Jo-l - для полимиозита. Достаточно часто при этих заболеваниях обнаруживаются и неспецифические антитела (к
миозину, тиреоглобулину, эндотелиальным клеткам, РФ и др.).
Принципы терапии дерматомиозита/полимиозита
В качестве базисной терапии из цитостатических препаратов предпочтенье отдается метотрексату. Назначают его внутрь или внутривенно, при данном заболевании метотрексат внутримышечно не вводят! Клинический эффект препарата развивается обычно через 6 недель,
максимальный эффект – через 5 месяцев. По достижении ремиссии метотрексат отменяют, постепенно снижая дозу.
Менее эффективны, чем метотрексат азатиоприн и циклоспорин.
Циклофосфамид применяют при развитии поражения легких,
аминохинолиновые производные (гидроксихлорохин) позволяют контролировать кожные проявления дерматомиозита.
259
Наличие активности является показанием для назначения ГКС при лечении дерматомиозита. Начальная доза преднизолона в острой стадии заболевания – 1 мг/кг/сутки, при отсутствии улучшения в течение 4 недель дозу постепенно увеличивают до 2 мг/кг/сутки. После достижения клинико-
лабораторной ремиссии (но не ранее чем через 4–6 недель от начала лечения)
дозу преднизолона постепенно снижают. Общая продолжительность лечения приблизительно 2-3 года.
Большую роль в лечении этого заболевания играет физиотерапия. В
этом случае процедуры подбираются индивидуально для каждого пациента в зависимости от его состояния, симптомов заболевания и сопутствующих патологий.
Дополнительная информация
Иммунологические аспекты бесплодия
Существуют две проблемы взаимоотношения иммунной и репродуктивной функции организма: бесплодие и предупреждение нежелательной беременности.
По данным исследований 20-25% всех случаев бесплодия относится к аутоиммунным формам. В основе аутоиммунного бесплодия лежит продукция антител против антигенов сперматозоидов, при этом сперматозоиды погибают или блокируются, хотя их подвижность сохраняется.
У мужчин продукция аутоантител к сперматозоидам (иммунологически привилегированная ткань) возможна при травмах или инфекциях наружных половых органов. В подобных случаях в несколько раз увеличивается число антиспермальных антител. Лечение заключается в санации урогенитальных инфекций, своевременном лечении травм или элиминации условий повторения контакта с травматизирующим фактором (в том числе
профессиональным).
260