Противопоказания к назначению

Абсолютные противопоказания: интоксикация сердечными гликозидами или подозрение на нее; атриовентрикулярная блокада II — III степени; аллергические реакции (бывают редко).

Относительные противопоказания: синдром слабости синусного узла;выраженная синусовая брадикардия (пульс менее 50 в мин); фибрилляция предсердий с редким ритмом (мерцательная брадиаритмия); атриовентрикулярная блокада I степени; синдром Вольфа — Паркинсона — Уайта (импульсы из-за сниженной атриовентрикулярной проводимости распространяются по дополнительному пути, создавая опасность пароксизмальной тахикардии); желудочковые аритмии; тяжелая гипертоническая болезнь сердца; ишемическая болезнь сердца (особенно после трансмурального инфаркта миокарда); хроническое легочное сердце; гипокалиемия; гиперкальциемия; почечная недостаточность; дыхательная недостаточность II — III степени.

НЕСТЕРОИДНЫЕ (негликозидные) КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Препараты этой группы разделяют на несколько классов:

1. Ингибиторы фосфодиэстеразы:

• производные бипиридина — амринон, милринон;

• производные имидазола — эноксимон, пироксимон, феноксимон.

2. Сенситизаторы кальция — пимобендан, левосимендан.

3. Симпатомиметические амины — преналтерол, ксамотерол.

4. Антагонисты цитокинов — веснаринон, пентоксифиллин, этарнесепт.

Первые препараты — амринон, милринон и преналтерол — показали высокую клиническую и гемодинамическую эффективность при приеме внутрь в виде коротких курсов. Однако неожиданно выяснилось, что при назначении препаратов в высоких дозах значительно возрастала летальность. Причины неблагоприятного влияния препаратов — увеличение энергетических затрат кардиомиоцитов, неадекватное совершаемой работе, артериальная гипотензия и развитие злокачественных желудочковых аритмий.

В настоящее время нестероидные кардиотонические средства назначают в малых дозах при хронической сердечной недостаточности III — IV функциональных классов, когда отсутствует эффект настойчивой комбинированной терапии с использованием сердечных гликозидов, мочегонных средств, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов АТ₁-рецепторов.

Ингибиторы фосфодиэстеразы применяют с 1980-х гг. Фосфодиэстераза III, катализирующая зависимый от цГМФ гидролиз цАМФ, локализована в саркоплазматическом ретикулуме. При блокаде фосфодиэстеразы накапливается цАМФ — активатор кальциевых каналов сарколеммы и фосфоламбана саркоплазматического ретикулума, возрастает поступление ионов кальция к миофибриллам.

Производные бензимидазола ПИМОБЕНДАН и ЛЕВОСИМЕНДАН не только блокирует фосфодиэстеразу III, но и являются сенситизаторами кальция — повышают сродство тропонина к ионам кальция, что облегчает взаимодействие актина с миозином.

Наиболее изученный сенситизатор кальция левосимендан в начале систолы избирательно и обратимо связывается с насыщенным кальцием тропонином С, что сопровождается стабилизацией конформации этого белка. В этой конформации тропонин С взаимодействует с миозином. Во время диастолы снижение концентрации ионов кальция способствует разрыву связи левосимендана с тропонином С. Кроме того, левосимендан усиливает освобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума и удаление Са2+ в это депо.

Избирательные агонисты руадренорецепторов ПРЕНАЛТЕРОЛ и КСАМОТЕРОЛ повышают сердечный выброс, но почти не влияют на частоту сердечных сокращений и АД, увеличивают потребность сердца в кислороде, оказывают слабый мочегонный эффект. Ксамотерол на фоне высокого симпатического тонуса может проявлять свойства β-адреноблокатора.

Антагонисты цитокинов применяют при сердечной недостаточности в связи с доказанным участием цитокинов в патогенезе этого заболевания. Установлено, что в сыворотке крови больных хронической сердечной недостаточностью III — IV функциональных классов содержание фактора некроза опухоли- возрастает в 12 раз по сравнению с уровнем у здоровых людей. В наибольшей степени содержание этого цитокина увеличивается у пациентов с тяжелыми клиническими проявлениями декомпенсации, выраженной кахексией и повышенной активностью ренин-ангиотензиновой системы. При хронической сердечной недостаточности интенсивно образуются также другие провоспалительные цитокины — интерлейкины-1 и 6.

Цитокины оказывают отрицательное инотропное действие и нарушают эндотелийзависимое расширение артериол.

Отравление сердечными гликозидами

Интоксикация сердечными гликозидами различной степени тяжести возникает у 5 — 15% больных, при быстром насыщении ее частота возрастает до 40 — 50 %.

Симптомы интоксикации условно делят на кардиальные и внекардиальные.

Кардиальные симптомы

Наблюдаются в 51 — 90% случаях интоксикации. Различают две стадии отравления — переходную и токсическую.

В переходной фазе возрастает пульсовое давление, возникает брадикардия, замедляется атриовентрикулярное проведение. Эти нарушения гемодинамики обусловлены рефлекторным повышением тонуса блуждающего нерва.

В токсической фазе возвращаются симптомы сердечной недостаточности, появляются коронарная недостаточность и аритмии.

В токсической дозе сердечные гликозиды, блокируя Na⁺, К⁺-АТФ-азу на 60 % и более, вызывают гипокалигистию — дефицит ионов калия в кардиомиоцитах.

Гипокалигистия отрицательно сказывается на синтезе макроэргов, гликогена, белка в клетках миокарда, способствует развитию внутриклеточного ацидоза и внеклеточного алкалоза. В крови уровень ионов калия повышается как результат блокады Na⁺, К⁺-АТФ-азы скелетных мышц.

Мембранная Na⁺, К⁺-АТФ-аза сердца имеет неодинаковую чувствительность к сердечным гликозидам. Они в 2,5 раза сильнее блокируют Na⁺, К⁺-АТФ-азу проводящей системы, чем соответствующий фермент сократительного миокарда. По этой причине в картине интоксикации ведущую роль играют нарушения сердечного ритма. Избыточное поступление в клетки проводящей системы ионов кальция, а также освобождение норадреналина из симпатических окончаний сопровождаются появлением дополнительных очагов автоматизма, способных к спонтанной деполяризации.

Ионы кальция препятствуют развитию диастолы (возникает гиподиастолия); повреждая лизосомы, освобождают ферменты, вызывающие некроз миокарда.

Ослабление систолы и нарушение диастолы ухудшают изгнание крови из полостей желудочков, что затрудняет кровоток под эндокардом и усугубляет ишемию миокарда.

Сердечные гликозиды в токсических дозах увеличивают тонус вен и артерий. Рост преднагрузки и постнагрузки на сердце ускоряет прогрессирование декомпенсации.

Внекардиальные симптомы

Внекардиальные симптомы интоксикации сердечными гликозидами — диспепсические (у 75 — 90 % больных), неврологические (30 — 90 %), смешанные (37 %) и редко встречающиеся (тромбоцитопения, аллергический васкулит, гинекомастия, бронхоспазм).

Лечение отравления

Прежде всего необходимо отменить препарат сердечного гликозида и другие лекарственные средства, повышающие уровень сердечных гликозидов в крови и чувствительность к ним (хинидин, амиодарон). Назначают физические антагонисты — 50 — 100 г активированного угля или 4 — 8 г колестирамина, в том числе при введении сердечных гликозидов в вену, так как они подвергаются энтерогепатической циркуляции.

Противоаритмическая терапия включает следующие мероприятия:

• ликвидацию гипокалигистии и уменьшение связывания сердечных гликозидов с Na⁺, К⁺-АТФ-азой (при уровне ионов калия в крови ниже 4 мэкв/л вливают в вену препараты калия совместно с его проводниками через мембраны — панангин или поляризующую смесь);

• ликвидацию гиперкальциемии (вводят в вену комплексонообразователи — натрия цитрат, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты);

• назначение противоаритмических средств, не снижающих атриовентрикулярную проводимость и сократительную способность сердца (в вену — лидокаин, дифенин);

• уменьшение аритмогенного действия норадреналина (в вену — β-адреноблокаторы);

• уменьшение брадикардии и атриовентрикулярной блокады (под кожу — М-холиноблокаторы атропин, метацин, итроп);

• химическую инактивацию сердечных гликозидов в крови (в мышцы — донатор сульфгидрильных групп унитиол, в вену — Fab-фрагменты специфических антител к дигоксину и дигитоксину);

элекгроимпульсную терапию при неэффективности медикаментозного лечения.