Резервные антистафилококковые препараты

К резервным антистафилококковым препаратам в настоящее время относят гликопептиды, оксазолидиноны, фузидины и мупироцин.

Гликопептиды (группа полипептидов)

ванкомицин

тейкопланин

ристомицина сульфат (ристоципин, спонтин), бацитрацин

Узкий СД: полирезистентные (даже к карбапенемам) грам(+) кокки (стафилококки, стрептококки, энтерококки), Cl. difficile

Показания:

• системные стафило- и энтерококковые инфекции (эндокардит, сепсис);

• локализованные госпитальные инфекции: кожи и мягких тканей, пневмония, остеомиелит, пластик-ассоциированные инфекции, абсцессы паренхиматозных органов;

• при высоком риске грам(+) суперинфекций после терапии антибиотиками широкого спектра, не включающими этот спектр;

• при стафилококковом (вызванном MRS) энтероколите, псевдомембранозном энтероколите (Cl. difficile) применяют ванкомицин перорально

Используются только в стационаре.

По определению не активны в отношении грам(–) флоры. Для достижения широты спектра комбинируют с цефалоспоринами III, карбапенамами, «грам(–)» фторхинолонами, реже с аминогликозидами (т.к. потенциируют нефротоксичность).

Группа оксазолидинонов

линезолид

СД: полирезистентные грам(+) кокки (включая MRS, S. aureus с промежуточной чувствительностью к гликопептидам (GISA), ванкомицин-резис-тентные энтерококки (VRE) и лекарственнорезистентные S. pneumoniae).

Активны по отношению к Cl. difficile, Cl. perfringens, Listeria monocytogenes.

На большинство грам(–) микробов не действует.

Показание – резервная терапия инфекций, вызванных грам(+) флорой: внутрибольничная пневмония, осложненные инфекции кожи и мягких тканей, генерализованные грам(+) инфекции. Используются только в стационаре.

Фузидины

Фузидиевая кислота и её соли

Узкий СД, основное значение имеет как резервный антистафилококковый (включая MRS) препарат, используемый при устойчивости к β-лактамам или при аллергии к ним.

Может использоваться в амбулаторной практике.

Мупироцин

мупироцин (бактробан)

Активный в отношении большинства штаммов стафилококков (включая MRS и другие резистентные).

Неактивен в отношении энтерококков, Enterobacteriaceae, НГОБ и анаэробов.

В связи с уникальностью механизма действия практически полностью отсутствует перекрёстная резистентность с другими классами АБ.

Применяется только местно в виде мази для лечения инфекций кожи, при ожогах, наружном отите, для предоперационной подготовки раны, профилактики катетер-ассоциированных инфекций, препарат выбора для санации носительства MRS среди сотрудников лечебных учреждений.

Рифампицины

рифампицин (рифамицин SV, рифаприм, бенемицин, рифадит, тубацин)

РИФАБУТИН

Широкий СД.

Наибольшая активность в отношении микобактерий и грам(+) кокков.

Быстрое развитие устойчивости ограничивает показания к применению. Преимущественно должен использоваться при туберкулёзе/микобактериозах и, в редких случаях, при тяжёлых формах некоторых других инфекций (в том числе стафилококковой), если неэффективна терапия альтернативными препаратами.

Таблица 15. Классификация сульфаниламидов

резорбтивного действия
короткого действия Т1/2 <10часов	сульфаниламид (стрептоцид) стрептоцид растворимый сульфатиазол (норсульфазол) сульфадимидин (сульфадимезин) сульфаэтидол (этазол) сульфакарбамид (уросольфан) сульфагуанидин (сульгин) сульфадиазин (сульфазин)
средней продолжительности Т1/2 10-24часов	сульфадиазин (сульфазин) сульфаметоксазол
длительного действия Т1/2 24-48часов	Сульфапиридазин сульфаметоксипиридазин (квиносептил) сульфамонометоксин сульфадиметоксин (мадрибон)
сверхдлительного действия Т1/2 >48часов	сульфаметоксипиразин (сульфален) сульфален-меглюмин

действующие в просвете кишечника (сочетание с фталиевой кислотой)

фталилсульфатиазол (фталазол)

фталилсульфапиридазин (фтазин)

местного применения

сульфацетамид-натрий (сульфацил-натрий, альбуцид-натрий)

сульфадиазин серебра

сульфатиазол серебра

комбинации с триметапримом
сульфаметоксазола	ко-тримаксозол (бактрим, берлоцид, бисептол, гросептол, септрин)
сульфадимезина	потесептил (дитримин)
сульфаметрола	лидаприм
сульфамонометоксина	сульфатон

комбинации с 5-аминосалициловой кислотой (салазосульфаниламиды)

салазосульфапиридин (сульфасалазин, салазоприн)

салазопиридазин (салазодин)

салазодиметоксин

Спектр действия сульфаниламидов

Изначально были активны в отношении широкого спектра возбудителей. Но после многолетнего использования большинство микроорганизмов выработали резистентность. Природной устойчивостью обладают энтерококки, НГОБ и большинство анаэробов. Серебросодержащие препараты активны против многих возбудителей раневых инфекций.

Клиническое использование в настоящее время весьма ограничено. Системные препараты применяются для терапии нокардиоза, токсоплазмоза (чаще сульфадиазин в сочетании с пириметамином), хлорохин-устойчивой тропической малярии (в сочетании с пириметамином), для профилактики чумы. Местные препараты применяют в комплексном лечении ожогов, трофических язв и пролежней.

Спектр действия ко-тримоксазола

Широкий СД, включает многие грам(+) и грам(–) аэробные микробы. Природной резистентностью обладают энтерококки, Ps. aeruginosa, гонококки и анаэробы. Выражена приобретённая резистентность ко многим распространённым патогенам.

Применяется при стафилококковых инфекциях, некоторых НГОБ-инфек-циях (Ps. cepacia и S. maltophilia), нокардиозе, токсоплазмозе, бруцеллёзе, пневмоцистной пневмонии (лечение и профилактика), респираторных инфекциях (S. aureus, H. influenzae). В регионах с низким уровнем резистентности применяется при кишечных инфекциях и внебольничных инфекциях мочевыводящих путей.

Синергизм триметоприма и сульфаниламида in vivo не проявляется. Активность ко-тримоксазола определяется главным образом наличием триметоприма. Сульфаниламидный компонент имеет значение только при пневмоцистной пневмонии, токсоплазмозе и нокардиозе, в остальных случаях его присутствие лишь предопределяет наличие нежелательных реакций.

Сульфаниламиды, триметоприм, 8-оксихинолины, нитрофураны, хинолоны/фторхинолоны и нитроимидазолы являются синтетическими противомикробными средствами. Однако в данном пособии, как часто и в практике, они также обозначаются термином «антибиотики».

Нитроимидазолы

для системного применения	для местного применения
МЕТРОнидазол (трихопол, клион, метрогил) ТИнидазол (фазижин) ОРнидазол (тиберал) СЕКнидазол	ТЕРнидазол

Высокоактивны в отношении большинства анаэробов (как грам(–), так и грам(+), включая B. fragilis и Cl. difficile), простейших (амёбы, лямблии, лейшмании, трипаносомы), а также H. pylori.

Применяются системно при анаэробных или смешанных аэробно-анаэробных инфекциях различной локализации (нижних дыхательных путей, ЦНС, полости рта, абдоминальных и малого таза, профилактически при абдоминальных и гинекологических вмешательствах) и протозойных инфекциях. Местно – при вагинитах, бактериальном вагинозе, розовых угрях, себорейной экземе.

Метронидазол при показаниях применяют внутрь (образует в кишечнике активные метаболиты) при псевдомембранозном колите (Cl. difficile) или любой диарее, развившейся на фоне АБТ, в т.ч. и без высева анаэробов.

Нитрофураны

классификация
НИТРОФУРАНТОИН (фурадонин) ФУРАЗИДИН (фурагин, солафур) НИФУРОКСАЗИД (эрцефурил, диастат) ФУРАЗОЛИДОН	НИФУРАТЕЛ (макмирор) НИТРОФУРАЛ (фурациллин) ФУРАЛТАДОН (фуразолин) мазь ХИНИФУРИЛА

Широкий СД: многие грам(–) бактерии (кроме резистентных энтеробактерий и НГОБ), грам(+) бактерии (кроме энтерококков), некоторые анаэробы, грибы рода Candida, некоторые простейшие (трихомонады, лямблии).

Уступают по клинической эффективности большинству антибиотиков, применяются при лечении острых неосложнённых форм инфекций. Главным образом являются мочевыми антисептиками. Применяются при инфекции нижних отделов мочевыводящих путей и для профилактики инфекционных осложнений при урологических инвазивных вмешательствах (нитрофурантоин, фуразидин). Используются при лечении кишечных инфекций (нифуроксазид), трихомониаза и лямблиоза (фуразолидон, нифурател). Местно для промывания ран и полостей (фуразидин).

Антибиотики других групп

Фосфомицин (фосфомицина трометамол)

Преимущественно активен в отношении грам(–) флоры.

Широко применяется при неосложнённых инфекциях нижних мочевыводящих путей (остром цистите) в амбулаторной практике.

диоксидин

Широкий СД: грам(+) флора (включая некоторые MRS), грам(–) бактерии (включая КЭС-группу и некоторых НГОБ), многие анаэробы (включая бактероиды) и актиномицеты. Из-за уникального механизма действия не имеет перекрёстной резистентности с другими АБ.

Учитывая высокую токсичность, используется с целью системного действия только в стационаре как препарат резерва при тяжёлых формах инфекций или при неэффективности/непереносимости других АБ.

нитроксолин (5-нок)

Из-за развития тяжелых неблагоприятных реакций 8-оксихинолины (в том числе кишечные – хлорхинальдон, энтеросептол, интестопан, интетрикс и др.) в большинстве стран мира не используется.

Нитроксолин применяется как препарат второго ряда при инфекциях мочевыводящих путей (действие на семейство Enterobacteriaceae и грибы рода Candida).

спектиномицин (тробицин)

Узкий СД, в настоящее время используется для лечения гонореи, вызванной устойчивыми к пенициллину возбудителями.

ФУЗАФУНГИН (биопарокс)

Сочетает антибактериальное и противовоспалительное действия. Спектр действия соответствует основным возбудителям инфекций верхних дыхательных путей (грам(+) и грам(–) кокковая флора, атипичные возбудители).

Применяется ингаляционно в виде аэрозоля (местная терапия) при внебольничных инфекциях верхних дыхательных путей.

Фармакодинамика и фармакокинетика – важные понятия, определяющие тактику АБТ.

Фармакокинетика изучает закономерности поступления, распределения, метаболизма и экскреции лекарственных препаратов в организме; то есть описывает зависимость между введенной дозой препарата и его концентрацией в системном кровотоке или очаге инфекции.

Фармакодинамика изучает механизм действия препарата, описывает зависимость между концентрацией препарата в крови/очаге и его фармакологическим эффектом. Механизмы и спектры антибактериального действия групп препаратов были рассмотрены выше (с. 7, 11), побочные эффекты – см. с. 44.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

антибактериальных средств

Из фармакокинетических параметров практическому врачу в первую очередь необходимо знание путей и режима введения препарата, распределения его в организме, путей выведения и возможности проникновения АБ через биологические барьеры.

Зная общие закономерности фармакокинетики, при использовании каждого конкретного АБ необходимо ознакомиться с врачебной инструкцией.

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ антибиотика зависят как от возможности усвоения его из кишечника, так и необходимости быстрого достижения и поддержания его контролируемой концентрации в крови.

Биодоступность – это часть лекарственного препарата, достигающая системного кровотока после внесосудистого введения (в %).

Выделяют высокую, промежуточную и низкую биодоступность АБ. В зависимости от этого препарат назначают перорально или парентерально.

Макролиды являются средством выбора в лечении внутриклеточных инфекций, при условии высокой чувствительности к ним возбудителя.

Таблица 16. Биодоступность АБ и выбор пути введения

более 60%	30-60%		менее 30%
как правило, назначают внутрь	назначают внутрь при высокой чувствительности к ним возбудителя	эффективны только при парентеральном применении	применяются парентерально

флуклоксациллин амоксициллин пероральные ЦС доксициклин хлорамфеникол рифампицин фузидин, фосфомицин нитроимидазолы фторхинолоны 8-оксихинолины ко-тримоксазол

феноксиметилпенициллин макролиды тетрациклин метациклин норфлоксацин нитрофураны

оксациллин клоксациллин ампициллин линкозамиды

уреидопенициллины парентеральные ЦС карбапенемы монобактамы аминогликозиды полимиксин гликопептиды

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ зависит от типа антибиотика.

Выделяют АБ, активность которых зависит главным образом от пика их концентрации в крови (concentration dependent killing drugs). Необходимо создание возможно больших пиков концентрации препарата в крови (> 10 МПК), близких к токсическим. Так, эффективно однократное внутривенное капельное введение всей суточной дозы аминогликозидов.

Вторая группа – это АБ, активность которых в основном зависит от времени, длительности сохранения их терапевтической концентрации в крови (time dependent killing drugs). Необходимо постоянно поддерживать концентрацию этих препаратов в крови выше уровня МПК. Частота их введения зависит от периода полувыведения (Т_1/2). Для поддержания концентрации в пределах терапевтического диапазона интервал между введениями должен составлять от 4 до 5 Т_1/2. Так Т_1/2 бензилпенициллина 1 час, и он вводится каждые 4 часа; Т_1/2 цефтриаксона 8 часов – его можно вводить 1 раз в сутки.

Препараты, тактика введения которых предусматривает:

достижение пиковой [C]

поддержание постоянной [C]

аминогликозиды фторхинолоны тетрациклины азитромицин гликопептиды

все β-лактамы макролиды (кроме азитромицина) линкозамиды

Длительность фармакологического действия АБ зависит не только от периода их полувыведения из организма, но и от ряда других параметров, наиболее значимым из которых является постантибиотический эффект.

Несомненным плюсом развития постантибиотического эффекта является пролонгирование времени действия АБ, а значит, возможность увеличения интервалов между введениями, и более стабильное поддержание постоянной тканевой концентрации. Длительный постантибиотический эффект современных макролидов позволяет использовать прерывистые схемы лечения.

Таблица 17. Постантибиотический эффект

антибиотик

выраженность эффекта

макролиды	+++
фторхинолоны	++
«новые» аминогликозиды	+
карбапенемы – больше на грам(–) флору	++

Проникновение АБ через биологические барьеры во многом определяет возможности их использования, особенно при внутриклеточной локализации возбудителя (атипичные инфекции – хламидии, микоплазмы, уреаплазмы и др.) и при наличии труднодоступных тканевых очагов (нервная система, костная ткань, суставы, лимфоидная ткань, среды глаза и т.п.).

Таблица 18. Проникновение АБ в клетку

низкое проникновение в клетку	проникают в цитоплазму	накапливаются в цитоплаз-ме и вакуолях, действуя на внутриклеточные бактерии
[C]внутрикл< [C]внекл	[C] внутрикл > [C] внекл » в 1-10 раз	[C] внутрикл >> [C] внекл более чем в 10 раз

все b-лактамы (частично проникают, но имеют низкую активность) аминогликозиды I метронидазол изониазид

тетрациклины рифампицин хлорамфеникол гентамицин линкомицин полимиксин В ванкомицин фосфомицин фторхинолоны

макролиды и азалиды «респираторные» фторхинолоны клиндамицин

При бактериальных инфекциях ЦНС необходимо учитывать способность АБ проникать через гематоэнцефалический барьер.

Таблица 19. Проникновение АБ через гематоэнцефалический барьер

хорошо через нормальный ГЭБ

хорошо проникают при воспалении

плохо проникают даже при воспалении

хлорамфеникол пефлоксацин рифампицин изониазид сульфаниламиды ко-тримоксазол нитроимидазолы флуконазол 5-фторцитозин

бензилпенициллин аминопенициллины уреидопенициллины цефуроксим цефалоспорины III-IV* монобактамы карбапенемы (меропенем) аминогликозиды III ципрофлоксацин офлоксацин гликопептиды

карбоксипенициллины ингибиторы b-лактамаз аминогликозиды I-II ломефлоксацин норфлоксацин макролиды тетрациклины амфотерицин В линкозамиды**

* за исключением цефоперазона

** практически не проникают вообще

Уровень аминогликозидов в СМЖ после парентерального введения непредсказу­ем и часто бывает недостаточным для ле­чения менингита вызванного грамотрицательными бактериями, исключение составляет нетромицин.

Некоторые препараты, плохо проникающие даже через воспаленный ГЭБ, всё же могут быть использованы при инфекциях, вызванных чувствительными к ним возбудителями (гентамицин, амфотерицин В).

Ряд препаратов необходимо применять с осторожностью в связи с их возможной нейротоксичностью или провокацией судорожной готовности (имипенем, гликопептиды, нитроимидазолы и некоторые др.).

Распределение АБ в тканях и жидкостях организма – важный показатель, позволяющий правильно выбрать АБТ в зависимости от локализации очага инфекции, а также при определенной органной дисфункции.

Таблица 20. Распределение АБ в тканевых жидкостях и органах

ликвор

моча

желчь

суставы

перикард плевра

брюшина

кости

плацента

пенициллины	+	++	+++	++	+	+	+	++
цефалоспорины II-IV	+	++	++	+	+	+	+	+
тетрациклины	++	++	+++	+++	+++	+++	+++	++
гентамицин		+++	++	++	++	++	+	+
эритромицин		+	+++	+	+	+	+	+
хлорамфеникол	+++	+++	++	++	++	++	+	++
полимиксин В	–	+		–	–	–	–	–
рифампицин	++	+	++
фузидин	++	+	+++	–	–	–	–	–
ванкомицин	+	++	++	+++	++	++		–

проникновение (накопление): «+++» значительное; «++» хорошее; «+» умеренное; «–»

не проникает; «» незначительно проникает при воспалении ГЭБ

При нормаль­ной функции почек уровень антибио­тика в моче бывает значительно выше, чем в сыворотке. Поэтому обычные те­сты на чувствительность к антибиоти­кам, ориентированные на уровень пре­парата в сыворотке, не информативны. Об эффективности терапии судят по исчезновению возбудителя из мочи при ее повторном посеве через 12-24 ч после на­чала терапии.

Закисление мочи повышает ак­тивность тетрациклинов, нитрофуранов, пенициллинов и цефалоспоринов, а ощелачивание – аминогликозидов, эритромицина (при щелочной реакции эритромицин становится активным в от­ношении многих грам(–) бак­терий).

Преимущественно костно-суставное и лимфоидное накопление имеют линкозамиды и тетрациклины.

Большинст­во антибиотиков плохо проникает во внут­риглазную жидкость и стекловидное тело, поэтому применяют одновременно парен­теральное и субконьюктивальное введе­ние.

О применении АБ у беременных и лактирующих см. в разделе побочных эффектов (с. 45, 48).