4 курс / Дерматовенерология / Клиническая_дерматология_и_венерология_2020_05

Обзор литературы

Review

Pereverzina N.O. — https://orcid.org/0000-0003-1563-9475

Kruglova L.S. — https://orcid.org/0000-0002-5044-5265

Musaev I.E. — https://orcid.org/0000-0003-2461-7905

Corresponding author: Pereverzina N.O. — e-mail: [e-mail]

TO CITE THIS ARTICLE:

Pereverzina NO, Kruglova LS, Musaev IE. Present and future in the treatment of chronic spontaneous urticaria. Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology = Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya. 2020;19(5):604–612. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/ klinderma202019051604

Введение	русскоязычных и/или англоязычных полнотексто-
	вых рецензируемых статей с подтвержденным ди-
Хроническая идиопатическая крапивница (спон-	агнозом ХСК, наличие сведений об эффективно-
танная — ХСК) — заболевание, характеризуемое	сти того или иного метода терапии. Критериями ис-
спонтанным появлением волдырей, сопровождаю-	ключения – неполные публикации в базах данных,
щихся зудом, и/или ангиоотека в течение не менее	статьи в виде абстрактов, доклады, касающиеся не-
6 нед [1]. В большинстве случаев это состояние со-	уточненной формы крапивницы, а также публика-
храняется в течение 2–5 лет, хотя около 20% паци-	ции с нерелевантными данными.
ентов страдают им более 5 лет. По данным ряда ав-
торов, у каждого пятого пациента отмечается тахи-	Результаты и обсуждение
филаксия к традиционной терапии. Каждый пятый
пациент не реагирует на утвержденные схемы лече-	Проанализировано 80 публикаций на тему совре-
ния [2]. Лишь 39% пациентов отвечают на терапию	менные методы терапии ХСК. Всего включено 3 ре-
стандартными дозами антигистаминных препаратов.	гламентирующих документа, 50 оригинальных иссле-
Из них только 63% отвечают на терапию повышен-	дований (в том числе 28 клинических исследований
ными дозами антигистаминных препаратов [3]. Уве-	с ClinicalTrials.gov), 12 клинических случаев и серий
личивается количество рефрактерных случаев на те-	клинических наблюдений, а также 15 обзоров лите-
рапию генно-инженерными препаратами. Остают-	ратуры и метаанализов. Проведенный анализ свиде-
ся проблемой прогнозируемые побочные эффекты	тельствует о наличии большого количества различ-
от лечения, значительное снижение качества жизни	ных методов терапии ХСК. Все препараты можно
пациентов с ХСК (нарушение сна, уменьшение про-	разделить на несколько групп. Наибольшее количе-
изводительности труда и эмоционального благопо-	ство лекарственных средств являются биологически-
лучия пациентов), а также экономическая состав-	ми препаратами.
ляющая. Есть данные, что качество жизни пациен-	Все больше изучается патогенез ХСК, понима-
тов с ХСК и пациентов с такими заболеваниями, как	ние которого необходимо для поиска точек приложе-
псориаз, атопический дерматит и ИБС, схоже и даже	ния. Доказано несколько путей реализации механиз-
хуже, чем у них [4—6].	ма активации тучных клеток (ТК), которые играют
Цель обзора — изучение современных методов	ключевую роль в развитии ХСК (рис. 2). В реализа-
терапии ХСК.	ции участвуют разнообразные триггерные факторы:
Описаны современный взгляд на патогенез ХСК,	гистамин, цитокины и другие медиаторы, высво-
одобренные схемы лечения заболевания, а также	бождаемые из активированных ТК кожи, которые
перспективы терапии больных ХСК.	приводят к активации сенсорных нервных оконча-
	ний, вазодилатации и экстравазации плазмы, а так-
Материал и методы	же способствуют миграции клеток в очаги. Большое
	количество задействованных в патогенезе ХСК про-
Проведен поиск в базах данных PubMed по клю-	воспалительных цитокинов и молекул адгезии сви-
чевым словам chronic AND spontaneous AND urticaria	детельствует о «широкой иммунологической акти-
(рис. 1). Обнаружено 953 публикации с 1972 до фев-	вации», возможно, снижающей порог дегрануляции
раля 2020 г., после чего отобрано 370 публикаций	ТК до триггерных стимулов. У больных крапивни-
за 2018–2020 гг. Среди русскоязычных источников	цей отмечается повышенная высвобождаемость ме-
проведен поиск в базах данных eLibrary, CyberLen-	диаторов из ТК и базофилов. Сами сигналы актива-
inka по запросу «хроническая спонтанная крапив-	ции ТК при крапивнице разнообразны, неоднород-
ница». Обнаружено 579 публикаций. В обзор так-	ны и плохо изучены.
же включены 28 клинических исследований с Cli-	Понимание патогенеза, открытие различных пу-
nicalTrials.gov. После анализа исключены 1532 статьи	тей активации ТК привело к созданию принципиаль-
в связи с нерелевантностью данных. Критериями	но новых методов терапии. Основные молекулы, уча-
включения публикаций в обзор являлись наличие	ствующие в патогенезе ХСК, и их функции описаны

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020, Vol. 19, No. 5

605

Обзор литературы	Review
Рис. 1. Материалы и методы.
Fig. 1. Materials and methods.

Рис. 2. Звенья патогенеза ХСК.

Fig. 2. Pathogenesis of chronic spontaneous urticaria.

606	Клиническая дерматология и венерология 2020, Т. 19, № 5

Обзор литературы Review

в таблице. Все современные препараты в терапии	гламентирующих документов представлена на рис.3
ХСК можно разделить на группы:	[1, 8–10]. Среди генно-инженерных биологических
1) традиционные методы терапии;	препаратов (ГИБП), которые используют в лечении

2) препараты, которые проходят клинические исХСК, основным является анти-IgE-препарат омали-

пытания и/или используются в лечении хронической	зумаб, который включен в клинические рекоменда-
крапивницы (ХК);	ции. Механизмы действия этого препарата разнооб-
3) препараты, которые используются в терапии	разны. Известно, что ТК активируются при воздей-
схожих с крапивницей заболеваниями и рассматри-	ствии IgE на рецептор FcεRI. Омализумаб способен
ваются в качестве лекарственных средств для лече-	снижать уровни циркулирующего IgE благодаря свя-
ния ХСК;	зыванию с cε-доменом тяжелой цепи IgE. Это приво-
4) препараты в стадии разработки.	дит к последующему подавлению экспрессии FcεRI
Традиционные методы терапии	на ТК и базофилах. Кроме того, омализумаб снижа-
	ет вовлечение системы свертывания, а также актив-

На территории Российской Федерации сущеность аномального IgE- и ауто-IgG-антител к IgE

ствуют одобренные и утвержденные клинические	и FcεRI, снижает активность ауто-IgE-антител к ау-
рекомендации по лечению ХСК [7]. Первая ли-	тоаллергенам. Согласно рандомизированным кон-
ния терапии ХСК заключается в применении Н1-	тролируемым клиническим исследованиям ASTE-
гистаминоблокаторов II поколения. При неэффек-	RIA I, ASTERIA II и GLACIAL омализумаб при-
тивности их применения доза этих препаратов повы-	водит к значительному улучшению течения ХСК,
шается в 4 раза, что является off-label-назначением.	а также к повышению качества жизни. В исследо-
В Европейских странах пользуются клиническими	ваниях было определено, что повышение дозы это-
рекомендациями от European Academy of Allergy and	го препарата до 450 и 600 мг так же безопасно, как
Clinical Immunology (EAACI) и World Allergy Organi-	и использование омализумаба в стандартных дози-
zation (WAO). Существуют также американские ре-	ровках 300 мг [11]. В настоящий момент нет кон-
комендации. Сравнительная характеристика всех ре-	кретных рекомендаций относительно оптимальной

Основные молекулы, участвующие в патогенезе ХСК, и их функции

The main molecules involved in the pathogenesis of chronic spontaneous urticaria and their functions

ИЛ-1	Привлекает Е-клетки в очаг воспаления, экспрессия молекул адгезии на эндотелиаль-
	ных клетках, прокоагулянтная активность, активация каскада арахидоновой кислоты
ИЛ-4	Способствует иммунному ответу посредством влияния на дифференцировку
	В-клеток, переключение класса IgE, является фактором роста и дифференцировки
	Th2, повышает экспрессию Fc-рецептора
ИЛ-5	Синтез IgE (совместно с ИЛ-4,13) усиливает гуморальные факторы
ИЛ-13	Экспрессия цитокинов 2 типа и хемокинов, активация дополнительных провоспали-
	тельных сигнальных путей
ИЛ-17	Синтез и усиление эффектов цитокинов, рекрутирование Th17-клеток и нейтрофилов
	в зону воспаления
ИЛ-33	Участвует в развитии иммунного ответа с преимущественным высвобождением
	провоспалительных цитокинов Е-хелперов 2 типа
С5а	Активация тучных клеток и базофилов, высвобождение гистамина
TSLP	Контроль ответа Th-2, запуск выработки цитокинов IL-5, IL-9 и IL-13 и оказывают
	влияние на тучные клетки
PGD2	Индуцирует хемотаксис эозинофилов и базофилов
Субстанция P. медиаторы эозанофилов	Участвуют в механизме высвобождения гистамина из тучных клеток кожи, увеличе-
	ние проницаемости сосудов, запуск синтеза лейкотриенов
Нейрохинин	Участвуют в механизме высвобождения гистамина из тучных клеток кожи, увеличе-
	ние проницаемости сосудов, запуск синтеза лейкотриенов
Гистамин	Активация сенсорных нервов, расширение сосудов, экстривация плазмы, инфильтра-
	ция кожи иммунокомплетентными клетками
ФНО-α	Хемотаксис, воспаление, сосудистые реакции
SCF
CD20	Активация продукции антител В-клетками
α4-интегрин	Эндотелиальная активация
α4β7-integrin	Эндотелиальная активация
β7 nutegrin	Эндотелиальная активация
Siglec-8	Является ингибиторным рецептором на поверхности тучных клеток, эозинофилов и
	базофилов
CD300а	Является ингибиторным рецептором на поверхности тучных клеток, эозинофилов и
	базофилов

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020, Vol. 19, No. 5

607

Обзор литературы	Review
Рис. 3. Регламентирующие документы.

Fig. 3. Regulatory documents.

продолжительности лечения омализумабом, одна-	могут запускать выработку таких цитокинов, как ИЛ
ко есть данные об эффективности длительной тера-	5, 9, 13, которые оказывают стимулирующее действие
пии (более 6 мес). В начале лечения этим препара-	на ТК. В частности, ИЛ-5 (совместно с ИЛ-4 и ИЛ-13)
том следует продолжать сопутствующее применение	влияет на синтез IgE. В некоторых исследованиях со-
Н1-гистаминоблокаторов II поколения с последую-	общалось, что уровни ИЛ-33, ИЛ-25 и TSLP повыша-
щей возможной их отменой в случае успешного от-	ются у пациентов с ХСК. Меполизумаб (mepolizumab)
вета на омализумаб. Согласно современным данным	и реслизумаб (reslizumab) — новые анти-ИЛ-5 моно-
омализумаб можно было бы рассматривать как сред-	клональные антитела, которые используют в лечении
ство терапии по расширенным показаниям для детей	пациентов с ХСК и ХИК [15—17]. Кроме этого, суще-
младше 12 лет и для пациентов с хронической инду-	ствует моноклональное антитело и к рецептору ИЛ-5,
цированной крапивницей (ХИК) [12].	бенрализумаб (benralizumab), который также применя-
Препараты, которые проходят клинические	ют при лечении ХСК и ХИК. Его эффективность и без-
	опасность в настоящий момент оценивают в РКИ.
испытания и/или используются в лечении	При биопсии кожи с ХСК наблюдается увели-
хронической крапивницы	чение количества клеток, экспрессирующих IL-4 на
Существует большое количество ГИБП, поми-	уровне мРНК. Активированные Th2 и базофилы мо-
мо омализумаба, которые также используют в лече-	гут выделять регуляторные цитокины (ИЛ 1, 4, 13),
ние ХК. Среди них лигелизумаб (Ligelizumab) или	которые способствуют иммунному ответу посред-
QGE031. Это новое гуманизированное моноклональ-	ством влияния на дифференцировку В-клеток и их
ное антитело к IgE с большей в 40–50 раз аффинно-	переключение на синтез IgE. Вместе с этим ИЛ-4
стью к IgE, чем омализумаб [13]. Лигелизумаб проде-	является фактором роста и дифференцировки Th2.
монстрировал более быстрое наступление эффекта,	Дупилумаб (Dupilumab) — новый ингибитор ИЛ-4
большие эффективность и длительность ремиссии	и ИЛ-13, который блокирует их взаимодействие с ре-
по сравнению с омализумабом. Проводятся крупные	цептором ИЛ-4α. Этот препарат одобрен американ-
РКИ (PEARL 1 и PEARL 2) по изучению эффектив-	ским управлением по санитарному надзору за каче-
ности этого препарата более чем у 2 тыс. пациентов	ством пищевых продуктов и медикаментов (Food and
с ХСК [14]. Другой новый анти-IgE-препарат UB-221	Drug Administration — FDA) для лечения пациентов
обладает в 8 раз большей аффинностью к свободно-	с атопическим дерматитом и астмой [18]. Клини-
му IgE и IgE на CD23, чем омализумаб, и в настоящее	ческие исследования по использованию дупилума-
время проходит РКИ в терапии ХК (NCT03632291).	ба у пациентов с хронической спонтанной и холи-
Известно, что ИЛ-33, ИЛ-25 и TSLP (tymic stromal	нергической крапивницей находятся во IIa стадии
lymphopoietin — тимусный стромальный лимфопоэтин)	(NCT03749135, NCT03749148). Имеются данные

608	Клиническая дерматология и венерология 2020, Т. 19, № 5

Обзор литературы

Review

об успешном применении дупилумаба у пациентов с неэффективностью к 300–600 мг омализумаба [19].

Известно, что в патогенезе ХСК определенную роль играет система коагуляции. В клинической практике применение антикоагулянтов и ингибиторов фибринолиза, таких как транексамовая кислота, у пациентов с ХСК дает противоречивые результаты. В многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании описано успешное применение комбинации транексамовой кислоты и левоцитеризина, в отличие от использования монотерапии левоцитиризином (NCT03789422). Однако в другом двойном слепом исследовании не обнаружено разницы при лечении транексамовой кислотой и плацебо [20].

Среди ингибиторов ФНО-α изучают эффективность адалимумаба, этанерцепта, инфликсимаба, которые могут уменьшать воспаление, тормозят ангиогенез и хемотаксис. В исследовании Wilson и соавт. сообщается об успешном лечении этими препаратами пациентов с ХК [21]. Однако клинические испытания по данным препаратам в терапии ХК отсутствуют [2, 22].

Активирующая молекула CD-20 на В-клетках является другой таргетной целью при терапии ХСК. Ритуксимаб — химерное человеческое моноклональное антитело к CD-20. Этот препарат эффективен при ХСК, резистентной к антигистаминным средствам, омализумабу и иммуносупрессивной терапии [23]. Он предотвращает продукцию IgGаутоантител к FcεRIα или IgE путем снижения экспрессии В-клеток. Таким образом, этот препарат показал свою эффективность в лечении резистентной аутоиммунной ХСК. Однако данные РКИ не опубликованы по причине его остановки вследствие недостаточной безопасности (NCT00216762).

ИЛ-1 является ключевым цитокином врожденного иммунитета. ИЛ-1α и ИЛ-1β опосредуют свои биологические реакции через активацию рецептора ИЛ-1-типа, тогда как ИЛ-1Ra функционирует как антагонист рецептора. ИЛ-1 высвобождается при любой травме кожи из кератиноцитов и привлекает Т-клетки. ИЛ-1β не только индуцирует крапивницу, но и играет роль в других аллергических заболеваниях. Существует 3 препарата, воздействующих на звено ИЛ-1-рецептора: канакинумаб, анакинра, рилонацепт [24]. Анакинра (anakinra), антагонист рецептора ИЛ-1, приводил к улучшению течения ХИК [25, 26].

Исследование эффектов рилонацепта и канакинумаба (canakinumab), полностью гуманизированных моноклональных антител длительного действия к ИЛ-1β при ХК продолжаются в РКИ, данные еще не опубликованы (NCT02171416, NCT01635127). Однако эффективность канакинумаба показана в терапии уртикарного васкулита.

Абатацепт представляет собой растворимый белок, который связывает внеклеточный домен цитотоксического T-лимфоцит-ассоциированного ан-

тигена-4 человека (CTLA-4) с модифицированной Fc-частью человеческого IgG1. В клиническом исследовании он был эффективен в лечении пациентов с ХК (NCT00886795).

Внутривенное введение иммуноглобулинов (от англ. intravenous immunoglobulins — IVIG) эффективно в терапии пациентов с тяжелыми формами ХСК, резистентными к традиционной терапии, включая пациентов с положительным тестом с аутологичной сывороткой крови (ASST).

Известно, что на ТК помимо активирующих рецепторов есть и ингибирующие (CD200R1, FcγRIIb, CD300a, Siglec-8AK002), которые препятствуют дегрануляции ТК. Указанные рецепторы есть и на эозинофилах, и на базофилах [12]. AK002 — гуманизированное антитело к ингибиторному рецептору Siglec-8 на ТК, базофилах и эозинофилах. В настоящее время в РКИ изучается эффективность и безопасность в лечении пациентов с ХСК, холинергической крапивницей и симптоматическим дермографизмом (NCT03436797).

Воздействуя на рецептор CRTh2 простагландин D2 (PGD2) активирует ТК, базофилы, эозинофилы. В исследовании Huang и соавт. показано, что экспрессия CRTh2 на эозинофилах была значительно увеличена у пациентов с ХК, атопическим дерматитом и пруриго [27]. Новый антагонист CRTh2, AZD1981, находится во II фазе РКИ как новый метод лечения ХСК, резистентной к антигистаминным препаратам (NCT02031679).

Кроме того, активно изучаются внутриклеточные пути активации клеток, участвующих в патогенезе ХК (рис. 4). Тирозинкиназа Брутона (от англ. Bruton’s tyrosine kinase — BTK) — фермент, участвующий в передаче сигнала с высоким сродством к IgE-рецептору (FcεRI) и B-клеточному рецептору. BTK необходим для FcεRI-опосредованной активации ТК и для созревания и функционирования B-клеток. Фенебрутиниб (Fenebrutinib), или GDC-0853, — селективный ингибитор BTK, который изучают в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-кон- тролируемом пилотном исследовании фазы IIa у пациентов с рефрактерной ХСК (NCT03137069), а также в другом исследовании также у пациентов с ХСК (NCT03693625). Другой ингибитор BTK — LOU064 также исследуется во IIb фазе многоцентрового РКИ у взрослых пациентов с ХСК, резистентных к антигистаминным препаратам (NCT03926611) [22]. SYK — (от англ. spleen tyrosine kinase — селезеночная тирозинкиназа) представляет собой цитоплазматическую тирозинкиназу, сигнальную молекулу в пути FcεRI, является центральным регулятором в стимулировании высвобождения гистамина и синтеза цитокинов, лейкотриенов и простагландинов. Для воздействия на внутриклеточную сигнальную молекулу SYK разработан GSK2646264. Это небольшая ингибирующая молекула, которая при нанесении местно на кожу инги-

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020, Vol. 19, No. 5

609

Обзор литературы

Review

Рис. 4. Внутриклеточные сигналы активации тучных клеток.

Fig. 4. Intracellular signals of mast cell activation.

бирует высвобождение гистамина ТК кожи человека in situ (NCT02424799) [28].

Препараты, используемые в терапии схожих с крапивницей заболеваний и рассматриваемые

в качестве лекарственных средств для лечения ХСК

Схожие с ХСК звенья патогенеза имеют такие заболевания, как атопический дерматит, аллергический ринит, бронхиальная астма. Поэтому препараты, которые направлены к данным механизмам, изучают в РКИ и при ХК.

Блокирование передачи внутриклеточного сигнала через ингибиторы PI3K, например CAL-101 и CAL-263, изучают при лечении аллергического ринита (NCT00836914 и NCT01066611 соответственно). Активатор SHIP-1, AQX-1125 в настоящее время проходит РКИ для пациентов с атопическим дерматитом (NCT02324972).

AMG 317 — другой препарат, также являющийся полностью гуманизированным моноклональным антителом, блокирующими ИЛ-4- и ИЛ- 13-опосредованные пути. Проведены клинические испытания в лечении бронхиальной астмы (NCT00436670) [29]. Однако считается, что дупилумаб эффективнее, чем AMG-317 [30].

Препарат питракинра (pitrakinra, Aerovant) в отличие от других биологических препаратов, направленных на пути ИЛ-4/ИЛ-13, не является моноклональным антителом. Питракинра представляет собой рекомбинантный ИЛ-4, который содержит 2 точечные мутации и действует как антагонист ИЛ-4Rα. Исследуется при лечении атопического дерматита [31]. Другие препараты, направленные против ИЛ-13, включа-

ют ABT-308, анрукинумаб (anrukinzumab), IMA-026, лебрикизумаб (lebrikizumab), CNTO-5825, GSK679586, QAX576 и тралокинумаб (tralokinumab) [32].

Другой возможной мишенью в терапии ХК могут быть рецепторы к гистамину 4-го типа (H4R), которые экспрессируются ТК, эозинофилами и нервами, показано, что они участвуют в воспалении и зуде. В настоящий момент все антигистаминные препараты направлены на рецепторы к гистамину 1-го типа (H1R). Одним из анти-Н4-препаратов является JNJ 39758979, который в РКИ приводил к уменьшению зуда после интрадермального введения гистамина (NCT01068223). Другой анти-Н4, ZPL-3893787, был эффективен в лечении атопического дерматита. Комбинация анти-Н1 олопатадина (Olopatadine)

иеще одного анти-H4, JNJ7777120, способствовала снижению зуда и была более эффективна в лечении ХСК, чем каждый препарат по отдельности [2].

Устекинумаб (ustekinumab) — моноклональное антитело к p40 субъединице ИЛ-23 и ИЛ-12. Этот препарат используют в лечении псориаза. В настоящий момент его эффекты изучаются при атопическом дерматите, в том числе при рефрактерном к лечению [33, 34].

TSLP — это Th2-инициирующий цитокин, который активирует ТК с помощью врожденных иммунных механизмов. Тецепелумаб (Tezepelumab, AMG 157) представляет собой моноклональное антитело человека, которое блокирует взаимодействие TSLP с его рецептором. Данный препарат используют в качестве эффективного метода при лечении атопического дерматита (NCT02525094) и астмы. [12, 35, 36].

Вобразовании ауто-IgG при ХСК участвуют молекулы комплемента. Молекула C5a, действуя через CD88-рецептор, является сильным дегранулятором ТК. CD88 есть только в ТК кожи. В исследованиях in vitro блокада данного рецептора препятствовала выделению гистамина из ТК. Ингибитор рецептора С5а — авакопан (avacopan, CCX168) успешно применяется в лечение различных аутоиммунных заболеваний. Кроме того, есть данные о рекомбинантных человеческих антителах непосредственно к С5. Один из таких препаратов — экулизумаб (eculizumab). Изучается его роль в лечении бронхиальной астмы [37]. Этот препарат может снизить медиатор-опосредо- ванный ответ при аутоиммунной крапивнице [2].

Считается, что IL-6 играет ключевую роль в иммунных и воспалительных реакциях и может быть важным биомаркером активности заболевания в ХСК. Существуют единичные доклады об успешном применении антагониста IL-6 тоцилизумаба (tocilizumab) у пациентов с уртикарным васкулитом

исиндромом Шницлера [38, 39]. Пока не проведено ни одного испытания для определения эффективности терапии анти-IL-6 при ХСК. Однако Deza и соавт. полагают, что антагонисты IL-6 могут расширить терапевтический спектр в лечении ХСК [40].

610	Клиническая дерматология и венерология 2020, Т. 19, № 5

Обзор литературы Review

Квилизумаб (Quilizumab) — гуманизированное	Препараты, находящиеся в стадии разработки
моноклональное антитело IgG1. В клинических ис-	Существуют и другие препараты/мишени, ко-
следованиях у пациентов с бронхиальной астмой	торые в будущем могут быть использованы в лече-
и аллергическим ринитом этот препарат снижал уро-	нии ХСК:
вень общего IgE в сыворотке крови на 30% к 20-й	— анти CD-20-препараты — офатумумаб (ofatu-
неделе применения (NCT01987947). Считается, что	mumab) и окрелизумаб (ocrelizumab) [2];
квилизумаб связывал мембранный IgE на B-клетках	— ингибитор превращения В-клеток в плазмоци-
и плазмоцитах и истощал их посредством апопто-	ты и FcγRI-опосредованных реакций MEDI4212 [51];
за и антителозависимой клеточно-опосредованной	— белки-миметики антител, которые связыва-
цитотоксичности [41]. Более длительное примене-	ют IgE с очень высокой активностью — DARPins (от
ние квилизумаба у пациентов с ХСК или его комби-	англ. designed ankyrin repeat protein) [22];
нация с квилизумабом может привести к устойчиво-	— мутантный IgE (IgE-R419NFc3–4), связываю-
му ответу на терапию [2].	щийся с другими доменами рецептора к IgE, FceRI
Сигнальный путь JAK-STAT (Янус-киназы) необ-	and FceRII, соответственно обычный IgE уже не мо-
ходим для передачи сигнала цитокинов с мембраны	жет взаимодействовать с таким рецептором [8, 9];
клетки к ядру. Руксолитиниб (ruxolitinib) — один из ин-	— блокатор MAS-связанного с G-белком рецеп-
гибиторов данного пути, одобрен FDA в лечении ми-	тора X2 (MRGPRX2) [52];
елопролиферативных заболеваний [42]. Имеются дан-	— фактор стволовых клеток является главным
ные об эффективности JAK-ингибиторов в лечении	фактором активации, дифференцировки, миграции
атопического дерматита, очаговой алопеции, псориаза,	и пролиферации ТК [22];
витилиго, а также системного мастоцитоза и некоторых	— ведолизумаб (Vedolizumab), содержащий мо-
заболеваний, в патогенезе которых участвуют ТК [43,	ноклональные антитела к молекулам адгезии α4β7-
44]. В работе Fukunaga и соавт. сообщается о регрессе	интегрину, и РуМаб β7 (RhuMab β7) — к β7-ин-
рефрактерной ХСК после того, как 61-летней пациент-	тегрину [2].
ке с сопутствующим миелофиброзом назначили руксо-
литиниб по 20 мг дважды в день [45].	Заключение
Недавно внимание ученых было сконцентриро-
вано на антагонистах рецептора нейрокинина (NK).	ХСК — рецидивирующее заболевание, кото-
Традипитант (tradipitant, VLY-686) — новый перораль-	рое приводит к значительному снижению качества
ный антагонист рецептора NK-1. По этому препара-	жизни. Несмотря на то что большинство пациен-
ту проведено несколько клинических исследований	тов хорошо отвечают на традиционную терапию,
(NCT01919944, NCT02004041, NCT02651714), в ко-	есть больные, которые нуждаются в альтернатив-
торых традипитант был эффективен в лечении рези-	ных схемах лечения. Большое количество различ-
стентного зуда при атопическом дерматите и других	ных звеньев патогенеза дает возможности для созда-
зудящих дерматозах. В настоящее время изучаются	ния множества таргетных препаратов. В то же вре-
апрепитант (aprepitant), серлопитант (serlopitant) и ор-	мя механизмы развития ХСК до конца не изучены.
вепитант (orvepitant). Эти препараты могут быть эф-	В настоящий момент самой большой группой ле-
фективны в лечении ХСК [2].	карственных препаратов для лечения ХСК являют-
В уртикарных элементах зарегистрированы по-	ся ГИБП, другие проходят клинические испытания
вышенные экспрессия и уровень молекул клеточной	в терапии схожих с ХСК патологий, остальные на-
адгезии (ICAM-1, ELAM-1, VCAM-1 и др.), которые	ходятся лишь в стадии разработки. Однако все еще
считаются признаками хронического воспалитель-	необходимы клинические исследования по изуче-
ного процесса [46—49]. Натализумаб (natalizumab) —	нию эффективности и безопасности таких лекар-
рекомбинантное гуманизированное моноклональное	ственных средств.
антитело к молекуле адгезии α4-интегрину. В насто-
ящее время используется в неврологии для лечения	Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ремиттирующего рассеянного склероза [50].	The authors declare no conflict of interest.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1.Zuberbier T, et al. The EAACI/GA²LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy. 2018; 73(7):1393-1414.

2.Kocatürk E, et al. Looking forward to new targeted treatments for chronic spontaneous urticaria. Clinical and translational allergy. 2017;7(1):1.

3.Guillen-Aguinaga S, Jauregui Presa I, Aguinaga-Ontoso E, Guillen-Gri- ma F, Ferrer M. Updosing nonsedating antihistamines in patients with

chronic spontaneous urticaria: a systematic review and meta-analysis. The British journal of dermatology. 2016;175:1153-1165.

4.Asero R, Pinter E, Marra AM, et al. Current challenges and controversies in the management of chronic spontaneous urticaria. Expert Rev Clin Immunol. 2015;11:1073-1082.

5.Silvares MRC, Fortes MR, Miot HA, et al. CSU and Angioedema. Rev Assoc Med Bras. 2011;57:577-582.

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020, Vol. 19, No. 5

611

Обзор литературы

Review

6.O’Donnell BF, Lawlor F, Simpson J, et al. The impact of chronic urticaria on the quality of life. Br J Dermatol. 1997;136:197-201.

7.Клинические рекомендации по лечению больных крапивницей. РОДВК. 2016;31.

Clinical Guidelines for treatment urticaria. Russian society of dermatologist and cosmetologist. 2016:31. (In Russ.).

8.Navinés-Ferrer A, et al. IgE-related chronic diseases and anti-IgE-based treatments. Journal of immunology research. 2016;4:1-12.

9.Pennington LF, et al. Structural basis of omalizumab therapy and omalizu- mab-mediated IgE exchange. Nature communications. 2016;7(1):1-12.

10.Zuberbier T, Bernstein JA. A comparison of the United States and international perspective on chronic urticaria guidelines. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. 2018;6(4):1144-1151.

11.Kocatürk E, Deza G, Kızıltaç K, Giménez-Arnau AM. Omalizumab Updosing for Better Disease Control in Chronic Spontaneous Urticaria Patients. International archives of allergy and immunology. 2018;177:360-364.

12.Kolkhir P, et al. New treatments for chronic urticaria. Annals of Allergy, Asthma & Immunology. 2019.

30.Handbook of Therapeutic Antibodies, Volume 4. Front Cover. Stefan D¿bel, Janice M. Reichert. John Wiley & Sons. 2014;2544.

31.Kalamaha K, et al. Atopic dermatitis: a review of evolving targeted therapies.

Expert review of clinical immunology. 2019;15(3):275-288.

32.Boyman O, Kaegi C, Akdis M, Bavbek S, Bossios A, Chatzipetrou A, Eiwegger T, Firinu D, Harr T, Knol E, Matucci A, Palomares O, Schmidt-We- ber C, Simon HU, Steiner UC, Vultaggio A, Akdis CA, Spertini F. EAACI IG biologicals task force paper on the use of biologic agents in allergic disorders. Allergy. 2015;70(7):727-754.

33.Khattri S, et al. Efficacy and safety of ustekinumab treatment in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis. Experimental dermatology. 2017; 26(1):28-35.

34.Shroff A, Guttman-Yassky E. Successful use of ustekinumab therapy in refractory severe atopic dermatitis. JAAD case reports. 2015;1(1):25.

35.Renert-Yuval Y, Guttman-Yassky E. What’s new in atopic dermatitis. Dermatologic clinics. 2019;37(2):205-213.

36.Gauvreau GM, et al. Effects of an anti-TSLP antibody on allergen-induced asthmatic responses. New England Journal of Medicine. 2014;370(22):2102-2110.

13.Arm JP, Bottoli I, Skerjanec A, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynam37. Smith SG, et al. Eculizumab for treatment of asthma. Expert opinion on bi-

ics and safety of QGE031 (ligelizumab), a novel high-affinity anti-IgE antibody, in atopic subjects. Clin Exp Allergy. 2014;44:1371-1385.

14.Maurer M, et al. Ligelizumab for chronic spontaneous urticaria. New England Journal of Medicine. 2019;381(14):1321-1332.

15.Magerl M, Terhorst D, Metz M, et al. Benefit of mepolizumab treatment in a patient with chronic spontaneous urticaria. JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft. 2018;16:477-478.

16.Maurer M, Altrichter S, Metz M, Zuberbier T, Church MK, Bergmann K-C. Benefit from reslizumab treatment in a patient with chronic spontaneous urticaria and cold urticaria. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 2018;32:112-113.

17.Bergmann KC, Altrichter S, Maurer M. Benefit of benralizumab treatment in a patient with chronic symptomatic dermographism. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 2019;33(11):413-415. Epub ahead of print.

18.Shirley M. Dupilumab: First Global Approval. Drugs. 2017;77:1115-1121.

19.Lee JK, Simpson RS. Dupilumab as a novel therapy for difficult to treat chronic spontaneous urticaria. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7:16591661. e1651.

20.Laurberg G. Tranexamic acid (Cyklokapron) in chronic urticaria: a dou- ble-blind study. Acta Derm Venereol. 1977;57:369-370.

21.Wilson LH, Eliason MJ, Leiferman KM, Hull CM, Powell DL. Treatment of refractory chronic urticaria with tumor necrosis factor-alfa inhibitors.

Journal of the American Academy of Dermatology. 2011;64:1221-1222.

22.Kocatürk E, Zuberbier T. New biologics in the treatment of urticaria. Current opinion in allergy and clinical immunology. 2018;18(5):425-431.

23.Combalia A, Losno RA, Prieto-González S, Mascaró JM. Rituximab in Refractory Chronic Spontaneous Urticaria: An Encouraging Therapeutic Approach. Skin Pharmacology and Physiology. 2018;31:184-187.

ological therapy. 2012;12(4):529-537.

38.Krause K, et al. Complete remission in 3 of 3 anti-IL-6-treated patients with Schnitzler syndrome. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2012; 129(3):848.

39.Makol A, Gibson LE, Michet CJ. Successful use of interleukin 6 antagonist tocilizumab in a patient with refractory cutaneous lupus and urticarial vasculitis. J Clin Rheumatol. 2012;18:92-95.

40.Deza G, et al. Emerging biomarkers and therapeutic pipelines for chronic spontaneous urticaria. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. 2018;6(4):1108-1117.

41.Harris JM, Cabanski CR, Scheerens H,et al. A randomized trial of quilizumab in adults with refractory chronic spontaneous urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2016;138:1730-1732.

42.Verstovsek S, et al. Safety and efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis. New England Journal of Medicine. 2010;363(12): 1117-1127.

43.Damsky W, King BA. JAK inhibitors in dermatology: the promise of a new drug class. J Am Acad Dermatol. 2017;76:736-744.

44.Yacoub A, Prochaska L. Ruxolitinib improves symptoms and quality of life in a patient with systemic mastocytosis. Biomark Res. 2016;4:2.

45.Fukunaga A, Ito M, Nihigori C. Efficacy of Oral Ruxolitinib in a Patient with Refractory Chronic Spontaneous Urticaria. Acta dermato-venereologica. 2018;98(9-10):904-905.

46.Caproni M, Volpi W, Giomi B, Torchia D, Del Bianco E, Fabbri P. Cellular adhesion molecules in chronic urticaria: modulation of serum levels occurs during levocetirizine treatment. Br J Dermatol. 2006;155(6):1270-1274.

47.Haas N, Henz BM, Hermes B. Adhesion molecules and cellular infiltrate: histology of urticaria. Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings. Elsevier, 2001;6(2):137-138.

24.Krause K, Mahamed A, Weller K, Metz M, Zuberbier T, Maurer M. Effi48. Zuberbier T, et al. Enhanced P-selectin expression in chronic and dermo-

cacy and safety of canakinumab in urticarial vasculitis: An open-label study.

Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2013;132:751-754.e755.

graphic urticaria. International archives of allergy and immunology. 1997; 114(1):86-89.

25.Lenormand C, Lipsker D. Efficiency of interleukin-1 blockade in refracto49. Barlow RJ, et al. Adhesion molecule expression and the inflammatory cell

ry delayed-pressure urticaria. Ann Intern Med. 2012;157:599-600.

26.Bodar EJ, Simon A, de Visser M, van der Meer JW. Complete remission of severe idiopathic cold urticaria on interleukin-1 receptor antagonist (anakinra). Neth J Med. 2009;67:302-305.

27.Huang X, Li Z, Sun R. High-dose levocetirizine for the treatment of refractory chronic spontaneous urticaria and the effect on the serum inositol triphosphate level. Journal of International Medical Research. 2019;47(9):4374-4379.

28.Ramirez Molina C et al. GSK2646264, a spleen tyrosine kinase inhibitor, attenuates the release of histamine in ex vivo human skin. British journal of pharmacology. 2019;176(8):1135-1142.

29.Corren J, et al. A randomized, controlled, phase 2 study of AMG 317, an IL4Rα antagonist, in patients with asthma. American journal of respiratory and critical care medicine. 2010;181(8):788-796.

infiltrate in delayed pressure urticaria. British Journal of Dermatology. 1994; 131(3):341-347.

50.Шмидт Т.Е. Натализумаб в лечении ремиттирующего рассеянного склероза. Неврологический журнал. 2014;19(3):57-61.

Shmidt TE. Natalizumab in the treatment of remitting multiple sclerosis. Neurological Journal. 2014;19(3):57-61. (In Russ.).

51.Nyborg AC, et al. Development of an antibody that neutralizes soluble IgE and eliminates IgE expressing B cells. Cellular & molecular immunology. 2016;13(3):391-400.

52.Fujisawa D, et al. Expression of Mas-related gene X2 on mast cells is upregulated in the skin of patients with severe chronic urticaria. Journal of allergy and clinical immunology. 2014;134(3):622-633. e9.

Поступила в редакцию 25.02.2020

Received 25.02.2020

Принята к печати 17.08.2020

Accepted 17.08.2020

612	Клиническая дерматология и венерология 2020, Т. 19, № 5