Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014

путях. ГКС различаются по силе действия и биодоступности после ингаляционного введения. В таблице 22 перечислены примерно эквипотентные дозы различных ингаляционных ГКС.

Таблица 22 – Расчетные суточные дозы (мкг) ингаляционных ГКС у лиц в возрасте старше 5 лет

Препарат	Низкая доза	Средняя доза	Высокая доза
БДП*	200-500	500-1000	1000-2000
Будесонид	200-400	400-800	800-1600
Циклесонид	80-160	160-320	320-1280
Флунизолид	500-1000	1000-2000	>2000
Флютиказона пропионат	100-250	250-500	500-1000
Триамцинолона ацетонид	400-1000	1000-2000	>2000
Мометазона фуроат	200	>400	>800

Примечание: * – беклометазона дипропионат

Большинству пациентов для контроля БА достаточно 500 мкг беклометазона дипропионата (БДП) в сутки или эквивалента этой дозы.

Следует помнить, что кривая «доза–эффективность» для ГКС относительно плоская. Поэтому перевод на более высокие дозы ингаляционных ГКС почти не улучшает функцию внешнего дыхания, но увеличивает риск побочных эффектов. Присоединение препарата из другого класса базисных средств более предпочтительно, чем увеличение дозы ингаляционных ГКС.

Нежелательные местные эффекты при ингаляционном применении ГКС включают кандидоз полости рта и ротоглотки, дисфонию, иногда кашель.

Полоскание после ингаляции рта водой (с последующим сплевыванием) и

использование спейсера может предотвратить эти эффекты. Риск нежелательных системных эффектов ингаляционных ГКС зависит от дозы и активности ГКС, а также его биодоступности, метаболизма при первом прохождении через печень и периода полувыведения, поэтому системные эффекты будут различны у разных ингаляционных ГКС. Так будесонид и флютиказон обладают меньшим системным действием, чем беклометазон и

301

триамцинолон. Риск системных эффектов также зависит от типа ингалятора:

применение спейсеров уменьшает системную биодоступность ГКС.

При длительной терапии высокими дозами ингаляционных ГКС могут развиться следующие системные эффекты: истончение кожи, повышенная проницаемость капилляров, подавление функции коры надпочечников,

остеопороз, катаракта и глаукома. Однако практика показывает, что при назначении взрослым ингаляционных ГКС в дозах, эквивалентных 500 мкг БДП или меньших, нежелательные системные эффекты не являются реальной проблемой.

Системные глюкокортикостероиды обычно используется для контроля тяжелой БА, однако их применение ограничено риском нежелательных эффектов. Следует помнить, что нежелательные системные эффекты при пероральном приеме ГКС бывают реже, чем при парентеральном введении. Лучше назначать такие пероральные ГКС, как преднизон, преднизолон или метилпреднизолон, поскольку они обладают минимальным минералокортикоидным эффектом и относительно коротким периодом полувыведения. В большинстве случаев при длительной терапии пероральные ГКС можно назначать один раз в сутки, утром, ежедневно или через день. Только при очень тяжелой БА может потребоваться ежедневный пероральный прием высоких доз ГКС два раза в сутки.

Нежелательные системные эффекты при длительной пероральной или парентеральной терапии ГКС включают остеопороз, артериальную гипертензию, диабет, подавление функциональной активности гипоталамо-

гипофизарно-надпочечниковой системы, катаракту, глаукому, ожирение,

истончение кожи с образованием стрий и повышенной капиллярной проницаемостью, мышечную слабость. Больные БА, длительно получающие системные ГКС, должны получать превентивную терапию остеопороза.

Метилксантины. Из препаратов этой группы для лечения БА рекомендуется использовать теофиллин замедленного высвобождения и аминофиллин. Теофиллин – бронхолитик, обладающий также

302

противовоспалительным эффектом. Бронхорасширяющее действие теофиллина может быть обусловлено подавлением активности фосфодиэстеразы и наблюдается при высоких концентрациях препарата в крови (более 10 мкг/мл), в то время как его противовоспалительный эффект реализуется через неизвестный механизм и возникает при меньших концентрациях (5–10 мкг/мл).

Длительный прием теофиллина замедленного высвобождения эффективно контролирует симптомы БА и улучшает функцию внешнего дыхания. Он обладает большой продолжительностью действия, и поэтому его целесообразно применять для контроля ночных симптомов, которые сохраняются, несмотря на лечение другими препаратами. Теофиллин применяют также в качестве дополнительного бронхолитика у пациентов с тяжелой БА. При этом он, как правило, менее эффективен, чем ингаляционные β2-агонисты длительного действия, однако представляет собой более дешевую альтернативу.

В высоких дозах (10 мг/кг массы тела в сутки или более) теофиллин может вызвать значительные нежелательные эффекты. Самыми частыми и рано возникающими нежелательными явлениями являются симптомы со стороны ЖКТ – тошнота и рвота, кроме того может возникать тахикардия,

аритмии, иногда перевозбуждение дыхательного центра, судороги.

Как правило, при концентрациях препарата в сыворотке до 15 мкг/мл серьезные токсические эффекты не возникают. Индивидуальная потребность пациентов в препарате может варьировать, но общая тактика при длительной терапии теофиллином заключается в поддержании сывороточной концентрации теофиллина в пределах 5-15 мкг/мл (28–85 мкМ/мл).

β2-агонисты подразделяются на препараты короткого и длительного действия. Первые имеют продолжительность действия от 4 до 6 часов,

вторые обладают бронхорасширяющей активностью, которая продолжается не менее 12 часов.

303

Ингаляционные β2-агонисты длительного действия расслабляют гладкую мускулатуру бронхов, усиливают мукоцилиарный клиренс,

уменьшают сосудистую проницаемость и могут подавлять высвобождение медиаторов из ТК и базофилов. В таблице 23 сравниваются начало и продолжительность действия различных ингаляционных β2-агонистов.

Таблица 23 – Начало и продолжительность действия ингаляционных β2-

агонистов

	Начало действия	Продолжительность действия
		короткая	длительная
	Быстрое	Фенотерол	Формотерол
		Пирбутерол
		Прокатерол
		Альбутерол (сальбутамол)
		Тербуталин
	Медленное		Сальметерол

Назначают ингаляционные β2-агонисты длительного действия, когда стандартные начальные дозы ингаляционных ГКС не позволяют достичь контроля БА, это дает лучший эффект, чем просто увеличение дозы ингаляционных ГКС в 2 раза. Прием β2-агонистов всегда должен сочетаться с приемом ингаляционных ГКС. Для этого более удобно использовать ингаляторы с фиксированными комбинациями препаратов (флютиказона пропионат плюс сальметерол, будесонид плюс формотерол).

При ингаляционном введении β2-агонисты длительного действия вызывают меньше нежелательных системных эффектов, чем при пероральном приеме. Пероральные β2-агонисты длительного действия

(сальбутамол или тербуталин длительного действия, а также бамбутерол,

пролекарство, которое в организме превращается в тербуталин) могут быть полезными для контроля ночных симптомов БА. Их можно использовать в дополнение к ингаляционным ГКС, если стандартные дозы последних не обеспечивают достаточного контроля ночных симптомов. Бамбутерол столь

304

же эффективен, как и сальметерол в лечении БА у пациентов, плохо отвечающих на монотерапию низкими дозами ингаляционных ГКС, хотя чаще вызывает нежелательные эффекты.

Возможные нежелательные эффекты включают стимуляцию тахикардию, повышение АД, тревогу, тремор скелетной мускулатуры,

гипокалиемию и могут потенцироваться приемом теофиллина.

Антилейкотриеновые препараты включают антагонисты рецепторов к цистеинил-лейкотриену (цисЛТ1) (монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст) и

ингибитор 5-липооксигеназы (зилеутон).

Ингибиторы 5-липооксигеназы подавляют синтез всех лейкотриенов.

Антагонисты рецепторов лейкотриена блокируют цисЛТ1-рецепторы гладкой мускулатуры бронхов и других клеток и тем самым угнетают эффекты лейкотриенов, которые высвобождаются из тучных клеток. Эти механизмы уменьшают бронхоконстрикцию, индуцированную аллергенами,

физической нагрузкой и двуокисью серы. Клинические исследования показали, что антилейкотриеновые средства обладают слабым и нестойким бронхорасширяющим эффектом, уменьшают выраженность симптомов,

улучшают функцию внешнего дыхания и уменьшают число обострений БА.

Их эффективность ниже, чем у ингаляционных ГКС. В качестве дополнительного компонента терапии эти средства менее эффективны, чем ингаляционные β2-агонисты длительного действия. Наиболее хороший эффект антилейкотриеновые средства дают при аспириновой астме.

Антилейкотриеновые препараты обычно хорошо переносятся. Имеется только несколько сообщений о гепатотоксичности зилеутона.

Для снижения потребности в пероральных ГКС в случае их плохой переносимости применяют иммуномодуляторы (тролеандомицин,

метотрексат, циклоспорин, препараты золота) и некоторые макролиды. Эти лекарства следует, назначать только отдельным пациентам под наблюдением пульмонолога, поскольку их возможный эффект по снижению дозы стероидов может не оправдать риска нежелательных действий.

305

Ингаляционные β2-агонисты быстрого действия (симпатомиметики)

оказывают бронхорасширяющий эффект и обеспечивают быстрое купирование симптомов БА. К ним относятся сальбутамол (альбутерол),

тербуталин, фенотерол, репротерол и пирбутерол. Эффект от лечения ингаляционными β2-агонистами быстрого действия сопоставим и даже превосходит по бронхорасширяющей эффективности пероральную терапию.

Ингаляционные β2-агонисты быстрого действия являются препаратами выбора для лечения острых приступов БА и профилактики БА,

провоцируемой физическими нагрузками. Ингаляционные β2-агонисты быстрого действия применяют для купирования эпизодических бронхоспазмов. Рекомендуется использовать ингаляционные β2-агонисты быстрого действия «по потребности», только для контроля симптомов.

Частое или регулярное применение ингаляционных β2-агонистов быстрого действия не позволяет адекватно контролировать симптомы БА, показатели спирометрии или бронхиальную гиперреактивность и может привести к увеличению тяжести БА.

Потребность в ежедневном, применении ингаляционных β2-агонистов быстрого действия является тревожным симптомом, свидетельствующим об ухудшении течения БА и о необходимости назначить или усилить постоянную противовоспалительную терапию. Аналогичным образом,

отсутствие быстрого и стойкого ответа на применение β2-агониста при обострении БА требует повышенного внимания и может указывать на необходимость короткого курса пероральных ГКС.

Пероральные β2-агонисты короткого действия назначают пациентам,

которые не могут пользоваться ингаляционными препаратами. Лечение ингаляционными β2-агонистами быстрого действия вызывает меньше нежелательных системных эффектов (таких как тахикардия, аритмии, тремор скелетных мышц и гипокалиемия), чем пероральная терапия.

Метилксантины короткого действия (эуфиллин, теофиллин короткого действия) можно применять для купирования симптомов, хотя их

306

эффект проявляется существенно позже, чем β2-агонистов быстрого действия, но они могут улучшать функцию дыхательного центра или дыхательной мускулатуры и удлинять или делать более стабильным ответ на

β2-агонисты быстрого действия. При снятии приступа бронхиальной обструкции метилксантины короткого действия сначала назначают в насыщающей дозе, а затем проводят длительную инфузию в периферическую вену. Концентрацию теофиллина в сыворотке следует определять каждые 1224 часа.

Ингаляционные антихолинергические препараты (ипратропиума бромид, окситропиума бромид) – это бронхолитики, которые блокируют эффект ацетилхолина, высвобождающегося из холинергических нервных окончаний в дыхательных путях. После ингаляции эти препараты вызывают расширение бронхов путем снижения собственного холинергического тонуса ветвей блуждающего нерва в дыхательных путях. Они также блокируют рефлекторную бронхоконстрикцию, вызванную вдыханием раздражающих веществ. Ингаляционные антихолинергические препараты менее мощные бронхолитики, чем ингаляционные β2-агонисты, и, как правило, медленнее начинают действовать (30–60 мин до достижения максимального эффекта).

Считается, что ипратропиума бромид усиливает действие β2-агониста быстрого действия при одновременном введении с помощью небулайзера при обострении БА. Ипратропиум является альтернативным бронхолитиком для пациентов, у которых при лечении β2-агонистами быстрого действия возникают такие нежелательные явления, как тахикардия, аритмия и тремор.

Ступенчатый подход к медикаментозной терапии БА. Важнейшим компонентом любого индивидуального плана лечения является мониторирование степени контролируемости БА. Схематически ступенчатый подход к терапии БА представлен в таблице 24.

В период обострения БА рекомендуется начинать лечение со 2-й

ступени, при выраженной клинической симптоматике – с 3-й. В качестве

«скорой помощи» на любой ступени назначаются ингаляционные β2-

307

агонисты короткого действия. Их принимают только для купирования приступа (на фоне базисной терапии). Частое (более 4-х раз в сутки)

использование бронхолитиков короткого действия, а также появление симптомов в ночные и ранние утренние часы могут указывать на неадекватный контроль заболевания. Как только удается удержать контроль БА в течение 3 месяцев, можно обсуждать вопрос об уменьшении терапии на ступень вниз. Если в течение месяца состояние не улучшается и полный контроль не достигается – следует подняться на ступень вверх.

Таблица 24 – Принципы ступенчатой терапии БА

	Ступени	Рекомендуемая терапия	Другие варианты лечения
	1	Нет необходимости	Нет необходимости
	2	Ингаляционный ГКС	Антилейкотриеновый препарат
		(низкие дозы)
		Ингаляционный ГКС	Ингаляционный ГКС (средние или
		(низкие дозы) плюс	высокие дозы)
		ингаляционный β2-	или
	3	агонист длительного	ингаляционный ГКС (низкие дозы) плюс
		действия	теофиллин замедленного
			высвобождения,
			или
			ингаляционный ГКС (низкие дозы) плюс
			антилейкотриеновый препарат,
		Ингаляционный ГКС	К рекомендуемой для ступени 4 терапии
		(средние или высокие	можно добавить:
	4	дозы) плюс	теофиллин замедленного высвобождения
		ингаляционный β2-	и/или
		агонист длительного	антилейкотриеновый препарат.
		действия
		Рекомендуемая для	Антитела против IgE
	5	ступени 4 терапия плюс
		системные ГКС

Примечание: Альтернативные варианты лечение могут включать ингаляционные антихолинергические препараты, пероральные β2-агонисты короткого действия, некоторые β2-агонисты длительного действия и метилксантины короткого действия. Не рекомендуется регулярный прием β2-агонистов короткого и длительного действия без ГКС.

308

В период обострения БА рекомендуется начинать лечение со 2-й

ступени, при выраженной клинической симптоматике – с 3-й. В качестве

«скорой помощи» на любой ступени назначаются ингаляционные β2-

агонисты короткого действия. Их принимают только для купирования приступа (на фоне базисной терапии). Частое (более 4-х раз в сутки)

использование бронхолитиков короткого действия, а также появление симптомов в ночные и ранние утренние часы могут указывать на неадекватный контроль заболевания. Как только удается удержать контроль БА в течение 3 месяцев, можно обсуждать вопрос об уменьшении терапии на ступень вниз. Если в течение месяца состояние не улучшается и полный контроль не достигается – следует подняться на ступень вверх.

Уменьшать терапию следует постепенно, снижая дозу ингаляционных ГКС примерно на 25% каждые 3 месяца или отменяя бронхолитик у пациентов, получающих низкие дозы ингаляционных ГКС. После того как доза ГКС составит менее 500 мкг БДП (или эквивалент), можно осторожно отменить дополнительную терапию. На этапе уменьшения интенсивности терапии рекомендуется наблюдать пациента не реже 1 раза в 3 месяца.

Специальные методы лечения БА. Во многих странах для лечения

аллергических заболеваний применяется иммунотерапия аллергенами

(ИТА) с использованием экстрактов аллергенов применяется. Наибольший эффект ИТА отмечался при аллергическом рините. У пациентов с БА ИТА способствует снижению выраженности симптомов и потребности в лекарственных препаратах, а также улучшению специфической и неспецифической гиперреактивности дыхательных путей. Тем не менее,

учитывая относительно умеренную эффективность ИТА при БА, ее рекомендуется назначать в случаях, когда фармакотерапия, включая ингаляционные ГКС, не позволила достичь контроля БА.

Лечение БА гистаглобулином в настоящее время используется достаточно редко, показания к его назначению сильно сужены в связи с тем,

309

что гистаглобулин является препаратом крови. Оказывает положительный эффект у некоторых пациентов с бронхиальной астмой. Проводится в период ремиссии. Эффект, вероятно, связан со стимуляцией гистаминпектической ферментной системы.

Нетрадиционные методы лечения БА. Хотя у некоторых пациентов альтернативные и народные методы лечения весьма популярны, они пока недостаточно изучены, а их положительный эффект при лечении БА большей частью не доказан. К таким методам относятся акупунктура, гомеопатия,

траволечение, спелеотерапия, гипноз и внушение, натуропатия и

поведенческая терапия. До проведения адекватно контролируемых исследований никаких выводов об их эффективности делать нельзя.

Метод Бутейко – дыхательная техника, заключающаяся в уменьшении глубины и частоты дыхания. Она используется в России, Австралии, Новой Зеландии и Великобритании. Методика основана на теоретическом предположении, что задержка дыхания увеличивает концентрацию СО2 в

конце выдоха, что ведет к расширению бронхов и даже излечению заболевания. В рандомизированном контролируемом исследовании было показано, что у пациентов БА, дышавших «по Бутейко», уменьшалась альвеолярная вентиляция (что было особенно выражено у пациентов с тенденцией к гипервентиляции) и потребность в β2-агонистах.

Астматический статус

Астматический статус – это тяжелый приступ БА, при котором неэффективны ингаляционные β2-адреностимуляторы и кортикостероиды.

Астматический статус в 1–3% случаев приводит к смерти, поэтому требует оказания неотложной помощи. Лечение проводится в реанимационном отделении. В течение всего периода неэффективности бронходилататоров регулярно определяют газовый состав артериальной крови. Всем пациентам показан мониторинг ЭКГ. Осуществляется непрерывная подача кислорода с

310