- •Оглавление
- •1. Введение
- •2. Регуляция углеводного обмена
- •2.1 Субстратная регуляция
- •2.2 Нервная регуляция
- •2.3 Почечная регуляция
- •2.4 Гормональная регуляция
- •3. Глюкоза в крови
- •4. Глюкоза в эритроцитах
- •5. Сахарный диабет, Diabetes mellitus
- •5.1. Диабет I типа (деструкция β-клеток, обычно ведущая к абсолютному дефициту инсулина) Иммуноопосредованный диабет
- •5.2. Диабет 2 типа (от преобладающей нсулинрезистентности с относительным инсулинодефицитом до преобладающего эффекта секреции инсулина с инсулинрезистентностью)
- •5.3. Вторичный сахарный диабет
- •5.4. Частота заболевания
- •5.5. Патофизиология и клинические признаки сахарного диабета
- •6. Клиническое значение гликирования
- •7. Метаболические осложнения сахарного диабета
- •7.1. Кетоацидоз
- •7.2. Гиперосмолярная гипергликемия
- •7.3. Диабетическая нефропатия
- •7.4. Метаболизм липидов при сахарном диабете
- •7.5. Поражения сосудов при сахарном диабете
- •7.6. Глюкозурия
- •8. Diabetes inspidus, несахарный диабет
- •9. Вывод
- •10. Проблематичность
- •Аннотация
2.1 Субстратная регуляция
Основным фактором, определяющим метаболизм глюкозы, является уровень гликемии. Пограничная концентрация глюкозы, при которой продукция ее в печени равна потреблению периферическими тканями, составляет 5.5—5,8 ммоль/л. При уровне меньшем этого печень поставляет глюкозу в кровь, при большем уровне наоборот доминирует синтез гликогена в печени и мышцах.
2.2 Нервная регуляция
Возбуждение симпатических нервных волокон приводит к освобождению адреналина из надпочечников, который стимулирует расщепление гликогена в процессе гликогенолиза. Поэтому при раздражении симпатической нервной системы наблюдается гипергликемический эффект. Наоборот, раздражение парасимпатических нервных волокон сопровождается усилением выделения инсулина поджелудочной железой, поступлением глюкозы в клетку и гипогликемическим эффектом. .
2.3 Почечная регуляция
В клубочках почек глюкоза фильтруется, затем в проксимальных канальцах реабсорбируется энергозависимым механизмом. Величина канальцевой реабсорбции относительно постоянна, с возрастом имеется тенденция к снижению. При превышении в сыворотке уровня 9,5—12 ммоль/л глюкоза выделяется с мочой. Показатель гликемии, при котором появляется глюкозурия, называется почечным порогом. На выделение глюкозы с мочой влияет скорость клубочковой фильтрации, которая в норме составляет примерно 130 мл/мин. При снижении фильтрации при почечной недостаточности или уменьшении кровоснабжения почек глюкоза будет отсутствовать в моче даже при гликемии, значительно превышающей почечный порог, так как фильтруется меньше глюкозы и вся она успевает реабсорбироваться в проксимальных канальцах почек.. В случае нефропатий с нарушением реабсорбции глюкоза может появиться в моче даже при нормогликемии. Поэтому по уровню глюкозы в моче нельзя ставить диагноз сахарный диабет.
2.4 Гормональная регуляция
На уровень глюкозы в крови влияет широкий спектр гормонов, при этом практически только инсулин вызывает гипогликемический эффект. Контринсулярным действием с повышением уровня глюкозы крови обладают глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды, СТГ, АКТГ, ТТГ. Эффекты инсулина и контринсулярных гормонов в норме контролируют достаточно стабильный уровень глюкозы в крови. При низкой концентрации инсулина, в частности, при голодании усиливаются гипергликемические эффекты других гормонов, таких как гормон роста, глюкокортикоиды, адреналин и глюкагон. Это происходит даже в том случае, если концентрация этих гормонов в системе циркуляции не увеличивается.
Физиологически в регуляции обмена глюкозы наиболее важны 2 гормона — инсулин и глюкагон.
Инсулин — полипептид, состоит из 2 цепей; А-цепь содержит 21 аминокислоту, В-цепь — 30 аминокислот. Цепи соединены между собой 2 дисульфидными мостиками. Инсулины схожи у разных видов млекопитающих: так А-цепь идентична у человека, свиньи, собаки, кашалота. В-цепь идентична у быка, свиньи и козы.
Инсулин синтезируется в виде неактивной полипептидной цепи проинсулина, в этом виде он сохраняется в гранулах β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Активация проинсулина заключается в частичном протеолизе пептида по АrgЗ 1 и Аrg63 (рис. 2). В результате в эквимолярном количестве образуется инсулин и С-пептид (connecting peptide).
Рис. 2. Образование инсулина в поджелудочной железе.
В результате частичного протеолиза проинсулина формируется в эквимолярных количествах инсулин и С-пептид. Инсулин состоит из 2 полипептидных цепей, соединенных дисульфидными мостиками.
Инсулин в крови находится в свободном (иммунореактивный инсулин, ИРИ) и в связанном с белками плазмы состоянии. Деградация инсулина происходит в печени (до 80 %), почках и жировой ткани. С-пептид также подвергается деградации в печени, но значительно медленнее.
Секреция инсулина стимулируется, помимо гипергликемии, глюкагоном, а также полипептидными гормонами кишечника, включая желудочно-кишечный инсулинотропный полипептидный гормон (ЖИП), аминокислотами, свободными жирными кислотами, раздражением вагуса (рис. 3).
Рис. 3. Гомеостаз глюкозы у здорового животного.
Во время приема пищи секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы увеличивается под влиянием желудочно-кишечного инсулинотропного полипептидного гормона (ЖИП) и вагусных стимулов. Инсулин подавляет секрецию глюкагона поджелудочной железой и синтез глюкозы печенью. Одновременно инсулин стимулирует поглощение глюкозы в инсулин-зависимых органах (печень, скелетные мышцы, жировая ткань). В инсулин-независимые органы (мозг, периферические нервы, эритроциты, кровеносные сосуды, соединительная ткань, почки) поступление глюкозы зависит от уровня ее в системе кровотока. При повышении отношения инсулин/глюкагон (после еды) глюкоза запасается в гликогене и превращается в жир. А — глюкагонпродуцирующие α-клетки поджелудочной железы; В — инсулинпродуцирующие β-клетки поджелудочной железы.
Метаболическое действие инсулина комплексное, оно включает прямые эффекты на обмен липидов, белков и особенно в связи с сахарным диабетом — D-глюкозы. Инсулин усиливает мембранный транспорт глюкозы, аминокислот и К+, активирует многие внутриклеточные ферменты. В тоже время полипептидная молекула инсулина не способна проникнуть через клеточную мембрану, поэтому все эффекты инсулина осуществляются через специальные рецепторы на поверхности клеточной мембраны. Инсулиновый рецептор комплексный, он состоит из 2-х α и β субъединиц, соединенных дисульфидными мостиками.
Высокие концентрации инсулина в крови обладают анаболическим, а низкие — катаболическим действием на обмен веществ.
К инсулину может развиваться резистентность; острая резистентность связана с инфекциями или воспалением. Резистентность может определяться появлением в кровотоке антител к инсулину и тканевой нечувствительностью, что часто наблюдается при ожирении. В настоящее время показано, что афинность (сродство рецепторов к инсулину) и/или число рецепторов зависит от ряда факторов; это сульфонилмочевинные препараты, рН, ц-АМФ, физическая активность, характер и состав пищи, антитела и другие гормоны.
Глюкагон — полипептид, состоящий из 29 аминокислот, секретируется α-клетками островков поджелудочной железы, секреция снижается при повышении концентрации глюкозы в крови. В основном его эффекты противоположны действию инсулина. Глюкагон стимулирует гликогенолиз в печени и глюконеогенез и способствует липолизу и кетогенезу. Совместные эффекты инсулина и глюкагона в поджелудочной железе и на обмен веществ в печени представлены на рисунке 4.
Рис. 4. Противоположные эффекты инсулина и глюкагона в поджелудочной железе и их действие на обмен веществ в печени.
В норме печень образует примерно 10 г глюкозы в час, при этом 65—75 % этого количества — глюкагонзависимо. Инсулин может угнетать секрецию глюкагона альфа-клетками независимо от уровня глюкозы крови. Инсулин обладает противоположным действием на печень, угнетая в ней образование глюкозы и кетоновых тел. При уменьшении отношения инсулин/глюкагон (при голодании) увеличивается образование глюкозы и кетоновых тел в печени. При инсулиновой недостаточности в печени существенно повышается образование глюкозы и кетоновых тел.
Адреналин синтезируется в мозговом слое надпочечников, он в печени стимулирует гликогенолиз и глюконеогенез, в скелетной мускулатуре — гликогенолиз и липолиз, в жировой ткани усиливает липолиз. Гиперпродукция адреналина наблюдается при феохромоцитоме, при этом в крови может быть транзиторная гипергликемия.
Глюкокортикоиды вырабатываются корой надпочечников, усиливают глюконеогенез, тормозят транспорт глюкозы, ингибируют гликолиз и пентозофосфатный цикл, снижают синтез белка, потенциируют действие глюкагона, катехоламинов, соматотропного гормона. Избыточной продукцией глюкокортикоида гидрокортизона характеризуется синдром Иценко-Кушинга, при котором гипергликемия возникает из-за избыточного образования глюкозы из белков и других субстратов.
Гормоны щитовидной железы усиливают скорость утилизации глюкозы, ускоряют ее всасывание в кишечнике, активируют инсулиназу, повышают основной обмен, в том числе окисление глюкозы. Тиреотропный гормон (ТТГ) оказывает метаболические эффекты через стимуляцию щитовидной железы.
Соматотропный гормон (СТГ) обладает метаболическим эффектом, оказывает гипергликемическое действие, в жировой ткани — липолитический эффект.
Адренокортикотропный гормон прямо и через стимуляцию освобождения глюкокортикоидов вызывает выраженный гипергликемический эффект.