Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

4 курс / Дерматовенерология / d_tihomirov_aa(full permission).rtf

Скачиваний:

Добавлен:

23.03.2024

Размер:

34.21 Mб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 2728 / 2828

Концентрация миф в крови у детей с нормоергическим клинико-патогенетическим вариантом ад

под влиянием альфа-глутамил-триптофана (Мm)

Обследуемые группы

Концентрация МИФ (нг/мл)

До начала лечения

(n=30)

Через 8 недель лечения

(n=30)

Дети с нормоергическим

вариантом АД

42,9±3,1*

5,40,5**

Дети контрольной

группы (n=30)

5,2±0,3

* р<0,001 – достоверно по отношению к детям контрольной группы;

** р<0,05 – достоверно по сравнению с исходным уровнем.

66,4

нг/мл

20 4,2

25,3

16,4

4,8

25,8

Уровень продукции МИФ

Спонтанная продукция МИФ у детей группы контроля (n=30)

МИФ у детей группы контроля после стимуляции конковалином А (n=30)

Спонтанная продукция МИФ у детей с нормоергическим вариантом АД до лечения (n=30)

МИФ у детей с нормоергическим вариантом АД после стимуляции конковалином А до лечения (n=30)

Спонтанная продукция МИФ после терапии альфа-глутамил-триптофаном (n=30)

МИФ после терапии альфа-глутамил-триптофаном и стимуляции конковалином А (n=30)

Рисунок 31. Уровень спонтанной продукции МИФ моноцитами крови у детей с нормоергическим клинико-патогенетическим вариантом АД до и после стимуляции конковалином А под воздействием альфа-глутамил- триптофана

В результате применения альфа-глутамил-триптофана площадь миграции клеток, определяемая балансом МИФ и МСФ у детей с нормоергическим вариантом АД, увеличилась более чем на 14%. Индекс клеточной миграции (табл. 36), значительно уменьшившись, варьировал от 3,2±0,5% до 5,4±0,6% и не отличался от референтных значений. Наиболее значимое падение индекса клеточной миграции прослеживалось у пациентов с обширными очагами поражения и распространенной вторичной бактериальной инфекцией.

Таблица 36

Среднее значение индекса клеточной миграции

у детей с нормоергическим клинико-патогенетическим вариантом АД до и после применения альфа-глутамил-триптофана (Мm)

Обследуемые группы

Индекс клеточной миграции (%)

До начала лечения

(n=30)

Через 8 недель лечения (n=30)

Дети с нормоергическим

вариантом АД

34,2±7,8*

5,30,6**

* р<0,001 – достоверно по отношению к референтным значениям;

** р<0,05 – достоверно по сравнению с исходным уровнем.

Таким образом, на основании результатов проведенных исследований можно сделать вывод о том, что положительный клинический эффект, связанный с применением альфа-глутамил-триптофана у детей с нормоергическим клинико-патогенетическим вариантом АД, в немалой степени обусловлен нормализацией продукции МИФ.

Проведенные исследования показали, что применение альфа-глутамил- триптофана у детей 1-й терапевтической группы с нормоергическим вариантом АД способствовало повышению функционально-метаболической активности нейтрофилов (рис. 32).

Показатели биоцидности нейтрофилов в спонтанном НСТ-тесте после лечения альфа-глутамил-триптофаном существенно не изменились (6,7±0,3% – в исходном фоне и 7,1±0,2% – после терапии, при референтных значениях –

7,2±0,2%). Однако показатель индуцированного зимозаном НСТ-теста после применения альфа-глутамил-триптофана достоверно повысился и находился в пределах референтных значений (42,3±2,4% – после лечения при 43,1±2,2% – в группе контроля). Также после лечения нами отмечено повышение индекса стимуляции зимозаном с 3,8±0,01 до 6,4±0,01, которое носило достоверный характер и не отличалось от показателей контрольной группы.

¹⁵7,2

6,7

7,1

43,1

28,6

42,3

6,4

3,8

6,4

Спонтанный НСТ-тест % Зимозан индуцированный

НСТ-тест %

Индекс стимуляции

Дети группы контроля (n=30)

Дети с нормоергическим вариантом АД до лечения (n=32)

Дети с нормоергическим вариантом АД после терапии альфа-глутамил-триптофаном (n=30)

Рисунок 32. Показатели биоцидности нейтрофилов у детей с нормоергическим клинико-патогенетическим вариантом АД до и после применения альфа-глутамил-триптофана

Проведенные после окончания лечения альфа-глутамил-триптофаном исследования показали (рис. 33), что интенсивность экспрессии TLR2- и TLR4- моноцитами достоверно повысилась (55,34,2 УЕФ и 42,13,6 УЕФ) по сравнению с исходными величинами (44,24,8 УЕФ и 28,17,1 УЕФ) и не отличалась от показателей контрольной группы (56,54,6 УЕФ и 42,93,2 УЕФ).

Интенсивность флуоресценции (УЕФ)

56,5

44,2

55,3

42,9

28,1

42,1

TLR2 рецепторы TLR4 рецепторы

Дети группы контроля (n=30)

Дети с нормоергическим вариантом АД до лечения (n=34)

Дети с нормоергическим вариантом АД после терапии альфа-глутамил-триптофаном (n=30)

Рисунок 33. Уровень экспрессии моноцитами TLR2- и TLR4-рецепторов у детей с нормоергическим клинико-патогенетическим вариантом АД после лечения альфа-глутамил-триптофаном

После применения альфа-глутамил-триптофана аналогичная

нормализация экспрессии TLR2 и TLR4 отмечена нами у больных с нормоергическим вариантом АД и на лимфоцитах периферической крови (рис. 34). Так, интенсивность флюоресценции лимфоцитов для рецепторов TLR2 и TLR4 достоверно повысилась (12,12,2 УЕФ и 13,22,3 УЕФ) по сравнению с результатами до начала лечения (7,12,1 УЕФ и 6,82,5 УЕФ) и достигла значений группы контроля (11,62,2 УЕФ и 12,32,1 УЕФ).

Проведенные исследования показали (рис. 35), что применение альфа-

глутамил-триптофана привело к достоверному увеличению экспрессии TLR4 на нейтрофильных гранулоцитах у больных с нормоергическим вариантом АД (49,12,4 УЕФ – до начала лечения и 58,73,2 УЕФ – после лечения при 59,25,6 УЕФ – в группе контроля). Вместе с тем интенсивность экспрессии TLR2 осталась на прежнем уровне.

Интенсивность флуоресценции (УЕФ)

₁₄11,6

12,1

12,3

13,2

¹⁰7,1 _6,8

TLR2 рецепторы TLR4 рецепторы

Дети группы контроля (n=30)

Дети с нормоергическим вариантом АД до лечения (n=34)

Дети с нормоергическим вариантом АД после терапии альфа-глутамил-триптофаном (n=30)

Рисунок 34. Уровень экспрессии лимфоцитами TLR2- и TLR4-рецепторов у детей с нормоергическим клинико-патогенетическим вариантом АД после лечения альфа-глутамил-триптофаном

Интенсивность флуоресценции (УЕФ)

50,2

49,1

49,3

59,2

49,1

58,7

TLR2 рецепторы TLR4 рецепторы

Дети группы контроля (n=30)

Дети с нормоергическим вариантом АД до лечения (n=34)

Дети с нормоергическим вариантом АД после терапии альфа-глутамил-триптофаном (n=30) Рисунок 35. Уровень экспрессии нейтрофильными лейкоцитами TLR2- и TLR4-рецепторов у детей с нормоергическим клинико-патогенетическим вариантом АД после лечения альфа-глутамил-триптофаном

Таким образом, увеличение экспрессии TLR2 и TLR4 на гранулоцитах,

моноцитах и лимфоцитах периферической крови у больных с нормоергическим вариантом АД после применения альфа-глутамил-триптофана до нормальных

величин свидетельствовало о нормализации процессов естественной резистентности, повышении противоинфекционной защиты и уменьшении продукции провоспалительных цитокинов.

Проведенные после окончания лечения альфа-глутамил-триптофаном исследования (табл. 37) показали, что содержание эндогенного оксида азота у детей с нормоергическим клинико-патогенетическим вариантом АД достоверно снизилось (22,11,2 мкмоль/л) по сравнению с исходными величинами (62,571,14 мкмоль/л) и не отличалось от показателей детей контрольной группы (21,030,18 мкмоль/л).

Таблица 37 Уровень NO у детей с нормоергическим клинико-патогенетическим вариантом АД под влиянием альфа-глутамил-триптофана (Мm)

Обследуемые группы	NO (мкмоль/л)
Дети контрольной группы (n=30)	21,03±0,18
Дети с нормоергическим патогенетическим вариантом АД до лечения (n=32)	62,57±1,14*
Дети с нормоергическим патогенетическим вариантом АД после терапии (n=30)	22,1±1,2**

* р<0,001 – достоверно по отношению к детям контрольной группы;

** р<0,05 – достоверно по сравнению с исходным уровнем.

Полученные результаты объективно демонстрируют, что нормализация уровня эндогенного оксида азота как важного маркера степени выраженности воспалительного процесса у детей с нормоергическим клинико- патогенетическим вариантом АД после терапии альфа-глутамил-триптофаном напрямую коррелировала с уменьшением основных клинических симптомов заболевания.

Проведенная после лечения альфа-глутамил-триптофаном оценка выработки антител к общей антигенной детерминанте всех бактерий у детей с нормоергическим клинико-патогенетическим вариантом АД показала достоверное повышение аффинности сывороточных анти-ОАД-антител (1830

усл. ед.) по сравнению с исходными величинами (1350 усл. ед.), что достоверно не отличалось от показателей контрольной группы детей (1800 усл. ед.) (рис. 36).

1800

1830

2000

1350

1500

Усл. ед.

1000

500

анти-ОАД-антитела

Дети группы контроля (n=30)

Дети с нормоергическим варантом АД до лечения (n=34)

Дети с нормоергическим варантом АД после терапии альфа-глутомил-триптофаном (n=30)

Рисунок 36. Уровень аффинности антител у детей с нормоергическим клинико-патогенетическим вариантом АД после лечения альфа-глутамил- триптофаном

Значительно возросшая аффинность сывороточных анти-ОАД-антител свидетельствовала о нормализации процессов созревания и становления аффинности антител гуморального антибактериального иммунитета.

Таким образом, включение в схему лечения альфа-глутамил-триптофана у детей с нормоергическим клинико-патогенетическим вариантом АД позволило эффективно повысить механизмы естественной резистентности и устранить разнонаправленные нарушения иммунного гомеостаза.

У детей с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД до и после окончания дифференцированной терапии мы также оценивали наиболее характерные показатели иммунного гомеостаза и факторы неспецифической естественной резистентности: уровень общего IgE в сыворотке крови и эозинофилов в кровяном русле, состояние клеточного звена иммунитета, профиль цитокиновой секреции, фактор ингибирования миграции

макрофагов и уровень оксида азота.

В зависимости от применяемых лечебных методик данную оценку проводили через 12 недель от начала терапии у 30 больных 1 терапевтической группы, получавших системную (циклоспорин А) и местную (такролимус мазь 0,03%, пимекролимус крем 1%) иммуносупрессивную терапию, и через 12 месяцев от начала лечения у 30 пациентов 3 терапевтической группы, получавших омализумаб и такролимус мазь 0,03%.

Динамика уровней общего IgE и эозинофилов после применения дифференцированных лечебных методик приведена в таблице 38. Содержание общего IgE в сыворотке крови больных 1 терапевтической группы через 12 недель терапии достоверно снизилось в 2,9 раза по сравнению с исходными величинами (в среднем с 963,58,5 МЕ/мл до 331,28,2 МЕ/мл), однако не достигло при этом нормальных референтных значений. Параллельно с уменьшением уровня общего IgE и стиханием клинических проявлений АД у пациентов данной группы нами было отмечено существенное достоверное

снижение числа эозинофилов в кровяном русле (в среднем с 1,48×10⁹/л до

0,29×10⁹/л), практически достигшее референтных значений (r=0,9).

Содержание общего IgE в сыворотке крови больных 3 группы через 12 месяцев от начала лечения омализумабом и такролимусом мы не определяли, т.к. используемая методика определения не позволяет дифференцировать свободный IgE и связанный с омализумабом IgE. Однако после окончания дифференцированной терапии у больных этой группы уровень эозинофилов в периферической крови снизился в 8,7 раза относительно исходных значений (в среднем с 1,56×10⁹/л до 0,18×10⁹/л) и достоверно не отличался от нормальных показателей. При этом снижение степени эозинофилии до референтных величин коррелировало с регрессом клинических проявлений заболевания как со стороны кожи, так и со стороны дыхательной системы (r=0,9).

Уровень общего IgE и эозинофилов

Таблица 38

у больных с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД до и после применения дифференцированных лечебных методик (Мm)

Показатель

Терапевтические группы больных с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД

1 группа (n=30)

3 группа (n=30)

До лечения

Через

12 недель лечения

До лечения

Через

12 месяцев лечения

Общ. IgE, МЕ/мл

Референтные значения – 0 – 50,0

963,58,5*

331,28,2*^,**

685,29,1*

н.о.

EOS,×10⁹/л

(медиана, min – max) Референтные значения – 0 – 0,2

1,48*

0,732–4,561

0,29*^,**

0–0,735

1,56*

0,643–

4,728

0,18**

0–0,521

* р<0,001 – достоверно по отношению к референтным значениям;

** р<0,05 – достоверно по сравнению с исходным уровнем.

Таким образом, представленные результаты убедительно свидетельствует о патогенетической обоснованности и высокой эффективности использованных дифференцированных лечебных методик у 1 и 3 терапевтических групп больных с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД.

20,4±1,3% соответственно после лечения) и достоверно не отличался от референтных значений. Отмечалось достоверное снижение содержания СD20+ и СD30+ клеток по сравнению с исходным уровнем до субнормальных значений. Иммунорегуляторный индекс уменьшился с 2,5±0,1 до 2,0±0,1 и 1,9±0,1 соответственно, достигнув нормальных показателей контрольной группы.

Основные показатели клеточного звена иммунитета

Таблица 39

у детей с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД под воздействием дифференцированных лечебных методик (Мm)

Показатель	Дети группы контроля (n=30)	Дети с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД
		До лечения (n=60)	Терапевтические группы
			1 группа (n=30)	3 группа (n=30)
			Через 12 недель лечения	Через 12 месяцев лечения
СD3+,%	66,3±1,2	78,5±1,1*	66,1±1,3**	67,2±1,2**
СD4+,%	36,2±1,1	46,1±0,9*	36,4±1,2**	36,9±1,0**
СD8+,%	20,1±1,4	19,2±1,2	19,0±1,4	20,4±1,3
СD20+,%	18,0±1,6	29,4±1,6*	23,6±1,8^,*	23,2±1,4^,*
СD30+,%	10,8±1,3	25,8±0,8*	13,9±1,1^,*	14,6±1,2^,*
ИРИ	1,9±0,1	2,5±0,1*	2,0±0,1**	1,9±0,1**

* р<0,001 – достоверно по отношению к детям группы контроля;

** р<0,05 – достоверно по сравнению с исходным уровнем.

Таким образом, восстановление должных количественных пропорций основных субпопуляций иммунорегуляторных клеток под воздействием дифференцированных лечебных методик свидетельствовало о нормализации процессов дифференцировки Th0-порядка и устранении дисбаланса между Т- хелперами второго (Th2) и первого (Th1) порядков у детей с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД.

Уровень продукции цитокинов в сыворотке крови

Таблица 40

у детей с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД до и после окончания дифференцированной терапии (Мm)

Показатель (пг/мл)	Дети группы контроля (n=30)	Дети с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД
		До лечения (n=60)	Терапевтические группы
			1 группа (n=30)	3 группа (n=30)
			Через 12 недель лечения	Через 12 месяцев лечения
IL-4	22,4±1,6	41,3±1,5*	21,8±1,4**	22,1±1,6**
IL-5	17,5±1,8	26,5±1,6*	17,1±1,6**	17,8±1,5**
IL -10	12,0±1,3	22,4±1,2*	12,5±1,4**	12,2±1,1**
IL-13	21,2±2,5	31,8±2,1*	26,4±2,2^,*	27,0±2,3^,*
TNF-α	42,3±2,4	126,9±3,4*	43,1±2,6**	44,3±2,4**
INF-γ	25,6±3,2	29,2±2,1	29,1±2,3	28,3±2,2

* р<0,001 – достоверно по отношению к детям группы контроля;

** р<0,05 – достоверно по сравнению с исходным уровнем.

Так, уровень IL-4 у детей 1 и 3 группы достоверно уменьшился с 41,3±1,5 пг/мл до 21,8±1,4 пг/мл и 22,1±1,6 пг/мл соответственно и не отличался от показателей детей контрольной группы. Аналогичная тенденция прослеживалась и для IL-5, IL-10 и TNF-. Также в обеих терапевтических группах нами отмечено снижение IL-13 до субнормальных значений, с 31,8±2,1 пг/мл до 26,4±2,2 пг/мл и 27,0±2,3 пг/мл соответственно. Уровень INF-до и после лечения существенно не изменился и достоверно не отличался от показателей детей контрольной группы.

Таким образом, нормализация уровней ключевых цитокинов и профиля цитокиновой секреции свидетельствовала о нормализиции цитокинопосредованной регуляции иммунного ответа у детей с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД под воздействием дифференцированных лечебных методик.

Проведенные после окончания дифференцированной терапии исследования показали (табл. 41), что концентрация МИФ у детей 1 и 3 терапевтических групп с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД в среднем достоверно уменьшилась с 30,2±2,8 нг/мл до 5,00,4 нг/мл и 5,3±0,2 нг/мл соответственно, достигнув нормальных референтных значений (5,2±0,3 нг/мл).

Таблица 41 Концентрация МИФ в крови у детей с гиперергическим клинико- патогенетическим вариантом АД под воздействием применяемых

дифференцированных лечебных методик (Мm)

Показатель (нг/мл)	Дети группы контроля (n=30)	Дети с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД
		До лечения (n=60)	Терапевтические группы
			1 группа (n=30)	3 группа (n=30)
			Через 12 недель лечения	Через 12 месяцев лечения
Концентрация МИФ	5,2±0,3	30,2±2,8*	5,0±0,4**	5,3±0,2**

* р<0,001 – достоверно по отношению к детям группы контроля;

** р<0,05 – достоверно по сравнению с исходным уровнем.

Применение дифференцированных лечебных методик (рис. 37) способствовало значительному статистически достоверному уменьшению спонтанного высвобождение МИФ культурой моноцитов у детей 1 и 3 терапевтических групп с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД (с 12,3±1,4 нг/мл – в исходном фоне до 4,0±1,2 нг/мл и 4,6±1,4 нг/мл соответственно, при 4,2±1,3 нг/мл у детей группы контроля). Отмечалось также выраженное статистически достоверное снижение продукции МИФ

моноцитами у детей обеих терапевтических групп при стимуляции их конковалином А с 48,2±8,3 нг/мл до 25,2±1,2 нг/мл и 26,1±1,3 нг/мл соответственно при референтных значениях 25,3±1,4 нг/мл.

нг/мл

₁₀4,2

25,3

12,3

48,2

25,2

4,6

26,1

Уровень продукции МИФ

Спонтанная продукция МИФ у детей группы контроля (n=30)

МИФ у детей группы контроля после стимуляции конковалином А (n=30)

Спонтанная продукция МИФ у детей с гиперергическим вариантом АД до лечения (n=60)

МИФ у детей с гиперергическим вариантом АД после стимуляции конковалином А до лечения (n=60) Спонтанная продукция МИФ у детей 1 тер. группы после дифф. терапии (n=30)

МИФ у детей 1 тер. группы после дифф. терапии и стимуляции конковалином А (n=30) Спонтанная продукция МИФ у детей 3 тер. группы после дифф. терапии (n=30)

МИФ у детей 3 тер. группы после дифф. терапии и стимуляции конковалином А (n=30)

Рисунок 37. Уровень спонтанной продукции МИФ моноцитами крови у детей с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД до и после стимуляции конковалином А на фоне применяемых дифференцированных лечебных методик

После окончания дифференцированной терапии площадь миграции клеток, определяемая балансом МИФ и МСФ у детей 1 и 3 терапевтических групп с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД, увеличилась более чем на 10%. Индекс клеточной миграции (табл. 42), значительно уменьшившись, варьировал от 3,0±0,4% до 5,6±0,5% и не отличался от референтных значений. Наиболее значимое снижение индекса клеточной миграции отмечалось у пациентов с распространенными,

обширными очагами поражения в виде тотальной и/или парциальной эритродермии.

Таблица 42 Среднее значение индекса клеточной миграции у детей с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД под воздействием применяемых

дифференцированных лечебных методик (Мm)

Показатель (%)	Дети с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД
	До лечения (n=60)	Терапевтические группы
		1 группа (n=30)	3 группа (n=30)
		Через 12 недель лечения	Через 12 месяцев лечения
Индекс клеточной миграции	26,3±5,2*	4,8±0,6**	5,2±0,4**

* р<0,001 – достоверно по отношению к референтным значениям;

** р<0,05 – достоверно по сравнению с исходным уровнем.

Таким образом, на основании результатов проведенных исследований можно сделать вывод о том, что положительный клинический эффект под воздействием применяемых дифференцированных лечебных методик у детей с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД был в немалой степени обусловлен нормализацией продукции МИФ.

Проведенные после окончания дифференцированной терапии исследования (табл. 43) показали, что содержание эндогенного оксида азота у детей обеих терапевтических групп с гиперергическим клинико- патогенетическим вариантом АД достоверно снизилось (20,2±1,3 мкмоль/л и 21,8±1,1 мкмоль/л соответственно) по сравнению с исходными величинами (66,2±2,6 мкмоль/л) и не отличалось от показателей детей группы контроля (21,03±0,18 мкмоль/л).

При этом снижение уровня эндогенного оксида азота до референтных величин четко коррелировало с уменьшением остроты и степени выраженности воспалительной реакции основных клинических симптомов АД.

Таблица 43 Уровень NO у детей с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД после окончания дифференцированной терапии (Мm)

Показатель (мкмоль/л)	Дети группы контроля (n=30)	Дети с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД
		До лечения (n=60)	Терапевтические группы
			1 группа (n=30)	3 группа (n=30)
			Через 12 недель лечения	Через 12 месяцев лечения
NO	21,03±0,18	66,2±2,6*	20,2±1,3**	21,8±1,1**

* р<0,001 – достоверно по отношению к детям группы контроля;

** р<0,05 – достоверно по сравнению с исходным уровнем.

Таким образом, применение дифференцированного алгоритма лечебных мероприятий у больных с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД с использованием системных и местных иммуносупрессивных средств позволило в значительной мере уменьшить гиперпродукцию общего IgE и степень эозинофилии крови, эффективно устранить нарушения цитокинопосредованной регуляции иммунного ответа и количественных пропорций основных субпопуляций иммунорегуляторных клеток и нормализовать процессы неспецифической естественной резистентности.

В качестве иллюстрации эффективности дифференцированной терапии больных с различными клинико-патогенетическими вариантами АД приводим следующие клинические наблюдения:

Пример 1

Больной Г.Ю., 16 лет, поступил в отделение дерматовенерологии РДКБ с диагнозом: Распространенный атопический дерматит, осложненный вторичной бактериальной инфекцией.

Из анамнеза известно, что первые симптомы заболевания появились в возрасте 8 месяцев, когда на фоне медикаментозного лечения простудного заболевания появилась сыпь ярко-красного цвета на коже лица, туловища,

верхних и нижних конечностей. К врачу не обращались. Лечили ребёнка самостоятельно (супрастин, ванны с чередой, гормональные мази), после чего сыпь несколько угасла, но полностью не прошла. В дальнейшем кожный процесс постепенно принял распространённый характер с непрерывно рецидивирующим течением, не зависящим от времени года. К 4 годам он локализовался на сгибательных и разгибательных поверхностях верхних и нижних конечностей, переднебоковых поверхностях шеи, туловище, где отмечались папулёзные и везикулезные элементы, мокнутие, шелушение и сильный зуд кожи, сопровождающийся нарушением сна. Отмечались явления пиодермии. Дерматологом по месту жительства поставлен диагноз: Атопический дерматит, осложненный пиодермией. После назначенного лечения (строгая диета, тавегил, пипольфен, линкомицин в/м, лоринден С) отмечалось непродолжительное улучшение кожного процесса.

Ухудшения в течении кожного процесса связаны с психо- эмоциональными перегрузками и нервно-конфликтными ситуациями, перенесёнными простудными заболеваниями, изменением погодных условий (сырая, холодная погода, выпадение осадков, резкие температурные изменения), крайне редко – погрешностями в питании. Обострения заболевания нередко осложняются вторичной инфекцией. Неоднократно проводимое лечение по традиционным схемам даёт кратковременный положительный результат. Наследственность по АД и другим органным проявлениям атопии не отягощена.

При обследовании: kS – 100 баллов; общий IgE – 37,2 МЕ/мл, специфические IgE-антитела – 0,3 МЕ/мл ко всем 33 аллергенам из разных групп; эозинофилы – 0,54×10⁹/л; СD3+ – 61,2%, СD8+ – 33,1%, СD30+ – 14,9%,

ИРИ – 1,1; IgG – 9,4 г/л; IL-4 – 13,5 пг/мл, IL-13 – 13,8 пг/мл; концентрация МИФ – 45,7 нг/мл, спонтанное высвобождение МИФ – 16,8 нг/мл, МИФ после стимуляции конковалином А – 71,3 нг/мл, индекс клеточной миграции – 38,1%; НСТ-тест, индуцированный зимозаном, – 28,5%, индекс стимуляции – 3,8%; TLR2 и TLR4 на моноцитах – 41,7 УЕФ и 22,3 УЕФ, лимфоцитах – 5,5 УЕФ и 4,7 УЕФ и гранулоцитах – 48,3 УЕФ и 47,4 УЕФ; NO – 63,2 мкмоль/л; анти- ОАД-антитела – 1348 усл. ед.

На основании результатов комплексного клинико-лабораторного обследования у больного Г.Ю., 16 лет, нами определен атопический дерматит, осложненный вторичной пиодермией, тяжелая степень тяжести, тотальная эритродермия кожных покровов, экссудативная клинико-морфологическая форма, нормоергический клинико-патогенетический вариант заболевания.

После проведенной дифференцированной терапии (супрастин в/м по 1 мл

2 р/день 5 дней; роцефин в/м по 1 г 1 р/день 7 дней; седативная микстура по 15

мл 3 р/день 3 недели; фенибут по 1 табл. 3 р/день 3 недели; альфа-глутамил-

триптофан в/м по 1 мл 1 р/день 10 дней; аэрозоль оксикорт 2 р/день 10 дней, крем Унны на физ. р-ре 2 р/день 3 недели, туширование 3% р-м перманганата калия 2-3 р/день 10 дней) через 4 недели была достигнута клиническая ремиссия АД и полное купирование явлений пиодермии (рис. 38).

При комплексном клинико-лабораторном обследовании через 8 недель от начала дифференцированного лечения: kS – 2,1 балла; эозинофилы – 0,16×10⁹/л; СD3+ – 62,1%, СD8+ – 20,3%, СD30+ – 12,5%, ИРИ – 1,9; IgG – 13,4 г/л; IL-4 –

21,9 пг/мл, IL-13 – 22,1 пг/мл; концентрация МИФ – 5,1 нг/мл, спонтанное высвобождение МИФ – 4,7 нг/мл, МИФ после стимуляции конковалином А – 25,5 нг/мл, индекс клеточной миграции – 4,3%; НСТ-тест, индуцированный зимозаном, – 43,6%, индекс стимуляции – 6,4%; TLR2 и TLR4 на моноцитах –

57,2 УЕФ и 43,8 УЕФ, лимфоцитах – 12,4 УЕФ и 13,6 УЕФ и гранулоцитах – 48,7 УЕФ и 59,8 УЕФ; NO – 21,6 мкмоль/л; анти-ОАД-антитела – 1835 усл. ед.

А. Б.

В.

Г.

Д. Е.

З.

Рисунок 38 (А-З). Пациент Г.Ю., 16 лет, с нормоергическим вариантом АД до и после применения альфа-глутамил-триптофана

При дальнейшем наблюдении в течение 1 года нами отмечено стойкое

сохранение клинической ремиссии АД и отсутствие случаев вторичного инфицирования у этого пациента.

Представленные данные убедительно свидетельствуют о целесообразности и патогенетической обоснованности включения в схему лечения альфа-глутамил-триптофана у данного больного с нормоергическим клинико-патогенетическим вариантом заболевания, что позволило быстро и стабильно купировать клинические проявления АД и его инфекционных осложнений, эффективно повысить механизмы естественной резистентности и устранить разнонаправленные нарушения иммунного гомеостаза.

Пример 2

Больная Ш.Е., 4,5 лет, поступила в отделение дерматовенерологии РДКБ с диагнозом: Распространенный атопический дерматит в стадии обострения.

Из анамнеза известно, что первые проявления АД возникли в возрасте 3-х недель (с рождения ребенок на искусственном вскармливании), когда появились ярко-красные высыпания на коже лица, ягодиц и нижних конечностей, сопровождающиеся мокнутием. Педиатром по месту жительства поставлен диагноз атопический дерматит, рекомендован перевод на соевую смесь или донорское грудное молоко. До 8-месячного возраста пробовалось применение различных искусственных смесей, однако при их использовании, как и при введении прикорма, периодически отмечались появления кожных высыпаний. Рекомендованные педиатром антигистаминные препараты, препараты Са, болтушка «Циндол», купание с чередой и чистотелом давали кратковременный положительный эффект.

Со временем кожный процесс стал носить интермитирующий характер с ухудшением заболевания преимущественно в осенне-зимний и весенний периоды времени. Обострения в большинстве случаев связаны с нарушениями гипоаллергенной диеты (употребление молока, яиц, шоколада, цитрусовых и экзотических фруктов и др.). В период цветения растений (одуванчиков, лещины, европейского каштана и др.), а также в пыльных, сухих помещениях и при контакте с домашними животными (кошки, собаки, хомячки и др.) – обострение АД без признаков бронхообструкции. Наследственность

отягощена: у матери – диффузный нейродермит, у отца – атопическая бронхиальная астма. Данное обострение заболевания связано с использованием гомеопатического лечения по поводу АД.

На момент поступления кожный процесс имел островоспалительный характер, был распространенным, симметричным и протекал по типу тотальной эритродермии, где на фоне яркой эритемы с милиарной папулезной инфильтрацией кожи отмечались выраженное муковидное и мелкопластинчатое шелушение кожи с лихенификацией в локтевых и подколенных сгибах, признаки вторичного гипокортицизма. Беспокоил выраженный зуд и болезненность всех кожных покровов.

При обследовании: kS – 98,3 балла; общий IgE – 874,6 МЕ/мл, специфические IgE-антитела – тотальная гиперпродукция ко всем 33 аллергенам из разных групп; эозинофилы – 3,48×10⁹/л; СD3+ – 79,3%, СD4+ – 46,3%, СD20+ – 30,2%, СD30+ – 26,1%, ИРИ – 2,5; IL-4 – 42,6 пг/мл, IL-5 – 26,2

пг/мл, IL-10 – 23,1 пг/мл, IL-13 – 33,5 пг/мл, TNF-– 125,3 пг/мл; концентрация МИФ – 28,3 нг/мл, спонтанное высвобождение МИФ – 12,1 нг/мл, МИФ после стимуляции конковалином А – 52,4 нг/мл, индекс клеточной миграции – 18,7%; НСТ-тест, индуцированный зимозаном, – 49,1%, индекс стимуляции – 7,1%; TLR2 и TLR4 на моноцитах – 60,3 УЕФ и 58,7 УЕФ, лимфоцитах – 13,1 УЕФ и 20,3 УЕФ и гранулоцитах – 54,9 УЕФ и 70,2 УЕФ; NO – 68,3 мкмоль/л; анти- ОАД-антитела – 2261 усл. ед.

На основании результатов комплексного клинико-лабораторного обследования у больной Ш.Е., 4,5 лет, нами определена тяжелая степень атопического дерматита, протекающая в виде тотальной эритродермия кожных покровов, эритематозно-сквамозная с лихинификацией клинико- морфологическая форма, гиперергический клинико-патогенетический вариант заболевания с тотальным типом гиперпродукции специфических IgE.

После проведения дифференцированной терапии (циклоспорин А по 75 мг 2 р/день 14 дней с последующим применением поддерживающей дозы 25 мг 2 р/день в течение 10 недель; седативная микстура по 15 мл 3 р/день 4 недели;

мезим-форте по 1 табл./3 раза в день 4 недели; 0,03% мазь такролимуса 2 р/день в течение 3 недель с последующим переходом на использование в очагах АД 1% крема пимекролимуса дважды в день в течение 9 недель и увлажняющих средств – крем Унны на физ. р-ре) через 4 недели нами была констатирована полная клиническая ремиссия АД у данной пациентки (рис. 39).

При комплексном клинико-лабораторном обследовании через 12 недель от начала дифференцированного лечения: kS – 0 баллов; общий IgE – 328,1 МЕ/мл, эозинофилы – 0,27×10⁹/л; СD3+ – 65,8%, СD4+ – 36,5%, СD20+ – 23,8%, СD30+ – 13,7%, ИРИ – 2,0; IL-4 – 21,3 пг/мл, IL-5 – 16,9 пг/мл, IL-10 –

11,7 пг/мл, IL-13 – 26,1 пг/мл, TNF-– 42,8 пг/мл; концентрация МИФ – 5,1 нг/мл, спонтанное высвобождение МИФ – 4,8 нг/мл, МИФ после стимуляции конковалином А – 24,1 нг/мл, индекс клеточной миграции – 4,7%; NO – 19,6 мкмоль/л.

.А. Б.

В. Г.

Д. Е.

Рисунок 39 (А-Е). Пациентка Ш.Е., 4,5 лет, с гиперергическим вариантом АД до и после применения CsA и ТИК

При дальнейшем катамнестическом наблюдении в течение 1 года нами наблюдалось стойкое сохранение достигнутой клинической ремиссии АД у данной больной.

Таким образом, представленные данные убедительно свидетельствуют о патогенетической обоснованности и целесообразности длительного режима системной и местной иммуносупрессивной терапии у данной пациентки с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом заболевания, что позволило быстро достичь клинической ремиссии АД и длительно ее сохранить, в значительной мере уменьшить гиперпродукцию общего IgE и степень эозинофилии крови, эффективно устранить нарушения цитокинопосредованной регуляции иммунного ответа и количественных пропорций основных субпопуляций иммунорегуляторных клеток и нормализовать процессы неспецифической естественной резистентности. Пример 3

Больной А.Г., 16 лет, поступил в отделение дерматовенерологии РДКБ с

диагнозом: Обострение атопического дерматита и бронхиальной астмы.

Высыпания на коже впервые появились в 3-месячном возрасте при первом употреблении яблочного сока. До 3-летнего возраста периодически отмечалось появление кожной сыпи, связанное с введением новых продуктов и погрешностями питания. На фоне строгого соблюдения гипоаллергенной диеты, применения антигистаминных препаратов, топических стероидов и увлажняющих средств проявления АД ненадолго регрессировали.

После 3-х лет кожный процесс принял распространённый характер: беспокоил сильный зуд кожи, появились папулёзные высыпания на лице, волосистой части головы, туловище, локтевых сгибах, тыльной поверхности кистей рук, подколенных ямках. В очагах поражения постоянно наблюдались выраженная сухость кожи и лихенификация. С 5-летнего возраста кожные покровы полностью практически не очищались от высыпаний. Традиционное лечение у педиатра и дерматолога по месту жительства давали

непродолжительный эффект. Однако в летнее время при отдыхе на море отмечалось улучшение со стороны кожного процесса.

В возрасте 7 лет на фоне простудного заболевания развился приступ удушья, диагностирована атопическая бронхиальная астма. Аллергоанамнез и наследственность отягощены: у отца – диффузный нейродермит, у матери – атопическая бронхиальная астма. Обострение или ухудшение в течение АД отмечается преимущественно в осенне-зимний и весенний периоды времени и в большинстве случаев связаны с нарушением гипоаллергенной диеты (употребление экзотических фруктов и цитрусовых, шоколада, мёда, куриных яиц, морской рыбы, креветок, плесневых сыров, продуктов домашней консервации и др.). Домашняя пыль, перо подушек, перхоть и шерсть домашних животных, сухой корм для рыбок провоцируют приступы бронхиальной астмы и обострения кожного процесса.

В настоящее время обострения со стороны кожи и приступы бронхиальной астмы связаны с погрешностями в питании и воздействием разнообразных аэроаллергенов. Отмечается улучшение в течении кожного процесса в летнее время. Для купирования приступов БА обычно используются ингаляционные глюкокортикостероиды (пульмикорт) и короткодействующие

2-агонисты (сальбутамол).

При поступлении патологический кожный процесс островоспалительного характера, распространенный, симметричный, локализуется на коже волосистой части головы, лице, шее, туловище, верхних и нижних конечностях. Представлен парциальной эритродермией с выраженной ярко-красной отечной эритемой и папулезной инфильтрацией кожи, лихенизацией кожи лица, шеи, туловища, локтевых и подколенных сгибов. В очагах поражения отмечаются многочисленные экскориации, серозно-геморрагические корочки, явления вторичного гипокортицизма. Беспокоят выраженные зуд и болезненность кожных покровов. Бронхиальная астма в периоде обострения с ежедневными приступами.

При обследовании: kS – 92,7 балла; общий IgE – 624 МЕ/мл, специфические IgE-антитела – парциальная гиперпродукция преимущественно к аллергенам животного происхождения (бытовые, эпидермальные, пищевые животные); эозинофилы – 4,38×10⁹/л; СD3+ – 77,9%, СD4+ – 45,4%, СD20+ – 29,5%, СD30+ – 25,3%, ИРИ – 2,4; IL-4 – 41,1 пг/мл, IL-5 – 27,9 пг/мл, IL-10 –

23,4 пг/мл, IL-13 – 33,7 пг/мл, TNF-– 127,1 пг/мл; концентрация МИФ – 30,6 нг/мл, спонтанное высвобождение МИФ – 12,8 нг/мл, МИФ после стимуляции конковалином А – 54,9 нг/мл, индекс клеточной миграции – 23,5%; НСТ-тест, индуцированный зимозаном, – 49,5%, индекс стимуляции – 7,1%; TLR2 и TLR4 на моноцитах – 61,2 УЕФ и 60,7 УЕФ, лимфоцитах – 13,6 УЕФ и 20,5 УЕФ и гранулоцитах – 55,3 УЕФ и 70,1 УЕФ; NO – 68,5 мкмоль/л; анти-ОАД- антитела – 2274 усл. ед. При исследовании ФВД (ФЖЕЛ – 91,3%, ОФВ 1 – 76,6%, ОФВ1’ – 83,9%, ЖЕЛ – 96,0%) – выраженные признаки бронхиальной обструкции, проба с вентолином положительная. Частота клинически значимых приступов БА – 7 раз в неделю.

На основании результатов комплексного клинико-лабораторного обследования у больного А.Г., 16 лет, нами определена тяжелая степень атопического дерматита, протекающая в виде парциальной эритродермии кожных покровов, эритематозно-сквамозная с лихинификацией клинико- морфологическая форма, гиперергический клинико-патогенетический вариант заболевания с парциальным типом гиперпродукции специфических IgE преимущественно к аллергенам животного происхождения, бронхиальная астма тяжелой степени в стадии обострения.

На фоне дифференцированной терапии (омализумаб по 450 мг п/к 1 раз каждые 2 недели в течение 12 месяцев; седативная микстура по 15 мл 3 р/день

4 недели; мезим-форте по 1 табл./3 раза в день 4 недели; 0,03% мазь такролимуса 2 р/день в течение 4 недель с последующим переходом на поддерживающей режим его применения 2 раза в неделю в течение 11 месяцев, крем Унны на физ. р-ре) через 4 недели от начала лечения нами была констатирована клиническая ремиссия АД у данного пациента (kS – 3,8 балла)

(рис. 40). После первого месяца применения омализумаба частота клинически значимых приступов БА снизилась до 1-2 раз в неделю. К окончанию второго полугодия пациент полностью перестал нуждаться в использовании ингаляционных ГКС и короткодействующих 2-агонистах. Через 12 месяцев от начала использования омализумаба у пациента была констатирована стабильная клинико-функциональная ремиссия БА при сохранении полной клинической ремиссии АД.

При комплексном клинико-лабораторном обследовании через 12 месяцев от начала дифференцированного лечения: kS – 0 баллов; общий IgE не определяли, эозинофилы – 0,12×10⁹/л; СD3+ – 66,7%, СD4+ – 36,4%, СD20+ – 22,6%, СD30+ – 13,8%, ИРИ – 1,9; IL-4 – 22,2 пг/мл, IL-5 – 16,7 пг/мл, IL-10 –

11,5 пг/мл, IL-13 – 25,3 пг/мл, TNF-– 42,5 пг/мл; концентрация МИФ – 5,2 нг/мл, спонтанное высвобождение МИФ – 4,3 нг/мл, МИФ после стимуляции конковалином А – 25,7 нг/мл, индекс клеточной миграции – 5,1%; NO – 20,4 мкмоль/л. При исследовании ФВД (ФЖЕЛ – 102,5%, ОФВ 1 – 100,2%, ОФВ1’ – 97,8%, ЖЕЛ – 107,5%) признаков бронхиальной обструкции не выявлено. ФЖЕЛ увеличилась на 11,2%, ОФВ1 вырос на 23,6%, что свидетельствовало о полном контроле БА.

А. Б.

В. Г.

Д. Е.

Рисунок 40 (А-Е). Пациент А.Г., 16 лет, с гиперергическим вариантом АД до и после применения омализумаба и ТИК

Представленные данные убедительно свидетельствуют о патогенетической обоснованности и целесообразности длительного режима системной биологической и местной иммуносупрессивной терапии у данного пациента с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом заболевания, что позволило нормализовать число эозинофилов периферической крови и процессы неспецифической естественной резистентности, эффективно устранить нарушения цитокинопосредованной регуляции иммунного ответа и количественных пропорций основных субпопуляций иммунорегуляторных клеток, быстро достичь клинической ремиссии АД и длительно ее сохранить, надежно купировать обострение БА и эффективно контролировать течение «атопического марша».

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Атопический дерматит (АД) является одним из наиболее распространенных аллергодерматозов детского возраста и входит в группу классических атопических заболеваний. По данным эпидемиологических исследований, распространенность АД возросла за последние три десятилетия и варьирует в развитых странах от 10 до 28%. При этом 10-15% приходится на долю детского населения. Дебют заболевания в большинстве случаев приходится на ранний детский возраст и у 60-70% детей отмечается на первом году жизни. Приобретая в дальнейшем хроническое течение с частыми рецидивами, болезнь сохраняет свои клинические признаки на протяжении многих лет. У 40-50% детей с АД впоследствии развиваются бронхиальная астма, поллиноз и/или аллергический ринит. Тяжелые формы АД, торпидные к традиционно применяемым средствам системного и местного медикаментозного воздействия, способствуют формированию различных психосоматических нарушений, резко снижают качество жизни как самого больного, так и всех членов его семьи. Это нередко приводит к инвалидизации и социальной дезадаптации данных пациентов. Поэтому в настоящее время АД имеет особое социальное значение, в связи с чем его изучению и лечению уделяется значительное внимание.

Наиболее характерны для АД повышенная чувствительность кожи к различным аллергенным и неспецифическим раздражителям, нарушение проницаемости сосудистой стенки, склонность к рецидивам, сочетание с другими атопическими, чаще респираторными, заболеваниями, а также наличие у близких родственников аналогичных болезней, что подтверждает роль наследственности в развитии данной нозологии.

Патогенез АД является полифакторным и во многом определяется механизмами неадекватной иммунной реактивности. К ним относятся повышенная способность иммунной системы отвечать образованием IgE- антител на антигенные, главным образом слабые, стимулы, на которые неатопики или совсем не отвечают, или образуют антитела других классов

иммуноглобулинов, а также большая или меньшая степень нарушения функции лимфоцитов и фагоцитов, зависящая от вида атопического заболевания и стадии его развития. Ведущим иммунопатологическим механизмом развития данного заболевания является изменение соотношения между Т-хелперами первого (Th1) и Т-хелперами второго (Th2) порядка в сторону последних, что приводит к изменению профиля их цитокиновой секреции и повышенной продукции общего и специфических IgE-антител, которые фиксируются при помощи Fc-фрагментов к специфическим рецепторам на мембранах тучных клеток и базофилов. При повторном поступлении антиген распознается фиксированными на тучной клетке антителами, происходит активация тучной клетки с высвобождением преформированных медиаторов аллергии – гистамина, серотонина, кининов и др., которые обуславливают развитие ранней фазы аллергического ответа, проявляющейся у больных АД интенсивным зудом и гиперемией кожи.

Далее воспалительный процесс приобретает хроническое течение, что связано с определенными механизмами. Т-клетки памяти способны мигрировать в кожу с последующей экспрессией на кератинацитах, клетках Лангерганса и эндотелиоцитах, что поддерживает местную активацию Т- клеток. Повторное или постоянное воздействие аллергена вызывает как немедленную, так и позднюю фазы аллергического ответа, а также клеточную пролиферацию по Th2-типу. В свою очередь Th2-клетки продуцируют цитокины, которые, с одной стороны, обеспечивают постоянное повышение уровня IgE, а с другой стороны, стимулируют эозинофилы, тучные клетки и макрофаги к высвобождению различных медиаторов воспаления. Поддерживает хроническое течение АД и так называемый «зудо-расчесочный» цикл, поскольку зуд является его постоянным симптомом. Кератиноциты, повреждаемые при расчесывании кожи, высвобождают цитокины и медиаторы, которые привлекают клетки в места кожного воспаления. Все это приводит к реализации аллергического воспаления с преимущественной локализацией в

коже. Таким образом, IgE-опосредованный иммунный механизм принимает важное участие в развитии АД.

Однако воспалительные поражения кожи при АД могут развиваться без участия IgE, тем более что, по данным литературы, приблизительно у 25-30% больных АД уровень общего IgE не превышает нормальных значений. При этом, безусловно, важную роль играют нейропептиды и лейкотриены, тучные клетки, эозинофилы, кератиноциты, нарушение барьерной функции эпидермиса. Тучные клетки, выделяющие при дегрануляции гистамин, протеазы, простагландины, лейкотриены, серотонин, расположены вблизи окончаний чувствительных нервов в коже и стимулируются не только IL-4, но и нейропептидами, при этом прослеживается возможность психического влияния на манифестацию заболевания. Эти факторы рассматриваются как особо важные неспецифические механизмы в патогенезе АД.

Кроме того, необходимо подчеркнуть особо важную роль в развитии АД и других неспецифических механизмов, которые проявляются нарушением вегетативной иннервации систем организма в виде повышения холинореактивности, снижения -адренореактивности и усиления - адренореактивности, повышенной способностью тучных клеток и базофилов высвобождать медиаторы в ответ на такие стимулы, на которые клетки неатопиков не отвечают освобождением медиаторов, усилением активации калликреин-кининовой системы с увеличением содержания кининов в сыворотке крови и нарушением функции эпидермального барьера.

Следовательно, нельзя сводить патогенез АД только к нарушению иммунных механизмов. Они взаимосвязаны с неспецифическими механизмами. Клетки иммунной системы имеют рецепторы для медиаторов нервной системы, которая оказывает на них модулирующее действие. Поэтому нарушение вегетативной иннервации может приводить к модификации иммунного ответа.

Таким образом, в развитии АД участвуют не только специфические

(иммунные), но и неспецифические (неиммунные) механизмы. Они вместе и

определяют своеобразие реакции кожи на действие причинных факторов, выражающееся в особенностях иммунного ответа и гиперреактивности.

Генетические исследования последних лет показывают, что те и другие проявления АД генетически детерминированы. Английский генетик Cookson в 1996 году указал на роль 20 генов в развитии признаков атопии и разделил их на 2 группы. Одна кодировала участие иммунных механизмов, другая определяла характер неиммунных. В настоящее время признается участие уже более 30 генов, кодирующих признаки атопии. Самым важным представляется тот факт, что эти гены локализуются на разных хромосомах. Из этого вытекает важнейшее следствие, что передача этих генов происходит независимо друг от друга. В результате каждый потомок от своих родителей-атопиков получает уникальный набор генов, предопределяющий различное соотношение специфических (IgE-опосредованных) и неспецифических механизмов в патогенезе этого заболевания.

Следует, однако, признать, что на сегодняшний день патогенетически обоснованная концепция АД отсутствует, требуется дальнейшее, более полное и углубленное, изучение иммунных и неспецифических механизмов формирования и развития АД, определение информативных клинико- лабораторных критериев и показателей, что позволит выделить клинико- патогенетические варианты АД у детей, разработать и применить дифференцированный подход к их лечению.

В связи с этим целью нашей работы явилась разработка концепции патогенеза атопического дерматита, объединяющей все современные данные по механизмам его развития, выделение клинико-патогенетических вариантов заболевания, определение наиболее характерных для них диагностических и прогностических клинико-лабораторных признаков, разработка и оценка дифференцированного подхода к их лечению.

Для реализации поставленной цели были определены задачи исследования: определить характер, интенсивность и типы продукции общего и специфических IgE у детей с тяжелыми формами АД, выделить

патогенетические варианты заболевания; оценить состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета, цитокинового профиля, включающего динамику изменений миграцию ингибирующего фактора (МИФ), количество эозинофилов периферической крови у детей с различными патогенетическими вариантами заболевания; установить характер и степень влияния факторов естественной резистентности (функционально-метаболической активности нейтрофильных лейкоцитов, Toll- подобных рецепторов, содержания эндогенного оксида азота и образования антител к общей антигенной детерминанте) при различных патогенетических вариантах тяжелых форм АД; определить особенности клинического течения различных патогенетических вариантов тяжелых форм АД у детей; разработать дифференцированный подход к терапии и оценить его клиническую эффективность при различных клинико-патогенетических вариантах тяжелых форм АД у детей, установить влияние применяемых лечебных методик на состояние иммунного гомеостаза и неспецифической резистентности.

Всего нами было обследовано 318 детей с АД тяжелой степени тяжести в возрасте от 3 до 17 лет, находившихся на лечении в отделении дерматовенерологии ФГБУ РДКБ Минздрава России в период с 2000 по 2013 год. Среди них было 143 (45%) мальчика и 175 (55%) девочек. Все дети имели подтвержденный диагноз АД и находились в состоянии обострения кожного процесса. Длительность заболевания варьировала от 1,2 месяцев до 16,5 лет.

У всех детей тщательным образом собирались и анализировались семейный и аллергологический анамнезы заболевания, включающие сроки и причины появления первых симптомов болезни. Определялись факторы, влияющие на обострение заболевания, определялись основные особенности клинического течения (связь с сезонностью, частота и длительность периодов обострения и ремиссии, частота встречаемости различных клинико- морфологических форм и осложнений), сопутствующие заболевания. Оценивалась эффективность проводимых ранее методов лечения АД.

Перед началом лечения, в процессе терапии и при дальнейшем наблюдении в течение 1 года для оценки состояния детей применялись различные клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования.

Клинический осмотр с определением степени тяжести по шкале SCORAD до, в процессе и после лечения проводился всем исследуемым. Эффективность терапии, в зависимости от предложенных терапевтических методик, подобранных для конкретных клинико-патогенетических вариантов АД, оценивали по следующим клиническим параметрам: по динамике значения kS через 2, 4, 8, 12, 26 и 52 недели от начала терапии, времени наступления клинической ремиссии (улучшения), длительности ее сохранения, частоте встречаемости и тяжести проявлений побочных эффектов терапии.

Для оценки эффективности терапии АД рассчитывались показатели, принятые в доказательной медицине и рекомендованные редакторами журналов Evidence-Based Medicine, ACP Journal Club. В нашей работе благоприятным исходом считали следующую динамику клинических показателей, оцениваемых в зависимости от изменения уровня значений шкалы SCORAD по сравнению с их исходным состоянием: клиническая ремиссия – kS 0-5 баллов; значительное улучшение – kS 6-10 баллов; улучшение – kS 11-20 баллов. Отсутствием эффекта от проводимой терапии мы считали снижение kS не более чем на 20 баллов от исходного значения.

У всех детей до начала терапии проводился анализ периферической крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и уровня эозинофилов, общий анализ мочи, биохимический анализ крови с определением показателей, характеризующих функции почек и печени (общий белок, мочевина, креатинин, АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ), определялось содержание общего и специфических IgE. В ходе лечения проводился контроль общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и уровня эозинофилов каждые 2 недели, биохимического анализа крови и общего анализа мочи каждые 4 недели, содержания общего IgE каждые 4 недели, а также в зависимости от режимов

системной иммуносупрессивной терапии определялась концентрация циклоспорина А (CsA) в сыворотке крови каждые 2 недели до начала снижения дозы препарата. При наличии признаков бронхообструкции оценивалась функция внешнего дыхания (ФВД) с лекарственными пробами.

У ряда больных с различными клинико-патогенетическими вариантами АД до и после применения дифференцированной терапии оценивались в динамике основные показатели клеточного и гуморального иммунитета, цитокинового статуса, МИФ, уровень оксида азота, функциональное состояние нейтрофильных лейкоцитов, Toll-подобные рецепторы, образование антител под влиянием общей антигенной детерминанты.

Математическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием программ Microsoft Office Access 2003, Microsoft Office Excel 2007 prof. и программы Primer of Biostatistics version 4/03 by Stanton A.Glantz (McGraw Hill). Статистическая обработка полученных результатов проводилась методом вариационной статистики с использованием статистического пакета программы Microsoft Office Excel 2010 (12.0.6654.5003) SP3 MSO (12.0.6607.1000).

У большинства детей (72%) манифестация проявлений АД отмечалась на первом году жизни. При анализе возможных причин развития АД было обнаружено, что несоблюдение гипоаллергенной диеты беременными и кормящими женщинами привело к развитию АД у 20 (6,3%) детей. Перевод на искусственное вскармливание, докорм различными смесями, введение прикорма или новых продуктов питания являлись пусковым фактором развития АД почти у половины наблюдаемых нами детей (157 – 49,3%). У 24 (7,5%) детей первые симптомы заболевания появились практически сразу после проведения профилактических прививок. У 38 (12%) детей манифестация АД возникла после различных перенесённых заболеваний и медикаментозного лечения по этому поводу. Стрессовые воздействия и нервно-конфликтные ситуации послужили реализующим фактором в запуске и дальнейшем течении

данного заболевания у 41 (12,9%) ребенка старше года. В 38 (12%) случаях причины возникновения АД установить не удалось.

При дальнейшем углубленном анализе анамнестических данных нами были установлены несколько групп факторов, наиболее часто играющих провоцирующую роль в возникновении рецидивов и обострений заболевания у наблюдаемых больных. У 192 (60,4%) детей рецидивы заболевания были связаны с нарушением диеты и погрешностями в питании, воздействием ингаляционных аллергенов, медикаментов, стрессовыми и нервно- конфликтными ситуациями, психоэмоциональным и умственным перенапряжением, переутомлением. Связь обострений АД с различными инфекционными и простудными заболеваниями, лекарственными препаратами, обострением очагов хронической инфекции и проведением профилактических прививок была обнаружена у 67 (21,1%) детей. У 59 (18,5%) детей определялась связь между обострениями кожного процесса и изменениями метеорологических условий – резким изменением температуры окружающей среды, уменьшением количества УФ-лучей, резкими колебаниями атмосферного давления, повышением влажности, выпадением осадков, а также с воздействием различных раздражителей (тесная, давящая, трущая одежда, изделия из меха, шерсти и синтетических материалов т. п.).

Непереносимость различных лекарственных средств отмечалась у 268 (84,3%) детей, включенных в исследование. Положительный семейно- наследственный анамнез по АД и другим органным проявлениям атопии был установлен у 246 (77,4 %) детей, из них: по линии матери – у 101 (31,7%); по линии отца – у 33 (10,4%); по линии обоих родителей – у 39 (12,3%); у ближайших родственников – у 60 (18,9%); у братьев и сестер – у 13 (4,1%). У 72 (22,6%) детей из семейного анамнеза не удалось обнаружить возможной предрасположенности к развитию АД.

У 233 (73,3%) больных наблюдалась определенная сезонность в течении заболевания. Так, у 181 (56,9%) ребенка обострения наступали в осенне-зимний и весенний периоды с более или менее выраженным улучшением кожного

процесса в летнее время. Ухудшение в течении АД в летний период было отмечено у 52 (16,4%) детей. Длительный, непрерывно рецидивирующий характер течения заболевания, не зависящий от времени года, наблюдался у 85 (26,7%) больных.

У всех детей заболевание имело упорный, часто рецидивирующий характер. Пациенты с давностью заболевания более 2 лет неоднократно получали лечение в амбулаторных условиях и стационарах. Однако проводимая терапия в большинстве случаев была малоэффективной. Вскоре после окончания лечения наступали рецидивы заболевания. Средняя продолжительность ремиссий до 1 месяца была констатирована у 92 (28,9%) детей, от 1 до 3 месяцев – у 187 (58,8%), от 4 до 6 месяцев – у 28 (8,8%), более 6

месяцев – у 11 (3,5%).

У 298 (93,7%) обследованных нами детей определялась та или иная сопутствующая патология. Cочетание АД с различными аллергическими заболеваниями отмечалось у 177 (55,7%) детей: атопическая бронхиальная астма – у 93 (29,2%), круглогодичный аллергический ринит – у 34 (10,7%), поллиноз – у 25 (7,9%), крапивница и отек Квинке – у 14 (4,4%), аллергический конъюнктивит – у 11 (3,5%). Кроме того, сопутствующими заболеваниями были: хронический гастродуоденит в 71,7% случаев; дискинезия желчевыводящих путей – в 67%; дисметаболическая нефропатия – в 64,2%; реактивный панкреатит – в 52,8%; различные психосоматические нарушения – в 49,1%; вегето-сосудистые расстройства – в 35,2%; хронический тонзиллит – в 14,2%; аденоидные вегетации – в 11,9%; вазомоторный ринит – в 10,7%. Сочетание АД с вульгарным ихтиозом диагностировано у 14 (4,4%) детей, с очаговой алопецией – у 7 (2,2%), с различными поражениями опорно- двигательного аппарата – у 32 (10,1%).

У наблюдаемых нами детей были обнаружены различные осложнения основного заболевания, среди которых ониходистрофия определялась у 168 (52,8%) детей, атопический хейлит – у 67 (21,1%). В то же время у 248 (78%) больных отмечались разнообразные инфекционные и паразитарные осложнения

АД: различные виды вторичной пиодермии – у 118 (37,1%); вирусные поражения кожи – у 55 (17,3%); кандидоз слизистых оболочек и гладкой кожи – у 13 (4,1%); другие очаги инфекции (гнойный отит, гайморит, фронтит и панариций) – у 4 (1,3%). У 27 (8,5%) детей с АД была диагностирована чесотка, у 22 (6,9%) – глистная инвазия и у 9 (2,8%) – лямблиоз.

Для объективной оценки степени тяжести заболевания и эффективности проводимой терапии у наблюдаемых нами детей мы использовали общепринятый международный коэффициент SCORAD (kS). У всех больных, включенных в исследование, kS находился в пределах от 43,7 до 100 баллов, что соответствует тяжелой степени поражения кожи. У 132 (41,5%) детей отмечались клинические проявления вторичного гипокортицизма.

Одной из важных характеристик обследуемых нами детей с АД было выделение общепринятых клинико-морфологических форм заболевания. Наибольшее количество пациентов составили дети с эритематозно-сквамозной (22,6%), эритематозно-сквамозной с лихенификацией (29,9%) и лихеноидной (28%) формами заболевания. Пруригинозная и экссудативная формы АД были диагностированы нами у 13,8% и 5,7% детей.

Таким образом, проведенные нами углубленные клинические исследования, включающие сбор семейного и аллергологического анамнеза, изучение сроков и причин появления первых симптомов болезни, основных факторов, влияющих на обострение и дальнейшее течение заболевания, а также детальный анализ особенностей течения АД (связь с сезонностью, частота и длительность периодов обострения и ремиссии, частота различных осложнений и клинико-морфологических форм), спектра сопутствующей патологии и осложнений позволили установить явную неоднородность полученных результатов.

На наш взгляд, это может быть обусловлено различной степенью преобладания в развитии и последующем течении тяжелых форм АД у детей иммунных (главным образом IgE-опосредованных) и неспецифических

реакций, характеризующихся нарушениями процессов естественной резистентности.

В настоящей работе мы использовали в качестве основы для выделения патогенетических вариантов АД не столько величины общего IgE (у большинства больных он был повышен и превышал верхнюю границу референтных значений в 3-175 раз), сколько степень сенсибилизации организма и ряд других иммунных (специфических) параметров.

Степень сенсибилизации оценивали по уровню специфического IgE в сыворотке крови к наиболее распространенным видам аллергенов из разных групп. С этой целью у всех 318 больных определяли уровень специфического IgE к 27-33 аллергенам.

Анализ полученных результатов показал большой разброс индивидуальных значений, поэтому для выделения типов сенсибилизации мы сравнивали величины IgE-антител у каждого больного к аллергенам в пределах каждого их класса (пыльцевые, бытовые, пищевые, эпидермальные и грибковые), а также между классами. На этой основе выявляли сходные типы образования IgE-антител, и объединяли их в отдельные группы. Так было выделено 5 типов образования IgE-антител, которые легли в основу выделения 5-ти типов сенсибилизации и образования 5-ти групп больных.

Первый, нормоергический, тип АД, установленный у 26,1% детей I группы, характеризовался нормальным уровнем общего IgE в сыворотке крови и отсутствием сенсибилизации к различным классам аллергенов.

У больных II, III, IV и V групп с гиперергическим типом АД (73,9%) нами было подтверждено ключевое значение гиперпродукции общего и специфических IgE в формировании и дальнейшем развитии данного заболевания. Впервые при данном варианте заболевания выделены 4 типа гиперпродукции специфического IgE: 1) тотальный (к подавляющему числу аллергенов из разных классов); 2) парциальный с преимущественной стимуляцией образования специфических IgE к растительным аллергенам; 3) парциальный с преимущественной стимуляцией образования специфических

IgE к аллергенам животного происхождения; 4) избирательный тип с сенсибилизацией к ограниченному числу аллергенов (от 1 до 3-х).

Таким образом, полученные нами результаты позволяют сделать вывод, что у больных с тяжелыми формами атопического дерматита выявляется 2 основных типа продукции общего и специфических IgE и соответствующие им

2 основных патогенетических варианта заболевания – нормоергический (83 ребенка I группы – 26,1%) и гиперергический (235 детей II, III, IV и V групп – 73,9%), что в целом совпадает с имеющимися литературными данными и нашими многолетними наблюдениями.

Содержание эозинофилов в кровяном русле было повышено у подавляющего большинства обследованных детей, что в своей основе являлось отражением тяжести заболевания у наблюдаемых нами больных. Однако при анализе и сопоставлении среднего значения уровней эозинофилов со средней величиной общего IgE нами установлена четкая корреляционная связь степени выраженности эозинофилии и типами продукции общего и специфических IgE.

Так, из 83 детей с нормоергическим патогенетическим вариантом АД нормальное содержание эозинофилов в периферической крови было обнаружено нами у трети больных (28 человек). Средний уровень эозинофилии у остальных пациентов данной группы был относительно небольшим – 0,32×10⁹/л с максимальным значением 0,563×10⁹/л.

У всех 235 детей с гиперергическим патогенетическим вариантом

заболевания уровень эозинофилов был достоверно повышен относительно референтных величин (р<0,005) и находился в пределах между минимальным – 0,426×10⁹/л и максимальным – 4,738×10⁹/л значениями. Средний уровень эозинофилии находился в прямой корреляционной зависимости от средней величины общего IgE (коэффициент корреляции – 0,8). Так, у больных с избирательным типом гиперпродукции общего и специфических IgE к ограниченному числу аллергенов при наименьшем среднем уровне общего IgE 54,88,2 МЕ/мл среднее значение эозинофилии также было наименьшим и составило 1,156×10⁹/л. По мере увеличения среднего уровня общего IgE у

больных с различными типами парциальной и тотальной гиперпродукции общего и специфических IgE (320,15,8 МЕ/мл, 619,49,3 МЕ/мл и 983,59,7 МЕ/мл) увеличивалась и степень выраженности эозинофилии (1,23×10⁹/л, 1,46×10⁹/л и 1,62×10⁹/л соответственно).

Следовательно, изучение характера, интенсивности и типов продукции общего и специфических IgE и уровня эозинофилов в кровяном русле являются важными критериями оценки роли иммунных механизмов в развитии и дальнейшем течении АД (прогнозирование и отражение его тяжести) и могут служить основой для диагностики различных патогенетических вариантов этого заболевания.

Изучение содержания в периферической крови основных субпопуляций лимфоцитов и основных показателей гуморального иммунитета проводилось у

116 больных с различными патогенетическими вариантами и тяжелым течением АД.

У 32 детей с нормоергическим вариантом АД наблюдалось небольшое, но статистически достоверное снижение общей популяции Т-лимфоцитов (до 61,3±0,51% при 66,3±1,2% у детей контрольной группы; р<0,001). Содержание хелперно-индукторных лимфоцитов (CD4+) не имело достоверных отличий от контрольных значений (36,8±1,8% и 36,2±1,1%; р>0,05). Отмечалось незначительное повышение общего количества В-лимфоцитов (CD20+), достоверно не отличающееся от контрольного уровня (20,1±1,8% и 18,0±1,6%; р>0,05). В то же время отмечалось достоверное повышение уровня CD8+ и CD30+ клеток (32,6±1,3% и 14,7±0,9% соответственно по сравнению с 20,1±1,4% и 10,8±1,3% у детей контрольной группы; р<0,001). Иммунорегуляторный индекс был снижен до 1,2±0,2% при 1,9±0,1% у детей контрольной группы (р<0,001).

У 84 детей с гиперергическим патогенетическим вариантом заболевания нами установлены выраженные нарушения количественных пропорций основных субпопуляций иммунорегуляторных клеток со значительным преобладанием ответа по Тh-2 зависимому пути. Так, содержание CD3+, CD4+,

CD20+ и CD30+ клеток было достоверно повышено как по сравнению с детьми контрольной группы, так и с детьми с нормоергическим вариантом АД. Незначительно сниженный уровень цитотоксических лимфоцитов (CD8+) достоверно не отличался от контрольных значений (19,2±1,2% и 20,1±1,4%, соответственно), но был достоверно ниже, чем у детей с нормоергическим вариантом заболевания (19,2±1,2% и 32,6±1,3% соответственно). Отмечалось достоверное повышение ИРИ – 2,5±0,1%, как по сравнению с детьми группы контроля (1,9±0,1%; р<0,001), так и с детьми с нормоергическим вариантом АД (1,2±0,2; р<0,05).

Исследования гуморального звена иммунитета показали, что общее количество В-лимфоцитов (CD20+) было повышено у всех больных с АД, однако при нормоергическом варианте заболевания это повышение не являлось статистически достоверным – 20,1±1,8% при норме 18,0±1,6% (р>0,05). У детей с гиперергическим патогенетическим вариантом АД отмечалось достоверное повышение уровня В-лимфоцитов – 29,4±1,6% как по сравнению с детьми контрольной группы (18,0±1,6%; р<0,001), так и с детьми с нормоергическим вариантом заболевания (20,1±1,8%; р<0,05).

Концентрация IgG у детей с нормоергическим вариантом АД была достоверно снижена по сравнению с детьми контрольной группы (9,1±0,3 г/л и 13,0±0,5 г/л; р<0,001). Небольшое снижение уровня IgA до 2,1±0,15 г/л не являлось статистически достоверным (2,3±0,17 г/л у детей контрольной группы; р<0,05). Также недостоверным было и повышение концентрации IgM (2,3±0,2 г/л и 2,1±0,1 г/л у детей контрольной группы; р<0,05).

У детей с гиперергическим патогенетическим вариантом заболевания при нормальных значениях IgG и IgА (13,2±0,3 г/л и 2,2±0,12 г/л при 13,0±0,5 г/л и 2,3±0,17 г/л у детей контрольной группы) отмечалось незначительное увеличение концентрации IgМ до 2,3±0,18 г/л, но оно не было статистически достоверным (норма – 2,1±0,1 г/л; р<0,05).

Таким образом, при двух патогенетических вариантах тяжелых форм АД у детей нами обнаружены стойкие и разнонаправленные изменения

количественного соотношения основных иммунорегуляторных клеток, приводящие к значительному дисбалансу иммунорегуляторного индекса и в меньшей степени к нарушению выработки сывороточных иммуноглобулинов. Данные иммунологические параметры, наряду с определением уровней общего и специфических IgE и эозинофилов, также могут быть использованы в качестве диагностических критериев выделенных нами нормоергического и гиперергического патогенетических вариантов тяжелых форм атопического дерматита у детей.

При исследовании профиля цитокиновой секреции у 60 детей с гиперергическим патогенетическим вариантом заболевания нами обнаружен существенный дисбаланс в цитокиновом статусе, проявляющийся значительным достоверным повышением уровней IL-4, IL-5, IL -10, IL-13 и TNF-по сравнению с детьми группы контроля и с детьми с нормоергическим вариантом АД. При этом отмечалось незначительное повышение уровня INF-

– 29,2±2,1 пг/мл, достоверно не отличавшееся от показателей детей

контрольной группы – 25,6±3,2 пг/мл.

У 32 детей с нормоергическим вариантом АД, напротив, уровень IL-4 и IL-13 был достоверно снижен по сравнению с показателями у детей контрольной группы. Также наблюдалось небольшое повышение содержания IL -5, IL-10 и TNF-, достоверно не отличавшееся от показателей у детей контрольной группы. Уровень INF-не отличался от нормальных значений.

При гиперергическом варианте значительное повышение уровней

ключевых цитокинов – IL-4, IL-5, IL -10, IL-13 и TNF-α достоверно отражало тяжесть поражения кожи, было обусловлено и сочеталось с эозинофилией периферической крови, повышенным содержанием CD3+, CD4+, CD20+ и CD30+ клеток, что свидетельствовало о преобладании у больных данным патогенетическим вариантом нарушения дифференцирования Th0-порядка в сторону Т-хелперов второго (Th2) порядка. Обнаруженные нами изменения являются важными факторами пролиферации и дифференцировки В-клеток, что приводит к гиперпродукции общего и специфических IgE, а также

стимулирует созревание тучных клеток и убедительно демонстрирует преобладание главным образом иммунных, IgE-опосредованных механизмов у больных данным патогенетическим вариантом заболевания.

У больных с нормоергическим вариантом АД незначительное повышение уровней IL-5, IL -10 и TNF-также являлось отражением тяжелой степени тяжести заболевания. При этом достоверное снижение уровней IL-4 и IL-13 коррелировало с достоверным уменьшением общей популяции Т-лимфоцитов (СD3+) и повышением уровня цитотоксических лимфоцитов (CD8+), на фоне небольшого повышения CD20+ и CD30+ клеток, эозинофилов, нормальных значений CD4+ клеток, общего и специфических IgE в сыворотке крови и уровня INF-, являющегося антагонистом биологических эффектов IL-4. Все это является отражением преимущественного участия иммунных, не-IgE- опосредованных механизмов в формировании и развитии этого патогенетического варианта заболевания.

Таким образом, при различных патогенетических вариантах АД нами были установлены существенные и разнонаправленные изменения профиля цитокиновой секреции лимфоцитов, что позволяет использовать определение содержания ключевых цитокинов в сыворотке крови в качестве значимых диагностических критериев выделенных нами нормоергического и гиперергического патогенетических вариантов тяжелых форм АД у детей.

Нарушения синтеза фактора ингибирования миграции макрофагов (МИФ) в патогенезе многих иммунозависимых заболеваний, в том числе и АД, рассматриваются в качестве одного из важных иммунных механизмов их развития. Оценка МИФ проводилась у 90 пациентов с различными патогенетическими вариантами АД и у 30 детей контрольной группы.

Проведенные исследования показали, что концентрация МИФ в крови в среднем у детей с различными патогенетическими вариантами АД достоверно превышала (36,5±2,9 нг/мл) аналогичный показатель у детей контрольной группы (5,2±0,3 нг/мл). Вместе с тем следует отметить четкую закономерность, которая прослеживалась у обследуемых детей с нормоергическим и

гиперергическим вариантами АД. Она характеризовалась достоверно более высокой концентрацией МИФ в сосудистом русле при гиперергическом патогенетическом варианте (30,2±2,8 нг/мл) по сравнению с детьми контрольной группы (5,2±0,3 нг/мл), но относительно меньшим подъемом содержания МИФ в периферической крови по сравнению с детьми с нормоергическим вариантом заболевания (42,9±3,1 нг/мл). Спонтанное высвобождение МИФ культурой моноцитов детей с нормоергическим и гиперергическим патогенетическими вариантами АД было достоверно выше (16,4±1,2 нг/мл и 12,3±1,4 нг/мл соответственно; р<0,05), чем у детей группы контроля (4,2±1,3 нг/мл). При стимуляции моноцитов детей с нормоергическим и гиперергическим патогенетическими вариантами АД конковалином А продукция МИФ составила 66,4±8,6 нг/мл и 48,2±8,3 нг/мл соответственно, что было статистически достоверно выше (р<0,05) референтных значений (25,3±1,4 нг/мл). Кроме того, у 90 детей с различными патогенетическими вариантами АД и у 30 детей контрольной группы была оценена площадь миграции клеток, которая определялась балансом МИФ и МСФ. У больных с различными патогенетическими вариантами АД площадь миграции была значительно меньше (вследствие подавления миграции) таковой в группе контроля (более чем на 26%). У пациентов с обширными очагами поражения и явлениями вторичной бактериальной инфекции подавление миграции было максимальным. Индекс клеточной миграции, величина которого варьировала в интервале от 12% до 42%, был максимальным у больных с нормоергическим вариантом заболевания (34,2±7,8).

Основываясь на результатах проведенных исследований, можно сделать вывод о том, что воспаление при различных патогенетических вариантах АД в значительной степени связано с избыточной продукцией МИФ, причем наибольшая степень продукции МИФ наблюдается у больных с нормоергическим вариантом заболевания.

Таким образом, изученные иммунные механизмы играют важную роль в формировании и развитии выделенных нами патогенетических вариантов и

могут использоваться в качестве диагностических критериев нормоергического и гиперергического патогенетических вариантов тяжелых форм АД у детей.

Дальнейшие наши исследования были посвящены определению роли, характера и степени влияния основных неспецифических механизмов и факторов естественной резистентности в патогенезе различных патогенетических вариантов АД.

Функционально-метаболическая активность нейтрофилов была исследована нами у 32 детей с нормоергическим, у 64 – с гиперергическим патогенетическими вариантами АД и у 30 детей контрольной группы. Проведенные исследования позволили установить у них значительные нарушения в деятельности фагоцитарного звена иммунитета. Показатели спонтанного НСТ-теста у больных с нормоергическим патогенетическим вариантом АД колебались от 5,6±0,3% до 7,8±0,3% и были несколько снижены

– 6,7±0,3%, но достоверно не отличались от референтных значений (7,2±0,2). У детей с гиперергическим вариантом заболевания среднее значение спонтанного НСТ-теста было незначительно повышено и составило 7,5±0,2% (от 5,8±0,2% до 9,2±0,2%), что также не имело достоверных отличий от показателей детей контрольной группы (7,2±0,2%). Однако определение функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов только с помощью спонтанного НСТ- тестирования не позволяло в полной мере охарактеризовать их резервные возможности. В связи с этим нами была оценена способность нейтрофилов отвечать на стимулирующее воздействие, для чего у больных с различными патогенетическими вариантами АД применялся НСТ-тест, индуцированный зимозаном. У детей с нормоергическим вариантом заболевания показатель зимозан-индуцированного НСТ-теста оказался достоверно меньше, чем у детей контрольной группы (соответственно 28,6±0,09% и 43,1±2,2%; р0,05). У них же было отмечено достоверное понижение индекса стимуляции (3,8±0,01 при 6,4±0,01; р<0,05).

У детей с гиперергическим патогенетическим вариантом АД, напротив, было обнаружено небольшое, но достоверное повышение среднего значения

зимозан-индуцированного НСТ-теста и индекса стимуляции по сравнению с детьми группы контроля (48,4±1,2% и 7,1±0,01 соответственно при 43,1±2,2% и 6,4±0,01 в контрольной группе; р0,05).

Таким образом, проведенные нами исследования обнаружили

значительное снижение функционально-метаболической активности нейтрофильных лейкоцитов у больных с нормоергическим патогенетическим вариантом АД при относительно небольшой степени их активации у пациентов с гиперергическим вариантом заболевания, что является одним из важных отражений роли неспецифических механизмов в формировании и развитии различных патогенетических вариантов тяжелых форм АД у детей.

Определение экспрессии TLR2- и TLR4-рецепторов на моноцитах, лимфоцитах и гранулоцитах периферической крови были проведены у 96 детей с различными патогенетическими вариантами заболевания и у 30 детей группы контроля. Анализ результатов этих исследований показал, что достоверное повышение интенсивности флюоресценции моноцитов, зарегистрированное для рецепторов TLR4 по сравнению с аналогичными показателями контрольной группы, было характерно для детей с гиперергическим вариантом АД (54,7±7,2 УЕФ – у детей с гиперергическим вариантом АД и 42,9±3,2 УЕФ – у детей группы контроля). В то же время экспрессия рецептора TLR2 практически не отличалась от референтных значений (58,6±4,8 УЕФ – у детей с гиперергическим вариантом АД и 56,5±4,6 УЕФ – у детей контрольной группы).

У детей с нормоергическим патогенетическим вариантом заболевания была отмечена совсем иная тенденция. Так, интенсивность флюоресценции моноцитов для рецепторов TLR4 была достоверно снижена по сравнению с контрольной группой детей (28,1±7,1 УЕФ и 42,9±3,2 УЕФ соответственно) при меньшем, но достоверном снижении уровня экспрессии рецепторов TLR2 – 44,2±4,8 УЕФ (56,5±4,6 УЕФ в группе контроля).

Аналогичные закономерности прослеживались и при оценке уровня экспрессии TLR2 и TLR4 на лимфоцитах и гранулоцитах у больных с

различными патогенетическими вариантами АД. Хотя следует отметить, что интенсивность экспрессии TLR4 на лимфоцитах в меньшей степени отличалась от референтных значений, чем на моноцитах и гранулоцитах периферической крови.

Такое разнонаправленное разделение степени экспрессии рецепторов TLR2 и TLR4 свидетельствовало об активном участии этих TLRs-рецепторов в патогенезе различных патогенетических вариантов АД у детей с тяжелыми формами АД и в то же время о разных свойствах TLR2- и TLR4-рецепторов. Имеются серьезные основания считать, что активированные TLR4-позитивные нейтрофилы из кровотока попадают в очаги поражения при АД, ограничивая площадь поражения и элиминируя патогенные микроорганизмы.

Таким образом, обобщая полученные нами данные, можно прийти к заключению, что определение уровня экспрессии рецепторов TLR2 и TLR4 на моноцитах, лимфоцитах и гранулоцитах периферической крови имеет важное диагностическое значение в качестве одного из неспецифических механизмов развития и формирования различных патогенетических вариантов тяжелых форм АД у детей.

Нарушение продукции оксида азота рассматривается в качестве одного из важных неспецифических механизмов в патогенезе АД и является общим отражением степени и остроты воспалительной реакции при широком спектре заболеваний. У 32 детей с нормоергическим и у 60 – с гиперергическим патогенетическими вариантами АД были получены результаты, демонстрирующие значительное достоверное повышение содержания эндогенного оксида азота у всех детей по сравнению со значениями контрольной группы детей, вне зависимости от патогенетических вариантов заболевания.

Таким образом, полученные результаты отражают прямую зависимость рассматриваемых показателей и объективно демонстрируют, что уровень эндогенного оксида азота является важным индикатором степени

выраженности воспалительного процесса у пациентов с тяжелым течением АД независимо от патогенетических вариантов данного заболевания.

Образование антител к общей антигенной детерминанте рассматривается в качестве одного из важных неспецифических механизмов, характеризующих нарушения процессов естественной резистентности. Изучение аффинности антител к общей антигенной детерминанте всех бактерий были проведены у 96 детей с различными патогенетическими вариантами заболевания и у 30 детей группы контроля. Гуморальный антибактериальный иммунитет у детей с различными патогенетическими вариантами АД характеризовался достоверными разнонаправленными изменениями аффинности сывороточных анти-ОАД-антител по сравнению с контрольной группой детей. Так, значение аффинности анти-ОАД-антител при нормоергическом варианте заболевания составило 1350 условных единиц (р<0,05), а при гиперергическом патогенетическом варианте АД – 2270 усл. ед. (р<0,05), что достоверно отличалось от показателей контрольной группы детей – 1800 усл. ед. Индивидуальный анализ полученных данных показал, что низкая относительная аффинность анти-ОАД-антител была установлена у детей с нормоергическим патогенетическим вариантом АД при повышении аффинности анти-ОАД-антител у детей с гиперергическим вариантом заболевания. Следовательно, нарушение процесса становления аффинности антител является важным отражением вклада неспецифических механизмов в развитие и формирование различных патогенетических вариантов тяжелых форм АД у детей.

Таким образом, на основании проведенных комплексных иммунологических исследований, объективно отражающих роль и степень участия иммунных и неспецифических механизмов в патогенезе тяжелых форм АД у детей, нами были выделены 2 основных патогенетически обусловленных варианта заболевания:

гиперергический вариант АД с преобладанием специфических иммунных механизмов гиперпродукции общего и специфических IgE на фоне

выраженных нарушений цитокинопосредованной регуляции гуморального ответа и количественных пропорций основных субпопуляций иммунорегуляторных клеток;

нормоергический вариант АД с преобладанием неспецифических иммунных механизмов и угнетением процессов естественной резистентности на фоне разнонаправленных нарушений иммунного гомеостаза.

При дальнейшем исследовании нами были определены наиболее характерные клинические особенности течения и проявлений тяжелых форм АД при двух различных патогенетических вариантах заболевания.

Наследственная предрасположенность к АД была выявлена у подавляющего количества пациентов (77,4%) независимо от патогенетического варианта заболевания. Непереносимость различных лекарственных средств была обнаружена нами у 268 (84,3%) из 318 включенных в исследование детей и встречалась как при нормоергическом, так и при гиперергическом вариантах АД. Однако механизмы этой непереносимости были различны. Известно, что новокаин и НПВП являются псевдоаллергенами и иммунные механизмы в их непереносимости не играют роли. Непереносимость пенициллина примерно в половине случаев также является псевдоаллегической, что подтверждалось более высокой частотой встречаемости непереносимости этих медикаментов у детей с нормоергическим вариантом заболевания. У данной категории пациентов лекарственная непереносимость в большинстве случаев является псевдоаллергической, т.к. в ее механизмах не участвуют IgE-иммунные реакции, и, по всей видимости, она связана с различными дефектами в соответствующих ферментных системах.

При анализе факторов, наиболее часто провоцирующих возникновение рецидивов и обострений заболевания, нами были установлены определенные закономерности. Так, у детей с нормоергическим патогенетическим вариантом заболевания к обострению кожного процесса наиболее часто (52%) приводили различные стрессовые и нервно-конфликтные ситуации, психоэмоциональное и умственное перенапряжение, переутомление. Кроме того, в значительной мере

обострения провоцировались резкими изменениями метеорологических условий и воздействием различных ирритантов (23%). Значительно реже (8%) у данных пациентов к обострениям приводили пищевые и ингаляционные аллергены. Для детей с гиперергическим вариантом АД наиболее характерными провоцирующими факторами заболевания были различные нарушения диеты, погрешности в питании и воздействие ингаляционных аллергенов (67%). Гораздо меньшее влияние на обострение оказывали различные расстройства психоэмоциональной сферы, изменения погодных условий и воздействие внешних раздражителей (18%). Связь обострений АД с инфекционными и простудными заболеваниями, обострением очагов хронической инфекции, проведением профилактических прививок, а также применением лекарственных препаратов примерно с одинаковой частотой обнаруживалась нами как у детей с признаками сенсибилизации, так и без таковой (15% и 17% соответственно).

Важной клинической характеристикой течения АД является наличие или отсутствие сезонности процесса. Так, для подавляющего большинства пациентов с гиперергическим вариантом заболевания (160, 68%) было характерно ухудшение кожного процесса в осенне-зимний (118, 50,2%) и весенний периоды (42, 17,8%) с более или менее выраженным улучшением в летнее время. Ухудшение течения АД в летнее время было отмечено у 49 (20,9%) детей. Ухудшение заболевания в весеннее и летнее время года наблюдалось преимущественно у больных с избирательным и парциальным типом гиперпродукции IgE-антител, главным образом на пыльцевые и пищевые растительные аллергены, и было обусловлено сенсибилизацией к пыльце березы, лещины, тимофеевки, одуванчика и др. Это подтверждалось не только клинически (обострение АД, астмы, поллиноза, аллергического конъюнктивита и др.), но и лабораторно (увеличение специфических IgE на вышеперечисленные аллергены). Непрерывно рецидивирующее течение заболевания наблюдалось нами у 26 (11,1%) пациентов данной группы.

У 59 (71,1%) детей без признаков сенсибилизации нами, напротив, не

было обнаружено четкой взаимосвязи между временем года и наступлением обострения заболевания. У этих больных АД характеризовался непрерывно рецидивирующим течением. Ухудшение кожного процесса в осенне-зимний и весенний период времени, а также в летнее время года было отмечено лишь у 21 (25,3%) и 3 (3,6%) детей соответственно.

После проводимой стандартной терапии средняя продолжительность клинической ремиссии до 1 месяца была констатирована у 45 (54,2%) детей, от 1 до 3 месяцев – у 38 (45,8%) с нормоергическим вариантом АД. У детей с гиперергическим вариантом заболевания средняя длительность ремиссий была продолжительнее и составляла: до 1 месяца – у 47 (20,0%), от 1 до 3 месяцев – у 149 (63,4%), от 4 до 6 месяцев – у 28 (11,9%), более 6 месяцев – у 11 (4,7%).

У всех детей коэффициент SCORAD находился в пределах от 43,7 до 100 баллов, что соответствовало тяжелой степени поражения кожи. Достоверных различий средних значений kS у больных с различными патогенетическими вариантами АД мы не наблюдали (kS 71 балл при нормоергическом и kS 75 баллов при гиперергическом варианте).

Клинические проявления вторичного гипокортицизма отмечались нами практически у половины больных с гиперергическим вариантом заболевания (116 – 49,4%) и только у пятой части пациентов с нормоергическим вариантом АД (16 – 19,3%).

Установлены существенные различия в преобладании тех или иных клинико-морфологических форм АД в зависимости от выделенных патогенетических вариантов заболевания. Так, экссудативная и эритематозно- сквамозная клинико-морфологические формы АД явно преобладали у больных с нормоергическим вариантом заболевания (14,5% и 61,5% соответственно), тогда как у пациентов с гиперергическим вариантом уверенно доминировали эритематозно-сквамозная с лихенификацией, лихеноидная и пруригинозная формы АД (36,2%, 34,4% и 17,9% соответственно).

При подробном анализе спектра и частоты встречаемости сопутствующей патологии при различных патогенетических вариантах АД нами были

получены следующие результаты. При гиперергическим варианте заболевания сочетанное течение АД с различной патологией желудочно-кишечного тракта наблюдалось у подавляющего большинства детей (73,5%). Второй по частоте сопутствующей патологией у этих больных были различные атопические заболевания органов дыхания (64,7%). Расстройства психо-эмоциональной сферы, проявления вегетативной дистонии, а также очаги хронической инфекции выявлялись значительно реже и составляли 35,7%, 20,9% и 19,1% соответственно. У детей с нормоергическим патогенетическим вариантом АД, напротив, наиболее часто выявлялись различные психосоматические нарушения и вегето-сосудистые расстройства (86,7% и 75,9% соответственно). Помимо этого, характерным было наличие очагов хронической инфекции (45,8% случаев). Гораздо реже у пациентов этой группы встречались заболевания органов пищеварения (36,6%). Только в 6% случаев у этих больных отмечались заболевания бронхо-легочной системы.

При анализе характера и частоты встречаемости инфекционных осложнений нами обнаружено, что у детей с нормоергическим патогенетическим вариантом АД преобладали инфекционные осложнения бактериальной этиологии (81%), среди которых лидировали различные клинические формы стрептодермий (38,7%). Вирусные и паразитарные инфекции у этих больных отмечались гораздо реже, примерно с одинаковой частотой встречаемости (16.9% и 19,3% соответственно). Грибковые поражения кожи и слизистых были отмечены нами в 12% случаев, причем у 8 детей из 10 они выявлялись в комбинации с различными видами пиодермий, а у 2-ух были диагностированы в качестве самостоятельной нозологической формы (кандидоз крупных складок, слизистых оболочек ротовой полости и гениталий). Для гиперергического варианта заболевания бактериальные поражения кожи были не столь характерны (21,7%) и встречались практически с одинаковой частотой с инфекционными осложнениями вирусной и паразитарной этиологии (17,4% и 17,9% соответственно). Только у 3 больных данной группы был отмечен кандидоз гладкой кожи в сочетании с инфекцией бактериальной природы.

Таким образом, нами определены наиболее характерные клинические особенности течения различных патогенетических вариантов тяжелых форм АД у детей, проявляющиеся в различии факторов, провоцирующих рецидивы и обострения заболевания, наличии или отсутствии сезонности процесса, длительности ремиссий, преобладании тех или иных клинико-морфологических форм заболевания, присутствии клинических признаков вторичного гипокортицизма, а также в различии спектра и частоты встречаемости как сопутствующей патологии, так и инфекционных осложнений.

Установленные характерные клинико-патогенетические особенности развития и дальнейшего течения нормоергического и гиперергического вариантов заболевания позволили нам впервые обосновать, разработать и применить дифференцированный подход к терапии двух основных клинико- патогенетических вариантов тяжелых форм АД у детей, тем самым расширяя и корректируя алгоритм стандартных лечебных мероприятий при данной нозологии.

Дети с нормоергическим вариантом АД были разделены нами на 2 терапевтические группы: основную (34 ребенка) и группу сравнения (32 ребенка). Среди детей основной группы было 16 мальчиков и 18 девочек в возрасте от 3,5 до 16 лет (медиана 7 лет и 3 месяца) и средним значением ks до лечения 73 балла. Среди детей группы сравнения было 15 мальчиков и 17 девочек в возрасте от 3 лет 2 месяцев до 16,5 лет (медиана 7 лет и 5 месяцев) и средней величиной ks до лечения 71 балл. Группы 1 и 2 были сопоставимы по полу, возрасту, степени тяжести проявлений АД до начала лечения, спектру и частоте сопутствующей патологии и инфекционных осложнений.

Дети обеих групп в соответствии со стандартами оказания комплексной специализированной медицинской помощи больным с тяжелыми формами АД получали как системную, так и местную базовую терапию, кроме того, все больные основной группы получали альфа-глутамил-триптофан.

Системное лечение у всех больных включало антигистаминные препараты первого поколения, назначаемые в возрастной дозировке

внутримышечно или per os 2 раза в день в течение 7 дней. Седативные препараты использовались в соответствии с рекомендациями специалистов - психоневрологов в зависимости от возраста детей, выраженности психо- эмоциональных расстройств и проявлений вегетативной дистонии (от легких успокаивающих средств до антидепрессантов). Антибактериальные препараты (цефалоспорины 3 и 4 поколений, макролиды и др.) назначались в зависимости от возраста больных внутримышечно или per os при распространенных формах бактериальных осложнений основного заболевания. Кроме того, по необходимости использовались препараты, улучшающие функциональную деятельность ЖКТ (пищеварительные ферменты, пробиотики, желчегонные, спазмолитические и другие средства).

Местная терапия заключалась в тушировании экскориаций, полостных элементов, эрозий, корочек и трещин водными растворами анилиновых красителей (1% раствор метиленового синего, 3% раствор перманганата калия), применении увлажняющих средств на участках сухой кожи (крем Унны на физиологическом растворе) и использовании топических ГКС 2 и 3 классов активности в пораженных участках кожи общей длительностью до 2 недель как в виде монотерапии, так и в комбинации с антибактериальными и/или противогрибковыми наружными средствами при локализованных инфекционных осложнениях АД.

Методика применения альфа-глутамил-триптофана у пациентов 1 основной группы зависела от их возраста. Альфа-глутамил-триптофан в форме дозированного спрея (25 мкг/доза) использовался интраназально, 1 раз в сутки, ежедневно в течение 10 дней у детей от 3 до 6 лет – по 1 дозе в один носовой ход, от 7 до 14 лет – по 1 дозе в каждый носовой ход. У детей старше 14 лет 0,01% раствор альфа-глутамил-триптофана назначался в/м, 1 раз в сутки, по 100 мкг (1мл) ежедневно в течение 10 дней.

Дети с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД были разделены в зависимости от разработанных нами лечебных методик на 4 терапевтические группы.

Первую (основную) группу составили 40 детей (17 мальчиков и 23 девочки) в возрасте от 3 до 17 лет (медиана 7 лет и 6 месяцев) со средним значением ks до лечения 74 балла, получавших, наряду с вышеупомянутой базовой системной терапией, CsA в дозе 5 мг/кг/сутки в течение 2 недель с последующим снижением дозы до 2,5 мг/кг/сутки на период до 12 недель лечения. Наружно на очаги поражения вместо топических ГКС первые 2-4 недели применялась 0,03% мазь такролимуса 2 раза в день с последующим переходом на использование в очагах АД 1% крема пимекролимуса дважды в день в течение последующих 8-10 недель лечения. Также у пациентов данной группы местно использовались увлажняющие средства (крем Унны) и водные растворы анилиновых красителей.

Во вторую группу (группу сравнения) были включены 38 детей (18 мальчиков и 20 девочек) в возрасте от 3 лет 1 месяца до 16,5 лет (медиана 7 лет и 4 месяца) со средней величиной ks до лечения 76 баллов, получавших точно такую же терапию, как и пациенты основной группы, за исключением наружного применения топических ингибиторов кальценеврина. У этих больных в очагах АД использовалась базовая местная терапия.

Третья (основная) группа лечения включала в себя 32 ребенка (14 мальчиков и 18 девочек) в возрасте от 6 лет 1 месяца до 16,5 лет (медиана 9 лет и 5 месяцев). У всех детей атопическая бронхиальная астма средней и тяжелой степени была в стадии обострения с частотой клинически значимых обострений в среднем 5,0 на одного больного. Для купирования приступов использовались ингаляционные формы кортикостероидов (ИГКС), средняя доза которых составляла 503 мг/сутки по флутикозону, и при необходимости короткодействующие 2-агонисты. Среднее значение коэффициента SCORAD (ks) в целом по группе до лечения составило 75 баллов. Наряду с базовой системной терапией все дети этой группы получали омализумаб подкожно, доза которого зависела от исходной концентрации IgE в сыворотке крови и массы тела больного, но не превышала 600 мг каждые 2 или 4 недели в течение 12 месяцев. Наружно у пациентов данной группы лечения вместе с базовой

наружной терапией (антисептические и увлажняющие средства) был применен местный селективный иммуносупрессор такролимус в форме 0,03% мази, наносившийся на островоспалительные очаги АД 2 раза в день в сроки до 4 недель лечения. После купирования острых воспалительных явлений 0,03% мазь такролимуса применялась в качестве поддерживающей терапии на местах бывшего воспаления и поражения кожи дважды в день 2 раза в неделю до 12 месяцев.

Четвертую группу (группу сравнения) составили 30 детей (14 мальчиков и 16 девочек) в возрасте от 6 лет 8 месяцев до 16,8 лет (медиана 10 лет и 3 месяца) с тяжелой степенью АД (средняя величина ks до лечения 74 балла) и атопической формой бронхиальной астмы средней и тяжелой степени тяжести с частотой клинически значимых обострений в среднем 4,7 на одного больного. Для купирования приступов удушья все дети получали ИГКС в сочетании, при необходимости, с короткодействующими 2-агонистами. Вместе с препаратами базовой системной терапии все пациенты контрольной группы получали CsA в дозе 5 мг/кг/сутки в течение 2 недель с последующим применением пульсовой схемы поддерживающей терапии, заключающейся в приеме обычной дозы 5 мг/кг/сутки каждый 5 день лечения на протяжении 12 месяцев наблюдения. Местно у больных данной группы для редукции воспалительных явлений АД в очагах поражения мы использовали различные формы топических ГКС 2 и 3 классов активности общей продолжительностью не более 2 недель, при необходимости в комбинации с антибактериальными и/или противогрибковыми средствами совместно с базовыми препаратами наружной терапии (анилиновые красители и крем Унны).

Терапевтические группы были сопоставимы по полу, возрасту, степени тяжести проявлений АД до начала лечения, спектру и тяжести сопутствующей патологии.

Оценку клинической эффективности проводимой дифференцированной терапии у больных с различными клинико-патогенетическими вариантами тяжелых форм АД проводили через 2, 4 и 8 недель от начала лечения у детей 1

и 2 групп с нормоергическим вариантом АД и через 2, 4, 8 и 12 недель от начала терапии у детей 1 и 2 групп с гиперергическим вариантом заболевания. У пациентов 3 и 4 терапевтических групп с гиперергическим патогенетическим вариантом АД в сочетании с бронхиальной астмой оценку эффективности предложенных нами лечебных мероприятий проводили через 1, 3, 6 и 12 месяцев от начала терапии.

У пациентов 1 и 2 групп с нормоергическим вариантом АД наиболее выраженная динамика в отношении регресса основных симптомов заболевания была отмечена нами в первую неделю лечения. Уменьшение зуда начинало проявляться на 4-7 день, а к началу 2 недели зуд был полностью купирован у подавляющего большинства больных (75-85%). Заметное уменьшение эритемы, экссудации и мокнутия отмечалось к 7-10 дню терапии. Более медленно подвергались регрессу явления лихенизации и папулезной инфильтрации: их полное разрешение отмечалось нами спустя 2-3 недели от начала терапии. Полного купирования проявлений инфекционных осложнений у пациентов обеих групп удалось достичь в течение первых 2 недель лечения.

Через 2 недели от начала терапии ее клиническая эффективность была выше в 1 терапевтической группе. Так, клиническая ремиссия была достигнута у 11,8% детей основной группы и у 9,4% пациентов группы сравнения. Значительное улучшение и улучшение отмечались нами у 55,9% и 29,4% пациентов 1 группы и у 46,9% и 34,3% больных 2 группы соответственно. Без

эффекта через 2 недели лечения осталось около 3% больных 1 группы и 9,4%

больных 2 группы.

Через 4 недели от начала лечения количество пациентов с полной клинической ремиссией АД статистически достоверно больше было в группе 1 (52,9% против 12,5%, р<0,005). Значительное улучшение и улучшение отмечались нами у 32,4% и 14,7% пациентов 1 группы и у 25% и 37,5% больных 2 терапевтической группы. При этом у 8 (25%) больных группы сравнения значимой положительной динамики со стороны кожного процесса нами не отмечено.

Через 8 недель наблюдения клиническая ремиссия АД в 1-й терапевтической группе была достигнута у 73,5% больных, тогда как в группе сравнения мы продолжали констатировать снижение числа подобных исходов до 6,3%. Кроме того, у 12 (37,5%) больных группы сравнения состояние по АД расценено нами как состояние без эффекта, что было связано у 7 человек с рецидивом бактериальных кожных инфекций (распространенная стрептодермия в 4 случаях, в 3 случаях глубокая стафилодермия), а у 5 детей с воздействием стрессорных факторов, повлекшими за собой ухудшение основного заболевания.

Кроме того, нами были рассчитаны показатели, рекомендованные для оценки результатов лечения в доказательной медицине (Evidence-Based Medicine, ACP Journal Club), характеризующие эффективность дифференцированной и «стандартной» терапии и риск развития рецидивов у больных с различными терапевтическими методиками. Частота положительных исходов лечения (ЧИЛ) в 1-й терапевтической группе была достоверно выше по сравнению с частотой исходов лечения в группе сравнения (ЧИК) на всем протяжении периода лечения. При этом повышение относительной (ПОП) и абсолютной (ПАП) пользы благоприятных исходов заболевания наглядно отражало более высокую эффективность лечебных мероприятий, применяемых в 1-й терапевтической группе. Об этом убедительно свидетельствовали и рассчитанные нами показатели ОШ, демонстрирующие, что вероятность благоприятного исхода у больных основой терапевтической группы в ходе лечения была значительно выше, чем в группе сравнения. Так, через 8 недель лечения показатель ОШ у пациентов 1 группы в 40 раз превышал показатели группы сравнения.

Дальнейшая проспективная оценка показала, что в группе больных, получавших альфа-глутамил-триптофан, количество детей с сохраненной в течение 1 года клинической ремиссией составило 22 (64,7%) человека, в то время как в группе сравнения пациентов с клинической ремиссией не отмечалось.

Кроме того, проспективное наблюдение пациентов с нормоергическим вариантом АД продолжительностью до 1 года установило, что частота инфекционных бактериальных осложнений среди пациентов, получавших альфа-глутамил-триптофан, была невысока. Так, всего лишь у 1 (2,9%) пациента этой группы мы обнаружили локализованную эритемо-сквамозную стрептодермию лица, которая не привела к ухудшению в течении АД и была легко купирована местными антибактериальными препаратами. Напротив, в группе сравнения частота инфекционных осложнений бактериальной и грибковой природы была значительно выше и обнаруживалась более чем у трети больных – 12 (37,5%) детей, что, возможно, явилось причиной новых тяжелых обострений АД.

Принимая во внимание полученные данные, можно констатировать, что включение в состав комплексной терапии больных с нормоергическим клинико-патогенетическим вариантом АД иммуномодулятора альфа-глутамил- триптофана позволило повысить клиническую эффективность лечебных мероприятий. Это заключалось в значительном увеличении числа положительных исходов заболевания в виде клинической ремиссии, сокращении сроков ее достижения, увеличении ее длительности, а также стойком купировании и значимом сокращении частоты сопутствующих инфекционных осложнений основного заболевания.

У детей 1 и 2 терапевтических групп с гиперергическим вариантом АД через 2 недели от начала терапии ее клиническая эффективность была примерно одинаковой и сопоставимой по достигнутым результатам. Клиническая ремиссия была достигнута у 32,5% детей основной группы и 31,6% группы сравнения. Значительное улучшение отмечалось нами у 45% пациентов, улучшение у 17,5-21,5% больных. Без какого-либо значимого улучшения через 2 недели от начала лечения осталось 5% детей 1-й и 2,6% детей 2-й терапевтической группы. Однако при дальнейшем наблюдении число достигнутых клинических ремиссий стало прогредиентно нарастать у пациентов, наружно использовавших топические ингибиторы кальциневрина, и

достигло 90% (36 человек) через 12 недель от начала терапии по сравнению с

52,6% (20 человек) в группе сравнения.

Полученные данные наглядно подтверждают рассчитанные нами показатели клинической эффективности и риска развития рецидивов у больных с использованными терапевтическими методиками. Через 2 недели от начала лечения определяемые показатели были примерно одинаковыми и достоверно не отличались друг от друга в обеих терапевтических группах. Однако через 4, 8 и 12 недель от начала терапии у больных 1-й (основной) группы лечения было отмечено достоверное преобладание всех определяемых параметров по сравнению с группой контроля.

Дальнейшее катамнестическое наблюдение за пациентами обеих групп в течение 1 года показало, что длительность сохранения клинической ремиссии у детей 1 (основной) группы была достоверно выше (32 человека, 80%) по сравнению с детьми 2 терапевтической группы (9 детей, 23,7%), что, на наш взгляд, было обусловлено отсутствием у больных группы сравнения длительного поддерживающего режима наружной терапии.

Таким образом, комбинация традиционного режима системной и предложенной нами местной методики иммуносупрессивной терапии по сравнению с общепринятыми схемами использования CsA в сочетании с топическими ГКС показала свою более высокую клиническую эффективность в отношении сроков достижения клинической ремиссии и длительности ее сохранения, что позволило полностью исключить потребность в использовании местных глюкокортикостероидов у больных 1 терапевтической группы.

У детей 3 (основной) и 4 (группа сравнения) терапевтических групп с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД в сочетании с бронхиальной астмой средней и тяжелой степени в состоянии обострения нами учитывались как динамика основных клинических проявлений АД и показатели эффективности дифференцированной терапии, так и состояние бронхолегочной проводимости у больных обеих терапевтических групп.

При оценке клинической эффективности проводимой дифференцированной терапии нами отмечены быстрые сроки достижение клинической ремиссии у пациентов 3-й группы и длительное ее сохранение (50% через 1 месяц, 56,25% через 3 месяца, 59,4% через 6 месяцев, 68,8% через 12 месяцев), в то время как у больных 4-й группы наблюдалось как меньшее число клинических ремиссий, достигнутых в указанные сроки наблюдения, так и меньшая длительность ее сохранения к окончанию лечения. Полной клинической ремиссии у больных 4-й группы через 1 и 3 месяца от начала терапии удалось достичь у 13 (43,3%) детей, через 6 месяцев у 11 (36,7%), и всего лишь у 9 (30%) детей после 12 месяцев от начала лечения.

У всех детей 3-й группы существенное улучшение кожного процесса было зарегистрировано уже через 1 месяц от начала терапии, в связи с чем все пациенты данной группы, не нуждаясь в ежедневном применении 0,03% мази такролимуса, были переведены на поддерживающий режим его использования 2 раза в неделю. К окончанию 12 месяцев лечения отсутствие клинического эффекта у 3 (10%) пациентов группы сравнения, снижение числа больных с клинической ремиссией и значительным улучшением, по нашему мнению, было обусловлено отсутствием у детей данной группы долгосрочной поддерживающей стратегии наружной терапии и средств, обеспечивающих надежный, длительный контроль над дальнейшим течением данного заболевания.

Оценка показателей, характеризующих эффективность дифференцированной и «стандартной» терапии и риск развития рецидивов у больных с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом заболевания, убедительно продемонстрировала большую эффективность предложенной дифференцированной лечебной методики у пациентов 3 терапевтической группы по всем рассчитанным параметрам и срокам наблюдения по сравнению с больными 4 терапевтической группы.

В ходе терапии омализумабом у больных 3-й группы частота клинически значимых обострений БА снизилась в среднем на 86,4% (через 6 месяцев – на

85%, через 12 месяцев – на 87,8%), в то время как при терапии атопического дераматита CsA у пациентов 4-й группы снижения частоты клинически значимых обострений БА нами отмечено не было. В 3-й терапевтической группе большинство больных отмечали существенное улучшение состояния по БА уже после первого месяца лечения омализумабом. К окончанию второго полугодия в этой группе больных значительно снизилась потребность в ИГКС (88% больных полностью перестали в них нуждаться). Через 12 месяцев от начала использования омализумаба у всех пациентов 3-й группы была констатирована стабильная клинико-функциональная ремиссия БА. Пациенты 4-й группы сохраняли потребность в дополнительном приеме короткодействующих 2-агонистах на фоне базовой терапии ИГКС в течение всего периода исследования.

При исследовании функции внешнего дыхания до начала терапии у всех 62 пациентов отмечалось нарушение бронхиальной проводимости различной степени выраженности. Повышение объема форсированного выдоха на 19,7% после бронходилятации (ОФВ1’) свидетельствовало о недостаточном контроле БА у наблюдаемых нами больных, несмотря на проводимую им терапию ИГКС. Через 6 месяцев от начала лечения в 3-й группе пациентов, получавших терапию омализумабом, отмечался статистически достоверный прирост скоростных показателей бронхиальной проводимости: ФЖЕЛ возросла на 5,9%, ОФВ1 – на 15,9%, в то время как после ингаляции бронхолитика прирост ОФВ1 составил 6,7%, что в 2,9 раза меньше чем было до начала терапии, что свидетельствовало об улучшении бронхиальной проводимости. Через 12 месяцев от начала терапии омализумабом у пациентов 3-й группы отмечалось дальнейшее улучшение состояния бронхиальной проводимости: ФЖЕЛ увеличилась на 10,8%, ОФВ1 вырос на 22,2%, после ингаляции бронхолитика прирост ОФВ1 составил 3,8%, что свидетельствовало о полном контроле БА.

Таким образом, анализируя полученные результаты лечения больных с различными клинико-патогенетическими вариантами тяжелых форм АД, можно считать, что разработанная нами дифференцированная терапия показала

свою высокую клиническую эффективность. В процессе лечения нами не было выявлено побочных действий и осложнений, что свидетельствовало о безопасности применения разработанных терапевтических методик и хорошей переносимости использованных лекарственных средств. Применение дифференцированной терапии позволило значительно снизить, а в ряде случаев и полностью исключить потребность назначения топических и ингаляционных ГКС при уверенном сохранении длительного надежного эффективного контроля над течением «атопического марша».

После окончания дифференцированной терапии мы провели исследование основных наиболее характерных показателей иммунного гомеостаза и факторов неспецифической резистентности у детей с нормоергическим и гиперергическим клинико-патогенетическими вариантами АД и сравнили полученные результаты с исходными данными.

У детей с нормоергическим клинико-патогенетическим вариантом заболевания данную оценку проводили через 8 недель от начала лечения только у 30 больных 1 терапевтический группы, получавших альфа-глутамил- триптофан в составе традиционной комплексной терапии.

Применение альфа-глутамил-триптофана оказывало выраженное нормализующее влияние на состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Так, количество Т-лимфоцитов с рецептором CD8+ достоверно снизилось по сравнению с исходными значениями (с 32,6±1,3% до 20,4±1,5%) и не отличалось от контрольного уровня (20,1±1,4%). В то же время наблюдалось снижение CD30+ клеток по сравнению с исходным уровнем (с 14,7±0,9% до 12,9±0,6%; р<0,05), однако не достигшее значений контрольной группы (10,8±1,3%). По сравнению с исходными величинами ИРИ достоверно повысился (с 1,2±0,2 до 1,8±0,2) и достиг нормальных показателей группы контроля (1,9±0,1). Уровень IgG также повысился (с 9,1±0,3 г/л до 13,2±0,3 г/л; р<0,05 ) и не отличался от показателей контрольной группы (13,0±0,5).

Результаты проведенных иммунологических исследований свидетельствовали о положительных изменениях в цитокиновом профиле и

содержании эозинофилов в кровяном русле у детей 1 терапевтической группы, получавших альфа-глутамил-триптофан. Уровень эозинофилов периферической крови через 8 недель лечения снизился по сравнению с исходной величиной до начала терапии (с 0,42±0,15×10⁹/л до 0,15±0,02×10⁹/л; р<0,05) и находился в пределах референтных значений (0 – 0,2×10⁹/л). Кроме того, нами отмечено достоверное повышение уровней IL-4 и IL-13 по сравнению с исходными

значениями (22,1±1,5 пг/мл и 21,4±2,3 пг/мл после лечения при 14,9±1,8 пг/мл и 15,3±2,2 пг/мл до начала лечения), достигших показателей контрольной группы. Также мы наблюдали небольшое (статистически недостоверное) снижение содержания IL-5, IL-10 и TNF-(18,6±1,4 пг/мл, 12,8±1,2 пг/мл и 43,7±2,2 пг/мл соответственно) по сравнению с полученными величинами до начала лечения (19,2±1,5 пг/мл, 13,4±1,6 пг/мл и 45,6±2,3 соответственно), не отличающееся от показателей контрольной группы (17,5±1,8 пг/мл, 12,0±1,3 пг/мл и 42,3±2,4 пг/мл). Уровень INF-после лечения (25,4±2,8 пг/мл) также не отличался от исходных величин и значений группы контроля (25,1±2,4 пг/мл и 25,6±3,2 пг/мл соответственно). Представленные данные убедительно свидетельствуют о нормализации функциональной активности клеток моноцитарно-макрофагального ряда у больных с нормоергическим клинико- патогенетическим вариантом АД в процессе лечения альфа-глутамил- триптофаном и восстановлении адекватного регуляторного ответа.

Проведенные после применения альфа-глутамил-триптофана исследования показали, что концентрация МИФ у больных 1-й терапевтической группы уменьшилась с 42,9±3,1 нг/мл до 5,40,5 нг/мл (р<0,05) и достигла нормальных референтных значений (5,2±0,3 нг/мл). Применение альфа- глутамил-триптофана способствовало значительному достоверному уменьшению спонтанного высвобождение МИФ культурой моноцитов больных с нормоергическим вариантом АД с 16,4±1,2 нг/мл – в исходном фоне до 4,8±1,3 нг/мл при 4,2±1,3 нг/мл в группе контроля. Отмечалось также выраженное снижение продукция МИФ моноцитами больных с нормоергическим вариантом АД при стимуляции их конковалином А с 66,4±8,6

нг/мл до 25,8±1,6 нг/мл (р<0,05) при референтных значениях 25,3±1,4 нг/мл. В результате применения альфа-глутамил-триптофана площадь миграции клеток, определяемая балансом МИФ и МСФ, у детей с нормоергическим вариантом АД увеличилась более чем на 14%. Индекс клеточной миграции, значительно уменьшившись, варьировал от 3,2±0,5% до 5,4±0,6% и не отличался от референтных значений. Наиболее значимое падение индекса клеточной миграции прослеживалось у пациентов с обширными очагами поражения и распространенной вторичной бактериальной инфекцией. Таким образом, на основании результатов проведенных исследований можно сделать вывод о том, что положительный клинический эффект альфа-глутамил-триптофана у детей с нормоергическим клинико-патогенетическим вариантом АД в немалой степени обусловлен нормализацией продукции МИФ.

Применение альфа-глутамил-триптофана у больных 1-й терапевтической группы с нормоергическим вариантом АД способствовало повышению функционально-метаболической активности нейтрофилов. Показатели биоцидности нейтрофилов в спонтанном НСТ-тесте после лечения альфа- глутамил-триптофаном существенно не изменились (6,7±0,3% – в исходном фоне и 7,1±0,2% – после терапии, при референтных значениях – 7,2±0,2%). Однако показатель индуцированного зимозаном НСТ-теста после применения альфа-глутамил-триптофана повысился с 28,6% до 42,3±2,4% (р<0,05) и не отличался от значений группы контроля (43,1±2,2%). Также после лечения нами отмечено повышение индекса стимуляции зимозаном с 3,8±0,01 до 6,4±0,01, которое носило достоверный характер и не отличалось от показателей контрольной группы (6,4±0,01).

Проведенные после окончания лечения альфа-глутамил-триптофаном исследования показали, что интенсивность экспрессии TLR2- и TLR4- моноцитами повысилась (55,34,2 УЕФ и 42,13,6 УЕФ; р<0,05) по сравнению с исходными величинами (44,24,8 УЕФ и 28,17,1 УЕФ) и не отличалась от показателей контрольной группы (56,54,6 УЕФ и 42,93,2 УЕФ). Аналогичная нормализация экспрессии TLR2 и TLR4 отмечена нами у больных с

нормоергическим вариантом АД и на лимфоцитах периферической крови. Так, интенсивность флюоресценции лимфоцитов для рецепторов TLR2 и TLR4 достоверно повысилась (12,12,2 УЕФ и 13,22,3 УЕФ) по сравнению с результатами до начала лечения (7,12,1 УЕФ и 6,82,5 УЕФ) и достигла значений группы контроля (11,62,2 УЕФ и 12,32,1 УЕФ). Применение альфа- глутамил-триптофана привело к увеличению экспрессии TLR4 на нейтрофильных гранулоцитах у больных с нормоергическим вариантом АД (с 49,12,4 УЕФ до 58,73,2 УЕФ; р<0,05) при 59,25,6 УЕФ – в группе контроля. Вместе с тем интенсивность экспрессии TLR2 осталась на прежнем уровне. Таким образом, увеличение экспрессии TLR2 и TLR4 на гранулоцитах, моноцитах и лимфоцитах периферической крови у больных с нормоергическим вариантом АД после применения альфа-глутамил-триптофана до нормальных величин свидетельствовало о нормализации процессов естественной резистентности, повышении противоинфекционной защиты и уменьшении продукции провоспалительных цитокинов.

После окончания лечения альфа-глутамил-триптофаном содержание эндогенного оксида азота у детей с нормоергическим клинико- патогенетическим вариантом АД достоверно снизилось (22,11,2 мкмоль/л) по сравнению с исходными величинами (62,571,14 мкмоль/л) и не отличалось от показателей контрольной группы (21,030,18 мкмоль/л). Полученные результаты объективно демонстрируют, что нормализация уровня эндогенного оксида азота как важного маркера степени выраженности воспалительного процесса у детей с нормоергическим вариантом АД после терапии альфа- глутамил-триптофаном напрямую коррелировала с уменьшением основных клинических симптомов заболевания.

Проведенная после лечения альфа-глутамил-триптофаном оценка выработки антител к общей антигенной детерминанте у детей с нормоергическим клинико-патогенетическим вариантом АД показала повышение аффинности сывороточных анти-ОАД-антител (1830 усл. ед.; р<0,05) по сравнению с исходными величинами (1350 усл. ед.), что достоверно

не отличалось от показателей контрольной группы детей (1800 усл. ед.). Значительно возросшая аффинность сывороточных анти-ОАД-антител свидетельствовала о нормализации процессов созревания и становления аффинности антител гуморального антибактериального иммунитета.

У детей с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД до и после окончания дифференцированной терапии мы также оценили наиболее характерные показатели иммунного гомеостаза и факторы неспецифической естественной резистентности: уровень общего IgE в сыворотке крови и эозинофилов в кровяном русле, состояние клеточного звена иммунитета, профиль цитокиновой секреции, фактор ингибирования миграции макрофагов и уровень оксида азота.

В зависимости от применяемых лечебных методик данную оценку проводили через 12 недель от начала терапии у 30 больных 1 терапевтической группы, получавших системную (циклоспорин А) и местную (такролимус мазь 0,03%, пимекролимус крем 1%) иммуносупрессивную терапию и через 12 месяцев от начала лечения у 30 пациентов 3 терапевтической группы, получавших омализумаб и такролимус мазь 0,03%.

Содержание общего IgE в сыворотке крови больных 1 терапевтической группы через 12 недель терапии достоверно снизилось в 2,9 раза по сравнению с исходными величинами (с 963,58,5 МЕ/мл до 331,28,2 МЕ/мл), однако не достигнув при этом нормальных референтных значений (0–50,0 МЕ/мл). Параллельно с уменьшением уровня общего IgE и стиханием клинических проявлений АД у пациентов данной группы нами было отмечено существенное снижение числа эозинофилов в кровяном русле (в среднем с 1,48×10⁹/л до

0,29×10⁹/л; р<0,05), практически достигшее референтных значений (0–

0,2×10⁹/л) (r=0,9). Содержание общего IgE в сыворотке крови больных 3 группы

через 12 месяцев от начала лечения омализумабом и такролимусом мы не определяли, т.к. используемая методика определения не позволяет дифференцировать свободный и связанный с омализумабом IgE. Однако после окончания дифференцированной терапии у больных этой группы уровень эозинофилов в периферической крови снизился в 8,7 раза относительно исходных значений (в среднем с 1,56×10⁹/л до 0,18×10⁹/л; р<0,05) и не

отличался от нормальных показателей (0–0,2×10⁹/л). При этом снижение

степени эозинофилии до референтных величин коррелировало с регрессом клинических проявлений заболевания как со стороны кожи, так и со стороны бронхиальной астмы (r=0,9).

Применение дифференцированных лечебных методик оказывало выраженное нормализующее влияние на количественные пропорции основных субпопуляций иммунорегуляторных клеток у детей обеих терапевтических групп. Отмечалось достоверное снижение общей популяции Т-лимфоцитов с 78,5±1,1% до 66,1±1,3% и 67,2±1,2% соответственно, не отличавшееся после окончания лечения от показателей группы контроля (66,3±1,2%). Содержание хелперно-индукторных лимфоцитов (CD4+) снизилось в 1,3 раза по сравнению с исходными величинами (в среднем с 46,1±0,9% до 36,4±1,2% и 36,9±1,0% соответственно; р<0,05) и не отличалось от контрольных значений (36,2±1,1%). Уровень цитотоксических лимфоцитов (CD8+) на фоне проводимой терапии существенно не изменился (19,2±1,2% до и 19,0±1,4% и 20,4±1,3% соответственно после лечения) и достоверно не отличался от референтных значений. Отмечалось достоверное снижение содержания СD20+ (23,6±1,8% и 23,2±1,4% соответственно) и СD30+ клеток (13,9±1,1% и 14,6±1,2% соответственно) по сравнению с исходным уровнем (29,4±1,6% и 25,8±0,8 соответственно) до субнормальных значений (18,0±1,6% и 10,8±1,3% в группе контроля). Иммунорегуляторный индекс уменьшился с 2,5 ±0,1 до 2,0±0,1 и 1,9±0,1 соответственно (р<0,05), достигнув нормальных показателей контрольной группы (1,9±0,1). Таким образом, нормализация количественных пропорций основных субпопуляций иммунорегуляторных клеток под

воздействием дифференцированных лечебных методик свидетельствовала о нормализации процессов дифференцировки Th0-порядка и устранении дисбаланса между Т-хелперами второго (Th2) и первого (Th1) порядка у детей с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД.

После окончания дифференцированной терапии у детей обеих терапевтических групп нами отмечено снижение уровней IL-4, IL-5, IL-10, TNF-в сыворотке крови по сравнению с исходными величинами до нормальных значений. Так, уровень IL-4 у детей 1 и 3 группы достоверно уменьшился (с 41,3±1,5 пг/мл до 21,8±1,4 пг/мл и 22,1±1,6 пг/мл соответственно) и не отличался от показателей детей контрольной группы (22,4±1,6 пг/мл). Аналогичная тенденция прослеживалась и для IL-5 (с 26,5±1,6 пг/мл до 17,1±1,6 пг/мл и 17,8±1,5 пг/мл соответственно; р<0,05 при 17,5±1,8 пг/мл в группе контроля), IL-10 (с 22,4±1,2 пг/мл до 12,5±1,4 пг/мл и 12,2±1,1 пг/мл соответственно; р<0,05 при 12,0±1,3 пг/мл в группе контроля) и TNF-(с 126,9±3,4 пг/мл до 43,1±2,6 пг/мл и 44,3±2,4 пг/мл соответственно; р<0,05 при 42,3±2,4 пг/мл в контрольной группе). Также в обеих терапевтических группах нами отмечено достоверное снижение уровня IL-13 с 31,8±2,1 пг/мл до 26,4±2,2 пг/мл и 27,0±2,3 пг/мл соответственно до субнормальных значений (21,2±2,5 пг/мл в группе контроля). Уровень INF-до и после лечения существенно не изменился и достоверно не отличался от показателей детей контрольной группы. Таким образом, нормализация уровней ключевых цитокинов и профиля цитокиновой секреции свидетельствовала о нормализиции цитокинопосредованной регуляции иммунного ответа у детей с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД под воздействием дифференцированных лечебных методик.

У детей 1 и 3 терапевтических групп с гиперергическим клинико- патогенетическим вариантом АД концентрация МИФ после окончания дифференцированной терапии уменьшилась с 30,2±2,8 нг/мл до 5,00,4 нг/мл и 5,3±0,2 нг/мл соответственно (р<0,05) и достигла нормальных референтных значений (5,2±0,3 нг/мл). Отмечалось достоверное уменьшение спонтанного

высвобождения МИФ культурой моноцитов с 12,3±1,4 нг/мл – в исходном фоне до 4,0±1,2 нг/мл и 4,6±1,4 нг/мл соответственно при 4,2±1,3 нг/мл в группе контроля и выраженное снижение продукция МИФ моноцитами при стимуляции их конковалином А с 48,2±8,3 нг/мл до 25,2±1,2 нг/мл и 26,1±1,3 нг/мл соответственно (р<0,05) при референтных значениях 25,3±1,4 нг/мл. Площадь миграции клеток, определяемая балансом МИФ и МСФ, у детей обеих терапевтических групп увеличилась более чем на 10%. Индекс клеточной миграции, значительно уменьшившись, варьировал от 3,0±0,4% до 5,6±0,5% и не отличался от референтных значений. Наиболее значимое снижение индекса клеточной миграции отмечалось у пациентов с распространенными, обширными очагами поражения в виде тотальной и/или парциальной эритродермии. Таким образом, на основании результатов проведенных исследований можно сделать вывод о том, что положительный клинический эффект под воздействием применяемых дифференцированных лечебных методик у детей с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД был в немалой степени обусловлен нормализацией продукции МИФ.

Проведенные после окончания дифференцированной терапии исследования показали, что содержание эндогенного оксида азота у детей обеих терапевтических групп с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД достоверно снизилось (20,21,3 мкмоль/л и 21,81,1 мкмоль/л соответственно) по сравнению с исходными величинами (66,22,6 мкмоль/л) и не отличалось от показателей детей контрольной группы (21,030,18 мкмоль/л). При этом снижение уровня эндогенного оксида азота до референтных величин четко коррелировало с уменьшением остроты и степени выраженности воспалительной реакции основных клинических симптомов АД.

цитокинопосредованной регуляции иммунного ответа и количественных пропорций основных субпопуляций иммунорегуляторных клеток и нормализовать процессы неспецифической естественной резистентности.

ВЫВОДЫ:

У детей с тяжелыми формами атопического дерматита определены 2 основных типа продукции общего и специфических IgE, выделены соответствующие им 2 основных патогенетически обусловленных варианта заболевания:
1. гиперергический вариант АД с повышенным синтезом общего IgE, преобладанием специфических иммунных механизмов тотальной, парциальной или избирательной гиперпродукции специфических IgE-антител на фоне выраженных нарушений цитокинопосредованной регуляции гуморального ответа и количественных пропорций основных субпопуляций иммунорегуляторных клеток;
2. нормоергический вариант АД без признаков сенсибилизации и образования специфических IgE-антител, преобладанием неспецифических иммунных механизмов и угнетением процессов естественной резистентности на фоне разнонаправленных нарушений иммунного гомеостаза.
При различных типах гиперергического варианта атопического дерматита у детей отмечаются изменения количественного соотношения основных субпопуляций иммунорегуляторных клеток с преобладанием иммунного ответа по Th2-зависимому пути. Установлен существенный дисбаланс в цитокиновом статусе, проявляющийся повышением концентрации IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, TNF-α, миграцию ингибирующего фактора. Содержание цитокинов положительно коррелируют с количеством эозинофилов в периферической крови и степенью тяжести заболевания, что указывает на их диагностическую значимость при атопическом дерматите у детей. Наиболее высокие значения цитокинов и эозинофилов характерны для детей с сочетанным течением атопического дерматита и бронхиальной астмы.

Для нормоергического варианта характерно нормальное значение CD4+, повышение CD30+ и CD8+, что обуславливает снижение иммунорегуляторного индекса на фоне нормального содержания общего IgE, выраженного снижения IgG, повышенной продукции миграцию ингибирующего фактора, сниженных

значений IL-4 и IL-13, незначительного повышения содержания эозинофилов в кровяном русле.

При нормоергическом варианте атопического дерматита отмечается выраженное и стойкое угнетение механизмов естественной резистентности, проявляющееся значительным снижением функционально-метаболической активности нейтрофилов, аффинности антител, экспрессии TLR2- и TLR4- рецепторов на моноцитах, лимфоцитах и гранулоцитах периферической крови на фоне увеличения уровня эндогенного оксида азота. Для различных типов гиперергического варианта атопического дерматита угнетение механизмов естественной резистентности не характерно.
У больных с гиперергическим патогенетическим вариантом заболевания часто наблюдается сочетанное течение АД с различной патологией органов пищеварения и атопическими заболеваниями респираторного тракта. Характерно наличие сезонности с обострениями в осенне-зимний и весенний периоды времени. При выраженных явлениях гипокортицизма кожно- воспалительный процесс в большинстве случаев имеет острый характер с преобладанием пролиферативного компонента в виде эритематозно- сквамозных с лихенификацией, лихеноидных и пруригинозных клинико- морфологических форм заболевания. У пациентов с нормоергическим патогенетическим вариантом атопического дерматита патологический кожный процесс в большинстве случаев также имеет островоспалительный характер, но отличается склонностью к экссудации и мокнутию с преобладанием экссудативных и эритематозно-сквамозных форм заболевания. На фоне выраженных психосоматических, вегетососудистых расстройств и очагов хронической инфекции данный вариант характеризуется непрерывно рецидивирующим течением и отсутствием сезонности, частым вторичным инфицированием кожных покровов с преобладанием бактериальных агентов.
Дифференцированный подход с использованием различных режимов системной (циклоспорин А), местной (топические ингибиторы кальцийневрина) и биологической (омализумаб) иммуносупресивной терапии

при гиперергическом и препаратов иммуностимулирующей направленности (альфа-глутамил-триптофан) при нормоергическом клинико-патогенетических вариантах заболевания показал свою высокую клиническую эффективность и безопасность, нормализующее влияние на состояние иммунного гомеостаза и неспецифической резистентности, что позволило значительно удлинить безрецидивный период тяжелых форм атопического дерматита у детей, быстро и стабильно купировать проявления вторичных инфекционных осложнений и сопутствующих заболеваний, эффективно контролировать течение

«атопического марша».

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для выделения различных клинико-патогенетических вариантов у больных с тяжелым течением атопического дерматита рекомендуется использовать новый комплекс лабораторных критериев, объективно отражающих роль, характер и степень участия иммунных и неспецифических механизмов в формировании и дальнейшем развитии заболевания, а также учитывать наиболее характерные особенности клинического течения АД.
При оценке роли специфических иммунных механизмов необходимо определение характера, интенсивности секреции и типов продукции общего и специфических IgE в сыворотке крови, количества эозинофилов в кровяном русле, основных параметров клеточного и гуморального звеньев иммунитета и профиля цитокиновой секреции, включая изучение миграцию ингибирующего фактора.
Для определения характера и степени влияния неспецифических механизмов и факторов естественной резистентности рекомендуется оценивать состояние функционально-метаболической активности нейтрофильных лейкоцитов, Toll-подобных рецепторов, содержание оксида азота и выработку антител к общей антигенной детерминанте всех бактерий.
Необходимо учитывать факторы, провоцирующие рецидивы и обострения заболевания, наличие или отсутствие сезонности в течении патологического процесса, длительность ремиссий, преобладание тех или иных клинико-морфологических форм заболевания, наличие клинических признаков вторичного гипокортицизма, а также спектр и частоту встречаемости сопутствующей патологии и инфекционных осложнений.
Детям с нормоергическим клинико-патогенетическим вариантом АД, характеризующимся преобладанием неспецифических иммунных механизмов и выраженным угнетением процессов естественной резистентности на фоне разнонаправленных нарушений иммунного гомеостаза, показано курсовое включение в состав комплексной терапии препаратов иммуностимулирующей

направленности (альфа-глутамил-триптофан) в возрастной дозировке в течение

10 дней.

У пациентов с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД с преобладанием специфических иммунных механизмов гиперпродукции общего и специфических IgE на фоне выраженных нарушений цитокинопосредованной регуляции гуморального ответа и количественных пропорций основных субпопуляций иммунорегуляторных клеток патогенетически обосновано включение в комплекс лечебных мероприятий системных (циклоспорин А) и местных (такролимус 0,03% мазь, пимекролимус 1% крем) иммуносупрессивных средств в течение 12 недель. При наличии у больных с данным вариантом АД бронхиальной астмы в стадии обострения рекомендовано длительное комбинированное использование системных биологических препаратов (омализумаб) в сочетании с различными режимами местного иммуносупрессивного воздействия (такролимус 0,03% мазь) в течение 1 года.
Предложенный дифференцированный алгоритм лечебных мероприятий позволяет значительно увеличить безрецидивный период течения тяжелых форм атопического дерматита у детей, быстро и стабильно купировать проявления вторичных инфекционных осложнений и сопутствующих заболеваний, эффективно контролировать течение «атопического марша» и применять его как в условиях стационара, так и амбулаторно.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - антиген

АД - атопический дерматит

АТ - антитело

БА - бронхиальная астма

ГКС - глюкокортикостероиды

ЛПС - липополисахарид

МИФ - миграцию ингибирующий фактор

ПГЕ₂- простагландин Е₂

ТИК - топические ингибиторы кальцийневрина

ТКС - топические кортикостероиды ТЭПВ - трансэпидермальная потеря воды ФДЭ - фосфодиэстераза

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

_INF-_- интерферон-γ

CRF - кортикотропин-рилизинг фактор

CsA - циклоспорин А

EOS - эозинофилы

IgE - AT - иммуноглубулин Е-антитела

IL - интерлейкин

kS - коэффициент SCORAD

NO - оксид азота

PAMP - патоген-ассоциированые молекулярные паттерны

PRR - паттерн-зависимые рецепторы

SP - субстанция-P

Th - Т-лимфоциты с хелперной активностью

TLRs - Толл-подобные рецепторы

_TNF-_фактор некроза опухолей-α

TSLP - IL-7-подобный гемопоэтический цитокин

VIP - вазоинтестинальный пептид

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Авдиенко, И.Н. Оптимизация терапии больных атопическим дерматитом с применением ультрафиолетового излучения длинной волны 350-400 нм: дис. … канд. мед. наук: 14.01.10 /Авдиенко Ирина Николаевна. – М., 2011.

– 91 с.

Адо, А.Д. Антигены как чрезвычайные раздражители нервной системы

/А.Д. Адо. – М.: Изд-во АМН СССР, 1952. – 204 с.

Адо, А.Д. Общая аллергология /А.Д. Адо. – М.:«Медицина», 1978. – 562 с.
Алферина, Е.Н. Иммунологические факторы патогенеза рецидивирующей эритематозной рожи и их коррекция: автореф. дис. … канд. мед. наук:

14.00.16 /Алферина Елена Николаевна. – М., 2000. – 19 с.

Aнти-IgE-терапия тяжелой бронхиальной астмы у детей: двухлетний опыт

/О.Ф. Лукина, Т.В. Куличенко, Р.М. Торшхоева и др. //Педиатрическая фармакология. – 2010. – № 3. – С.57-65.

Анти IgE-терапия тяжелой неконролируемой бронхиальной астмы у детей и подростков /А.А. Баранов, Л.М. Намазова-Баранова, Т.В. Куличенко и др.

//Педиатрия. – 2012. – № 91(2). – С.9-18.

Антоньев, А.А. Атопический дерматит - диффузный нейродермит (к вопросу о терминологии) /А.А. Антоньев, К.Н. Суворова //Вестник дерматологии и венерологии. – 1988. – № 3. – С.21-25.
Антропов, Ю.Ф. Лечение детей с психосоматическими расстройствами

/Ю.Ф. Антропов, Ю.С. Шевченко. – СПб, 2002. – 555 с.

Антропов, Ю.Ф. Фитотерапия психических расстройств /Ю.Ф. Антропов. –

М.: ДеЛи принт, 2009. – 468 с.

Аравийская, Е.А. Современные представления о барьерных свойствах кожи. Новые средства для базового ухода при хронических дерматозах

/Е.А. Аравийская, Е.В. Соколовcкий //Consilium Medicum, дерматология. – 2011. – № 1. – С.36-40.

Атопический дерматит III. Роль иммунных комплексов в патогенезе, оценке тяжести и прогноза заболевания /Ю.В. Сергеев, Н.А.

Константинова, В.М. Кортукова, О.В. Грабовская //Вестник дерматологии и венерологии. – 1990. – № 1. – С.8-11.

Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика: пособие для врачей. – М., 2004. – 104 с.
Атопический дерматит у детей /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, А.В. Таганов, А.В. Моисеенко. – Тверь: ООО «Изд-во «Триада», 2003. – 238 с.
Балаболкин, И.И. Современная концепция патогенеза и терапии атопического дерматита у детей /И.И. Балаболкин //Сб. трудов 2-го нац. конгресса РААКИ (21-24 сентября 1998 г.) «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммуно-дерматологии». – М. – 1998. – С.113-119.
Балаболкин, И.И. Атопический дерматит у детей /И.И. Балаболкин, В.Н. Гребенюк. – М.: Медицина, 1999. – 240 с.
Балаболкин, И.И. Детская аллергология: актуальные проблемы и перспективы развития /И.И. Балаболкин //Аллергология и иммунология в педиатрии. – № 2-3(9). – 2006. – С.7-10.
Бальнеотерапия в комплексном лечении атопического дерматита и ихтиоза у детей /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов, О.Н. Андреенко

//Актуальные вопросы и особенности дерматовенерологии в детском возрасте. Проблемы и перспективы. – М.: «Медицинская книга», 2007. – С.17.

Беклемишев, Н.Д. Т-хелпер-2 - ключевая клетка противометазойного иммунитета и реакций аллергии немедленного типа /Н.Д. Беклемишев

//Иммунология. – 1995. – № 5. – С.4-9.

Белова, А.В. Особенности инфекционных процессов и роль бактериальных суперантигенов в формировании различных клинико-патогенетических вариантов атопического дерматита у детей: автореф. дис. … канд. мед. наук:14.00.11 /Белова Анна Владимировна. – М., 2002. – 36 с.
Бельмер, С.В. Экзокринная недостаточность пожелудочной железы /С.В.

Бельмер, Т.В. Гасилина, И.А. Матина //Детская гастроэнтерология:

сборник материалов 6-й конф.: «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». – М., 1999. – С.168-171.

Бережная, Н.М. В-лимфоциты и патогенез атопических заболеваний /Н.М.

Бережная //Intern. J. Immunoreab. – 1997. – № 6. – С.101-108.

Биорегуляторные функции оксида азота и новые перспективы в лечении травм глаза /Р.А. Гундорова, Н.Б. Чеснокова, О.И. Кваша и др.

//Офтальмологический журнал (Украина). – 2007. – № 5. – С.14-17.

Блахнина, А.В. Клинико-иммунологическая оценка эффективности панавира в терапии больных пиодермией: дис … канд. мед. наук: 14.01.10

/Блахнина Анна Викторовна. – М., 2010. – 110 с.

Богадельникова, А.Е. Фототерапия УФБ-лучами 311 нм больных атопическим дерматитом с учетом нарушений иммунного статуса: дис. … канд. мед. наук: 14.00.11 /Богадельникова Александра Евгеньевна. – М., 2007. – 88 с.
Борисова,A.M. Клинико-иммунологическая оценка эффективности применения иммунокоррегирующего препарата полиоксидония при различных формах хронической патологии /А.М. Борисова, Н.Х. Сетдикова, Л.В. Лактионова //Тезисы докладов нац. Конференции РААКИ.

– M., 1997. – С.487.

Брехов, Е.И. Теория и практика КВЧ-лазерной терапии /Е.И. Брехов, В.А. Буйлин В.А., С.В. Москвин. – Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2007. – 112 с.
Вавилов, A.M. Морфометрический анализ гистологических препаратов

/А.М. Вавилов //Вестник дерматологии и венерологии. – 1996. – № 3. –

С.64.

Ванин, А.Ф. Оксид азота – регулятор клеточного метаболизма /А.Ф. Ванин

//Соросовский образовательный журнал. – 2001. – № 11. – С.7-12.

Васильева, Г.Ю. Иммунокоррекция терапии больных деструктивным туберкулезом легких препаратом Бестим /Г.Ю. Васильева, Г.С. Баласанянц

//Материалы 12-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. – М., 2002. – С.32-34.

Владимиров, В.В. Изучение пищевой аллергии у больных атопическим дерматитом с помощью аллергоспецифического IgE патч-теста /В.В. Владимиров, О.Ю. Захаров, Н.Г. Кочергин //Вестник дерматологии и венерологии. – 1989. – № 1. – C.8-11.
Владимирская, Е.В. Влияние тимодепрессина на пролиферапцию кроветворных клеток-предшественников человека /Е.В. Владимирская, Е.Ю. Осипова, К.С. Казначеев //Гематология и трансфизиология. – 1999. –

№ 4 – С.10-14.

Влияние акцепторов оксида азота на критериально значащие биохимические показатели у крыс с нитратной нагрузкой /Н.П. Дмитриенко, С.В. Снов, Л.Н. Смердова и др. //Современные проблемы токсикологии. – 1998. – № 1. – С.24-28.
Возможности современных увлажняющих препаратов в восстановлении функции кожного барьера у больных атопическим дерматитом /О.Г. Елисютина, Н.Н. Лапшин, Т.М. Филимонова и др. //Российский аллергологический журнал. – 2009. – № 4. – C.75-81.
Волкова, Е.В. Монотерапия Ронколейкином больных атопическим дерматитом /Е.В. Волкова, Р.Я. Мешкова //Цитокины и воспаление. – 2002.

– Т.1. – № 2. – С.33-37.

Волошин, Л.В. Эндотелиальная дисфункция при цереброваскулярной патологи /Л.В. Волошин, В.А. Малахов, А.Н. Завгородняя. – Харьков, 2006.

– 92 с.

Гамаюнов, Б.Н. Современные базисные средства лечебно- профилактического ухода за кожей у детей с атопическим дерматитом

/Б.Н. Гамаюнов, В.Н. Короткий, А.А.Тихомиров //Consilium medicum,

дерматология. – 2010. – № 4. – С.18-21.

Гасич, Н.А. Изменение иммунного статуса и оптимизация терапии больных атопическим дерматитом: автореф. дис … канд. мед. наук:

14.00.11 /Гасич Нина Андреевна. – М., 1996. – 16 c.

Генерация оксида азота лейкоцитами и тромбоцитами периферической крови при ранениях груди и живота /П.П. Голиков, Н.Ю. Николаева, Е.В. Клычникова и др. //Вестник РАМН. – 2003. – № 4. – С.23-28.
Гено- и фенотипические характеристики системы биотронсформации ксенобиотиков при бронхиальной астме у детей /С.М. Гавалов, О.А. Рябова, В.В. Ляхович и др. //Астма. – 2000. – Т.1. – № 1. – С.27-35.
Гервазиева, В.Б. IgG-анти-IgЕ-антитела в составе циркулирующих иммунных комплексов у больных атопическим дерматитом /В.Б. Гервазиева //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. – 1993. – № 6. – С.101-102.
Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов

/Т.К. Стокле, Б. Мюлле, А.И. Клещёв и др. //Биохимия. – 1998. – Т.63. –

Вып. 7. – С.976-973.

Гнилорыбов, А.М. Нейропептиды и нейрогенные механизмы артрита /А.М. Гнилорыбов //Український ревматологічний журнал. – 2004. – № 16 (2). – С.8-15.
Головизин, М.В. Инфекция как пусковой фактор аутоиммунных процессов, обусловленных патологией Т-клеточной селекции /М.В. Головизин

//Иммунология. – 1996. – № 2. – С.12-17.

Гольдштейн, Л.М. Что же такое диффузный и атопический дерматит?

/Л.М. Гольдштейн //Вестник дерматологии и венерологии. – 1989. – № 3. –

С.32-33.

Гомберг, М.А. Атопический дерматит (обзор литературы) /М.А. Гомберг, А.М. Соловьев, В.А. Аковбян //Детская аллергодерматология. – 1998. – С.97-109.
Горрен, А.К. Универсальная и комплексная энзимология синтазы оксида азота /А.К. Горрен, Ф.Б. Майер //Биохимия. – 1998. – № 63. – C.870-880.

Горячева, Т.А. Эффективность узкополосного (311 нм) средневолнового спектра ультрафиолета в лечении больных атопическим дерматитом (клинический, гистологический и иммуноморфологический анализ): дис.

… канд. мед. наук: 14.01.10 /Горячева Татьяна Александровна. – М., 2011.

– 121 с.

Гребенюк, В.Н. Атопический дерматит как термин и заболевание /В.Н.

Гребенюк, В.Г. Акимов //Вестник дерматологии и венерологии. – 1989. –

№ 5. – С.20-23.

Грищенко, Л.А. Психологические травмирующие ситуации, влияющие на здоровье и протекание аллергодерматозов у детей /Л.А. Грищенко, Р.А. Ахметзянова //Тезисы докладов республиканской научно-практической конференции «Медицинская и социальная реабилитация детей-инвалидов, страдающих дерматозами» (г. Екатеринбург, 31 октября – 2 ноября 1995 г.). – Екатеринбург, 1995. – С.17-20.
Гукасян, Д.А. Влияние микотической инфекции и сенсибилизации на течение атопического дерматита /Д.А. Гукасян //Вестник дерматологии и венерологии. – 1993. – № 2. – С.54-57.
Гущин, И.С. Немедленная аллергия клетки /И.С. Гущин. – М.:

«Медицина», 1976. – 175 с.

Гущин, И.С. Иммуноглобулин Е-мишень противоаллергического действия

/И.С. Гущин //Российский аллергологический журнал. – 2004. – № 1. – С. 5- 9.

Гущин, И.С. Холинергическая система и особенности фармакологического вмешательства в нее некоторых антагонистов Н₁-рецепторов /И.С. Гущин

//Российский аллергололгический журнал. – 2005. – № 6. – С.3-15.

Гущин, И.С. Эпидермальный барьер и аллергия /И.С. Гущин //Российский аллергологический журнал. – 2007. – № 2. – С.3-16.
Деленян, Н.В. Виферон. Руководство для врачей /Н.В. Деленян, Р.Ю. Ариненко, Е.Н. Мешкова; под ред. В.В. Малиновской. – М., 1998. – 13 с.

Довжанский, С.И. Об атопическом дерматите /С.И. Довжанский //Вестник дерматологии и венерологии. – 1989. – № 4. – С.26-27.
Емельянов, А.В. Глюкокортикостероиды и ингибиторы кальциневрина для местного применения в современной стратегии лечения АД /А.В. Емельянов //Вопросы современной педиатрии. – 2006. – Т.5. – № 4. – С.87- 91.
Заболотных, Н.В. Активирующее действие бестима на состояние макрофагов при экспериментальном туберкулезе различной тяжести течения /Н.В. Заболотных, Т.И. Виноградова, С.Н. Васильева //Проблемы туберкулеза и болезней легких. – 2003. – № 10. – С.53-56.
Зверькова, Ф.А. Об атопическом дерматите /Ф.А. Зверькова //Вестник дерматологии и венерологии. – 1989. – № 2. – С.27-29.
Зимина, Л.П. Линкомицин и фузидин в терапии хронической пиодермии (клинико-иммунологическое и электронно-микроскопическое исследование): дис. … канд. мед. наук /Зимина Людмила Петровна. – М., 1977. – 136 с.
Зурочка, В.А. Изучение влияния иммуномодулятора "Бестим" на активность иммунокомпетентных клеток in vitro и течение экспериментальной стафилококковой инфекции /В.А. Зурочка. – М., 2006.

– 173 с.

Иванов, О.Л. Диагностика психических расстройств и их коррекция у больных атопическими дерматитом /О.Л. Иванов, В.С. Новоселов, В.В. Острижко //Тезисы докладов VII Российского съезда дерматологов и венерологов (5-7 июня 1996 г., Казань) - часть 1. - Казань, 1996. – С.34.
Иванов, О.Л. Оксид азота в современной дерматологии /О.Л. Иванов, И.В. Кошелева, В.А. Заборова //Российский журнал кожных и венерических болезней. – 2004. – № 5. – С. 40-44.
Иванова, Л.В. Клинико-иммунологические особенности течения атопического дерматита и бронхиальной астмы, ассоциированных с

цитомегаловирусной инфекцией: автореф. дис … канд. мед. наук:14.00.09

/Иванова Людмила Васильевна. – Екатеринбург, 2007. – 28 с.

Иванокова, М.А. Клинико-иммунологическая эффективность гамма-D- глутамил-триптофана в комплексной терапии пиодермий: дис … канд. мед. наук: 14.01.10 /Иванкова Майя Адамовна. – М., 2013. – 110 с.
Ильина, Н.И. Эффективность препарата зиртек при хронической крапивнице у взрослых и детей /Н.И. Ильина, И.В. Сидоренко, Л.П. Долгушина //Кожные и венеричические болезни: сборник науч. работ ЦКВИ, посвящ. 75-летию института. – М., 1996. – С.200.
Ильина, Н.И. Эпидемия аллергии - в чем причина? /Н.И. Ильина

//Российский аллергологический журнал. – 2004 – № 1. – С.37-41.

Иммунологическое обоснование клинического применения Ронколейкина у больных атопической бронхиальной астмой /А.Т. Перадзе, Н.Л. Шапорова, К.А. Малышкин и др. //Медицинская иммунология. – 2000. – Т.2. – № 3. – С.311-320.
Иммунотерапия и иммунные препараты /И.В. Нестерова, A.A. Старченко, С.А. Иванова, А.С. Симбирцев //Справочник по иммунотерапии для практического врача. – СПб.: Изд-во «Диалог», 2002. – С.88-99.
Интерлейкин-5 в патогенезе атопического дерматита у детей /А.А. Чебуркин, О.В. Морозова, А.Н. Пампура и др. //Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2002. – № 3. – С.59-59.
Исаев, Д.Н. Пароксизмальные нервно-психические расстройства у детей, страдающих нейродермитом, и их лечение /Д.Н. Исаев, В.С. Калашников

//Психосоматические и соматические расстройства у детей: сб. науч. трудов ленинградского педиатрического медицинского института. – Л., 1989. – С.116.

Ищенко, О.Е. Характер и интенсивность продукции специфических IgE- антител как основа для выделения клинико-патогенетических вариантов атопического дерматита у детей: автореф. дисс … канд. мед. наук: 14.00.11

/Ищенко Ольга Евгеньевна. – М., 2002. – 30 с.

К вопросу применения лазерной рефлексотерапии в комплексном лечении атопического дерматита у детей /Н.Г. Короткий, О.Д. Куликова, А.А. Тихомиров и др. //Тезисы научных докладов VIII Всеросийского съезда дерматовенерологов: часть I, Дерматология. – М., 2001. – С.121.
Каламкарян, А.А. К вопросу о терминологии. Диффузный нейродермит - атопический дерматит /А.А. Каламкарян, В.А. Самсонов //Вестник дерматологии и венерологии. – 1988. – № 2. – С.10-19.
Калинина, Н.М. Нарушения иммунитета при рецидивирующем фурункулёзе /Н.М. Калинина //Цитокины и воспаление. – 2003. – № 1. – С.41-44.
Калюжная, Л.Д. Влияние вилозена на слущивание антигенных детерминант Т3+,Т8+,Т10+ в эуглобулиновой фракции сывороточных белков больных атопическим дерматитом /Л.Д. Калюжная //Вестник дерматологии и венерологии. – 1994. – № 3. – С.20-22.
Кахившили, Н.Н. Пиодермия: патогенез, клиника, лечение и профилактика у военнослужащих: дис … докт. мед. наук: 14.01.10 /Кахившили Нина Нугзаровна. – М., 2011. – 238 с.
Кацамбас, А.Д. Европейское руководство по лечению дерматологических заболеваний /А.Д. Кацамбас, Т.М. Лотти. – М.: Медпресс – Информ, 2008.

– С.52-59.

Клеточно-мембранные аспекты лечения и профилактики хронических церебральных ишемий и нейродегенеративных процессов /В.А. Малахов, А.М. Белоус, И.М. Пасюра и др. – Харьков: Ранок, 1999. – 172 с.
Клинические рекомендации по ведению больных атопическим дерматитом.

Российское общество дерматовенерологов /Под ред. А.А. Кубановой. – М.: ДЭКС-Пресс, 2010. – 40 с.

Коган, А.Х. Модулирующая роль СО₂в действии активных форм кислорода /А.Х. Коган, С.В. Грачев, С.В. Елисеева. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 224 с.

Козырицкая, Д.В. Оценка биологических маркеров атопического воспаления у детей с бронхиальной астмой, аллергическим ринитом и атопическим дерматитом /Д.В. Козырицкая, Ю.А. Петровская, И.А. Деев

//Сборник научных трудов по итогам V межрегиональной научно- практической конференции «Здоровье детей - наше будущее!». – 2005. – С. 48-50.

Козырицкая, Д.В. Клиническое значение метаболитов оксида азота при бронхиальной астме у детей: автореф. дисс. … канд. мед. наук: 14.00.09

/Козырицкая Дарья Владимировна. – Томск, 2007. – 32 с.

Кондюрина, Е.Г. Атопический дерматит у детей, современные эпидемиологические тенденции /Е.Г. Кондюрина, Т.А. Филатова

//Бюллетень СО РАМН. – 2004. – № 1(111). – С.39-44.

Короткий, В.Н. Обоснование выбора режима иммуносупрессивной терапии тяжелых форм атопического дерматита у детей: дис. … канд. мед. наук:

14.01.10 /Короткий Владимир Николаевич. – М., 2012. – 102 с.

Короткий, Н.Г. Применение активного фактора тимуса (Т-активин) при лечении некоторых дерматозов /Н.Г. Короткий, Ю.С. Бутов, В.Я. Арион

//Методические рекомендации МЗ РСФСР. – М., 1990. – 5 с.

Короткий, Н.Г. Первый опыт применения Wobenzym при лечении атопического дерматита у детей /Н.Г. Короткий, М.П. Фабрика, Е.Б. Григорьева //Актуальные вопросы дерматологии и венерологии: сборник трудов. – М., 1997. – С.133.
Короткий, Н.Г. Современная фармакотерапия аллергодерматозов у детей

/Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров //Российский педиатрический журнал. – 2000. – № 3. – С.38-42.

Короткий, Н.Г. Атопический дерматит. Современные аспекты этиологии, патогенеза, клиники и терапии /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров //Лекции по актуальным проблемам педиатрии. – РГМУ. – М., 2000. – С.471-480.

Короткий, Н.Г. Современная наружная терапия дерматозов (с элементами физиотерапии) /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, А.В. Таганов; под ред. Н.Г. Короткого. – Тверь: «Губернская медицина», 2001. – 528 с.
Короткий, Н.Г. Терапевтические возможности тимодепрессина у больных псориазом и механизмы его лечебного действия /Н.Г. Короткий, В.Ю. Уджуху, А.Э. Абдуллаева //Вестник дерматологии и венерологии. – 2002. –

№ 4. – С.58-60.

Короткий, Н.Г. Тимодепрессин в терапии хронических дерматозов: Методические рекомендации /Н.Г. Короткий, В.Ю. Уджуху, А.А. Кубылинский. – М., 2002. – 6 с.
Короткий, Н.Г. Новые возможности иммуносупрессивной терапии детей с тяжелым непрерывнорецидивирующим течением атопического дерматита

/Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров //Педиатрическая фармакология. – 2003. –

Т.1. – № 2. – С. 19-22.

Короткий, Н.Г. Особенности развития инфекционных процессов и роль бактериальных суперантигенов в формировании различных клинико- патогенетических вариантов атопического дерматита у детей /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, А.В. Белова //Вопросы современной педиатрии. – 2003. – Т.2. – № 3. – С.27-32.
Короткий, Н.Г. Атопический дерматит у детей - новый взгляд на старую проблему /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, О.А. Сидоренко //Кремлевский медицинский клинический вестник. – 2004. – № 2. – С.20-25.
Короткий, Н.Г. Применение геля на основе дифенгидрамина в лечении атопического дерматита у детей /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, А.В. Таганов //Вопросы современной педиатрии. – 2004. – Т.3. – № 4. – С.93-95.
Короткий, Н.Г. Элидел крем 1% в наружной терапии атопического дерматита у детей /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров //Клиническая дерматология и венерология. – 2004. – № 1. – С.56-59.
Короткий, Н.Г. Эффективность полиферментного препарата Вобэнзим в комплексном лечении атопического дерматита у детей /Н.Г. Короткий,

А.А. Тихомиров //Клиническая дерматология и венерология. – 2004. – № 3.

– С.82-87.

Короткий, Н.Г. Первый Российский опыт применения 1% крема Элидел в наружной терапии атопического дерматита у детей /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров //Лекарственная терапия в дерматовенерологии и косметологии. – М.: Печатный дом «Канонъ», 2004. – С.170-171.
Короткий, Н.Г. Место системной энзимотерапии в комплексном лечении атопического дерматита у детей /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров

//Вопросы современной педиатрии. – 2004. – Т.3. – № 4. – С.88-92.

Короткий, Н.Г. Крем «Элидел» в наружной терапии атопического дерматита у детей /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов

//Consilium medicum, педиатрия. – 2006. – № 2. – С.82-85.

Короткий, Н.Г. Наружная терапия атопического дерматита /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов //Consilium medicum, дерматология. – 2006. – № 2. – С.16-20.
Короткий, Н.Г. Опыт применения масел для ванн «Бальнеум» и «Бальнеум плюс» в комплексной терапии атопического дерматита и ихтиоза у детей

/Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов //Российский журнал кожных и венерических болезней. – 2007. – № 3. – С.26-32.

Короткий, Н.Г. Оценка клинической эффективности и переносимости негормонального крема Ирикар в наружной терапии атопического дерматита у детей /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов

//Клиническая дерматология и венерология. – 2007. – № 1. – С.20-26.

Короткий, Н.Г. Применение антибактеральных и противогрибковых средств в наружной терапии детей с атопическим дерматитом различной степени тяжести, осложненным вторичной инфекцией /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов //Педиатрическая фармакология. – 2007. – Т.4.

– № 2. – С.76-80.

Короткий, Н.Г. Современная наружная и физиотерапия дерматозов /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, О.А. Сидоренко; под ред. Н.Г. Короткого. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Изд-во «Экзамен», 2007. – 703 с.
Короткий, Н.Г. Современная наружная терапия хронических воспалительных заболеваний кожи у детей (опыт клинического применения препарата скин-кап) /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов //Педиатрия. – 2008. – Т.87. – № 4. – С.1-5.
Короткий, Н.Г. Современные комбинированные средства наружной терапии атопического дерматита, осложненного вторичной инфекцией

/Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов //Практика педиатра. – 2008. – С.28-32.

Короткий, Н.Г. Современные средства лечебно-косметического ухода и специфической гигиены в лечении атопического дерматита у детей /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов //Клиническая дерматология и венерология. – 2008. – № 4. – С.67-71.
Короткий, Н.Г. Сравнительная эффективность Момата (мометазона фуроата) и гидрокортизона 17-бутирата в наружной терапии атопического дерматита у детей /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов

//Русский медицинский журнал. – 2008. – Т.16. – № 18(328). – С.1183-1189.

Косякова, Н.И. Рузам в комплексной терапии аллергодерматозов /Н.И.

Косякова //Рузам-надежная защита от аллергии. – М., 2004. – С.13-15.

Котельников, Г.П. Доказательная медицина. Научно обоснованная медицинская практика /Г.П. Котельников, А.С. Шпигель.– Самара, СамГМУ.–2000.– 116 с.
Кочергин, Н.Г. Атопический дерматит /Н.Г. Кочергин //Российский журнал кожных и венерических болезней. – 1988. – № 5. – C.59-64.
Кочергин, Н.Г. Циклоспорин А при атопическом дерматите /Н.Г. Кочергин, Н.С. Потекаев //Медицинский центр управления делами президента: учебное пособие. – М., 1999. – 24 с.

Кочергин, Н.Г. Основные аспекты патогенеза, клиники и современной терапии атопического дерматита: автореф. дис … д-ра мед. наук: 14.00.11

/Кочергин Николай Георгиевич. – М., 2001. – 30 с.

Кочергин, Н.Г. Атопический дерматит: основные аспекты патогенеза и терапии /Н.Г. Кочергин //Русский медицинский журнал. – 2004. – Т.12. – № 18. – С.1076-1081.
Кочергин, Н.Г. Псориаз, атопический дерматит и циклоспорин А /Н.Г.

Кочергин, Л.М. Смирнова //Клиническая фармакология и терапия. – 2007.

– Т.16. – № 4. – С.79-82.

Краснова, Е.И. Динамика спонтанного и индуцированного НСТ-теста полиморфно ядерных лейкоцитов у больных рожей /Е.И. Краснова, Н.Н. Маянская, С.А. Архипов //Тезисы докладов международной конференции

«Гомеостаз и инфекционный процесс». – Саратов, 1996. – С.134.

Крыжановский, Г.Н. Дизрегуляционная патология: руководство для врачей и биологов /Г.Н. Крыжановский. – М.: Медицина, 2002. – 631 с.
Кубанова, А.А. Клиническая эффективность препарата Панавир при лечении генитального герпеса и его рецидивирующих форм /А.А. Кубанова //Панавир в клинической практике. – М., 2004. – С.21-23.
Кудрявцева, А.В. Патогенетическое обоснование комплексного лечения тяжелых форм атопического дерматита у детей и подростков: автореф. дис

… докт. мед. наук: 14.01.08 /Кудрявцева Ася Валерьевна. – М., 2012. – 48 с.

Кузнецова, И.В. Роль пищевой аллергии и некоторых механизмов ее развития в патогенезе атопического дерматита у детей: автореф. дис … канд. мед. наук: 14.01.08 /Кузнецова Ирина Всеволодовна. – М., 1995. – 18 с.
Кузьмук-Хрусталева, Д.Ю. Патогенетическое обоснование применения панавира в комплексной терапии больных многоформной экссудативной эритемой: дис. … канд. мед. наук: 14.01.10 /Кузьмук-Хрусталева Дарья Юрьевна. – М., 2012. – 103 с.

Кукало, С.В. Новые подходы к лечению пиодермии /С.В. Кукало, А.В. Блахнина, В.Ю. Уджуху //Вестник последипломного медицинского образования. – 2009 – № 2. – С.11-13.
Кукало, С.В. Клинико-иммунологическая характеристика пиодермий в условиях иммуномодулирующей терапии: автореф. дис … канд. мед. наук:14.01.10 /Кукало Светлана Васильевна. – М., 2010. – 27 с.
Куликова, О.Д. Роль гипоксии в развитии нарушений антиоксидантной защиты при атопическом дерматите у детей и их коррекция реамберином: дис. … канд. мед. наук: 14.01.11 /Куликова Ольга Дмитриевна. – М., 2002.

– 128 с.

Куличенко, Т.В. Омализумаб: расширение возможностей лечения атопических болезней /Т.В. Куличенко //Педиатрическая фармакология. – 2009. – № 3. – С.36-44.
Кунгуров, Н.В. Лямблиоз и аллергодерматозы у детей /Н.В. Кунгуров

//Патогенез и лечение дерматозов у детей: сборник научных трудов. –

Горький, 1988. – С.149-150.

Кунгуров, Н.В. Атопический дерматит. Типы течения, принципы терапии

/Н.В. Кунгуров, Н.М. Герасимова, М.М. Кохан. – Екатеринбург: Изд-во Урал. ун-та, 2000. – 272 с.

Кунгуров, Н.В. Особенности клеточного инфильтрата в дерме у больных с различными типами течения атопического дерматита /Н.В. Кунгуров, С.В. Сазанов, М.М. Кохан //Вестник дерматологии и венерологии. – 2000. – № 2. – С.23-26.
Кущ, А.А. Действие препарата «Панавир» на синтез белков вируса простого герпеса 1 и 2 типа в клетках, зараженных in vitro /А.А. Кущ

//Панавир в клинической практике. – М. – 2004. – С.5-7.

Лазерная терапия в педиатрии /С.В. Москвин, А.Н. Наседкин, А.Я. Осин, М.А. Хан. – Тверь: ООО «Изд-во «Триада», 2009. – 480 с.
Лазерорефлексотерапия в комплексном лечении атопического дерматита у детей /Н.Г. Короткий, Н.М. Шарова, А.А. Тихомиров, О.Д. Куликова

//Актуальные вопросы дерматовенерологии: сборник трудов, вып. V. –

Курск: КГМУ, 2004. – С.1.

Лесницкий, А.И. Стафилококковые заболевания кожи (состояние различных звеньев иммунитета и комплексная дифференцированная терапия): автореф. дис … д-ра мед. наук: 14.00.11, 14.00.36 /Лесницкий Анатолий Иванович. – М., 1986. – 32 с.
Ли Сун Чхор. Клинико-иммунологическая характеристика больных с аллергическими и псевдоаллергическими реакциями немедленного типа на пенициллин и возможности специфической диагностики лекарственной аллергии /Ли Сун Чхор, Ю.А. Порошина, Л.И. Лусс //Иммунология. – 1987.

– № 6. – С.52.

Либерман, Ф. Лечение больных аллергией /Ф. Либерман, Л. Кроуфорд. –

М.: Медицина, 1986. – 392 с.

Лобзин, Ю.В. Эффективность применения иммунопрепарата Бестим при острой нейроинфекции хламидийного генеза /Ю.В. Лобзин //Цитокины и воспаление. – 2004. – № 4. – С.24-26.
Локшина, Э.Э. Роль генетических маркеров в ранней диагностике атопических заболеваний /Э.Э. Локшина, О.В. Зайцева //Педиатрия. – 2006.

– № 3. – С.87-90.

Лопухин, Ю.М. Коррекция нарушения иммунитета в клинике и эксперименте /Ю.М. Лопухин, Р.В. Петров, Л.В. Ковальчук //Сборник науч. трудов. – М., 1985. – С.6.
Лусс, Л.В. Принципы применения иммуномодулирующей терапии у больных атопическими заболеваниями, протекающими в сочетании с синдромом вторичной иммунной недостаточности /Л.В. Лусс

//Аллергология и иммунология. – 2002. – № 3. – С.159-163.

Львов, А.Н. Особенности психосоматического статуса у больных атопическим дерматитом и пути их комплексной коррекции: автореф. дисс

… канд. мед. наук: 14.00.10 /Львов Андрей Николаевич. – М., 2001. – 24 с.

Мазина, М.М. Показатели иммунного статуса детей, больных атопическим дерматитом в процессе терапии нуклеинатом натрия /М.М. Мазина, Ж.И. Авдеева, А.М. Маннанов //Вестник дерматологии. – 1990. – № 7. – С.33-37.
Маланичева, Т.Г. Атопический дерматит у детей, осложненный вторичной инфекцией /Т.Г. Маланичева, Л.А. Хаертдинова, С.Н. Денисова. – Казань: Медицина, 2007. – 144 с.
Малахов, В.А. Оксид азота и иммунонейроэндокринная система /В.А. Малахов, В.О. Монастырский, Т.Т. Джанелидзе //Международный неврологический журнал. – 2008. – Т.3. – № 19. – С.3-7.
Малкоч, А.В. Физиологическая роль оксида азота в организме (Часть 1)

/А.В. Малкоч, В.Г. Майданник, Э.Г. Курбанова //Нефрология и диализ. – 2000. – Том.2. – № 1-2. – С.448-453.

Маннанов, А.Н. Актуальные проблемы иммунологии, иммунодефицита и иммунокоррекция /А.Н. Маннанов //Тезисы докл. науч. конф. – Владивосток, 1987. – С.138.
Манухина, Е.Б. Депонирование оксида азота в сердечно-сосудистой системе /Е.Б. Манухина, Б.В. Смирин, И.Ю. Малышев //Известия РАН. Серия Биологическая. – 2002. – № 5. – С.585-596.
Манько, К.С. Дифференцированный подход к назначению синтетических иммунорегуляторных пептидов в составе комплексной терапии хронического рецидивирующего фурункулеза: автореф. дис … канд. мед. наук: 14.00.36 /Манько Кирилл Сергеевич. – М., 2006. – 24 с.
Матушевская, Е.В. Изучение в системе in vitro иммуннокоррегирующей активности Т-активина при атопическом дерматите /Е.В. Матушевская, Э.Г. Скрябина, А.А. Кубанова //Вестник дерматологии. – 1990. – № 9. – С.9-11.
Мачарадзе, Д.Ш. Факторы риска развития атопического дерматита у детей с позиции доказательной медицины /Д.Ш. Мачарадзе //Вопросы современной педиатрии. – 2004. – Т.3. – № 1. – С.53-61.

Мачарадзе, Д.Ш. Атопический дерматит у детей: Что важно знать врачам и пациентам /родителям детей /Д.Ш. Мачарадзе. – Тверь: ООО

«Издательство «Триада», – 2005. – 288 с.

Механизм передачи сигнала оксидант оксид азота в сосудистой ткани (Обзор) /М.С. Волин, К.А. Девидсон, П.М. Камински и др. //Биохимия. – 1998. – Т.63. – Вып.7. – С.958-965.
Мишанькин, Б.Н. Суперантигены - актуальная проблема современной аллергологии /Б.Н. Мишанькин, Г.И. Васильева //Иммунология. – 1996. –

№ 3. – С.1-10.

Монахов, С.А. Ультрафиолетовая терапия с восстановительной коррекцией функциональных систем организма при хронических дерматозах: дис … док. мед. наук: 14.03.11 /Монахов Сергей Анатольевич. – М., 2012. – 201 с.
Некрасов, А.В. Полиоксидоний: основы синтеза и свойства /А.В. Некрасов, Н.Г. Пучкова //Иммунология. – 2002. – Т.23. – № 6. – С.329-333.
Новые возможности наружной терапии тяжело протекающих форм атопического дерматита у детей /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов, В.Н. Короткий //Педиатрическая фармакология. – 2011. – Т.8. –

№ 6. – С.50-56.

Новые клинические данные и современные стратегии лечения атопического дерматита /C. Ellis, T. Luger, D. Abeck et al. //Аллергология. – 2003. – № 4. – С.50-58.
Носик, Н.Н. Динамика индукции лейкоцитарного интерферона при однократном и повторном применении Панавира /Н.Н. Носик, Л.В. Колобухина, Л.Н. Меркулова //Панавир в клинической практике. – М. – 2004. – С.7-11.
Обобщенный анализ применения моноклональных антител к IgE в лечении бронхиальной астмы у детей в РФ /И.В. Королева, А.А. Баранов, Е.В. Балашова и др. //Педиатрическая фармакология. – 2011. – № 2. – С.50-56.

Окислительный стресс и генитальный эндометриоз (обзор литературы)

/Л.В. Адамян, Е.Н. Бургова, М.М. Сонова и др. //Проблемы репродукции. – 2008. – № 4. – С.6-9.

Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты /Е.Б. Меньщикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков и др. – М: Слово, 2006. – 556 с.
Окладникова, Е.В. Иммунокоррекция нарушений фагоцитоза при хроническом воспалении /Е.В. Окладникова, Д.В. Окладников, Н.А. Новицкий //Сборник материалов конгресса (тезисы докладов). – М., 2008. – С.158.
Оксид азота и перекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях /П.П. Голиков, Н.Ю. Николаева, И.А. Гавриленко и др. //Журнал патологии и физиологии и экспериментальной терапии. – 2000. – № 2. – С.6-9.
Опыт применения жидких пробиотиков «Эуфлорин-L» и «Эуфлорин-В» в комплексном лечении атопического дерматита у детей /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, А.В. Таганов и др. //Тезисы научных работ VIII Всеросийского съезда дерматовенерологов: часть I, Дерматология. – Москва. – 2001. – С.116-117.
Оценка влияния атопического дерматита на качество жизни семьи больного ребенка /Н.Г. Короткий, Л.С. Намазова-Баранова, Г.А. Новик и др. //Педиатрическая фармакология. – 2010. – Т.7 – № 4 – С.62-67.
Оценка эффективности и безопасности омализумаба в комплексной терапии больных с тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмой в течение 12 месяцев наблюдения /А.Г. Чучалин, Т.Л. Пашкова, Г.Л. Осипова, Ю.Б. Сучкова //Пульмонология. – 2009. – № 3. – С.75-80.
Парахонский, А.П. Роль оксида азота в патогенезе кожных заболеваний

/А.П.Парахонский //Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2010. – № 10. – С.61-62.

Петренко, Ю.М. Окись азота и судьба человека /Ю.М. Петренко //Наука и жизнь. – 2001. – № 7. – С.40-43.

Пигарева, Н.В. Изучение иммуномодулирующей активности нового пептидного соединения Бестима /Н.В. Пигарева, А.С. Симбирцев, Н.М. Колобов //Иммунология. – 2000. – № 1. – С.33-35.
Платонова, А.Н. Узкополосное средневолновое УФ-излучение в комплексном лечении детей, больных атопическим дерматитом: дис … канд. мед. наук: 14.01.10 /Платонова Анна Николаевна. – М., 2010. – 145 с.
Плацебо-контролируемый эффект антигистаминного препарата кларотадин на продукцию Ил13 при атопическом дерматите /Е.В. Свирщевская, И.С. Попова, Е.В. Матушевская и др. //Вестник дерматологии и венерологии. – 2004. – № 5. – С.27-30.
Полетаев, А.Б. Регуляторная метасистема. Иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза /А.Б. Полетаев, С.Г. Морозов, И.Е. Ковалев. – М.: Медицина, 2002. – 168 с.
Проблема оксида азота в биологии и медицине и принцип цикличности: ретроспективный анализ идей, принципов и концепций /В.П. Реутов, Е.Г. Сорокина, Н.С. Косицын и др. – М., 2003. – 96 с.
Пролиферативные процессы в эпидермисе больных атопическим дерматитом при лечении тимодепрессином /С.Г. Сапунцова, Н.П. Мельникова, В.И. Дейгин и др. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2002. – № 5. – С.564-566.
Проценко, Т.В. Атопический дерматит у детей /Т.В. Проценко, А.Г. Колесникова, Ж.Г. Руденко //Тезисы международной конференции. – Екатеринбург, 1994. – С.59.
Пыцкий, В.И. Об одном патофизиологическом механизме иммунитета при дизентерийной интоксикации у кроликов /В.И. Пыцкий //Архив патологии.

– 1957. – № 11. – С.33-37.

Пыцкий, В.И. Аллергические заболевания /В.И. Пыцкий. – М.:«Триада -

Х», 1999. – 470 с.

Пыцкий, В.И. Причины и условия возникновения заболеваний (этиология)

/В.И. Пыцкий. – М.: «Триада - Х», 2001. – 64 с.

Пыцкий, В.И. Угнетение различными ирритантами образования активных форм кислорода лейкоцитами крови является одним из признаков феномена атопии /В.И. Пыцкий, О.Ю. Филатов, Н.М. Кузнецова //Астма. – 2002. – Т.3. – № 1. – С.23-34.
Пыцкий, В.И. Некоторые дискуссионные проблемы аллергологии.

Дефениции аллергологических терминов /В.И. Пыцкий //Российский аллергологический журнал. – 2005. – № 1. – С.54-60.

Пыцкий, В.И. Возникновения и развития бронхиальных астм и основные принципы их лечения /В.И. Пыцкий. – М.: «Фармарус Принт Медиа», 2008.

– 56 с.

Раевский, К.С. Оксид азота - новый физиологический мессенджер: возможная роль при патологии центральной нервной системы /К.С. Раевский //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1997. –

№ 5. – С.484-490.

Райка, Г. Современные тенденции в лечении детского атопического дерматита /Г. Райка //Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунопрофилактики: сборник трудов. – М., 2001. – С.183-187.
Райт, А. Иммунология: перевод с англ. /А. Райт, Дж. Бросто, Д. Мейл. – М.: Изд-во «Мир», 2000. – 456 с.
Ревякина, В.А. Атопический дерматит у детей: автореф. дисс … докт. мед. наук:14.00.10 /Ревякина Вера Афанасьевна. – М., 1993. – 32 с.
Ревякина, В.А. Принципы терапии осложненных форм атопического дерматита у детей /В.А. Ревякина //Вопросы современной педиатрии. – 2003. – Т.1. – № 3. – С.57-60.
Ревякина, В.А. Иммунологические основы развития атопического дерматита и новая стратегия терапии /В.А. Ревякина //Consilium Medicum, дерматология. – 2004. – Т.6. – № 1. – С.31-32.
Ревякина, В.А. От атопического дерматита до бронхиальной астмы у детей

/В.А. Ревякина, Т.А. Филатова //Лечащий врач. – 2006. – № 1. – C.12-17.

Резайкина, С.Ю. Ликопид (глюкозаминилмурамилдипептид) в комплексной терапии больных атопическим дерматитом на основе исследования опсонофагоцитарных реакций нейтрофилов: автореф. дис … канд. мед. наук: 14.00.11 /Резайкина Светлана Юрьевна. – М., 1999. – 17 с.
Реутов, В.П. Цикл оксида азота в организме млекопитающих и принцип цикличности /В.П. Реутов //Биохимия. – 2002. – Т.67. – Вып. 3. – С.353-376.
Романес, М.А. Экстракорпоральная иммунофармакотерапия больных псориазом: дис. … канд. мед. наук: 14.01.10 /Романес Мария Александровна. – М., 2010. – 124 с.
Руководство по дерматокосметологии /Под ред. Е.А. Аравийской, Е.В.Соколовского. – СПб.: Фолиант, 2008. – 632 с.
Салей, А.П. Роль оксида азота в формировании мотивационного поведения и обучения /А.П. Салей, М.И. Рецкий //Вестник ВГУ. Серия: химия, биология, фармация. – 2003. – № 1. – С.75-80.
Сапунцова, С.Г. Морфологическое, иммунологическое и клинико- лабораторное обоснование применения тимодепрессина в комплексной терапии атопического дерматита: дис … канд. мед. наук: 14.01.11

/Сапунцова Светлана Геннадьевна. – Новосибирск, 2004. – 118 с.

Сергеев, Ю.В. Атопический дерматит. Особенности клинического течения и состояния иммунного статуса в зависимости от исходного уровня IgE сыворотки /Ю.В. Сергеев, Ю.И. Зимин, Ю.П. Резников //Вестник дерматологии. – 1989. – № 3. – С.8-12.
Сергеев, Ю.В. Эффективные подходы к поддерживающей наружной терапии атопического дерматита /Ю.В. Сергеев //Вестник дерматологии и венерологии. – 2003. – № 4. – С.43-46.
Сетдикова, Н.Х. Комплексные механизмы развития хронического рецидивирующего фурункулёза и пути их коррекции /Н.Х. Сетдикова, Т.В. Латышева //Иммунология. – 2000. – № 3. – С.48-50.

Сидоренко, О.А. Патогенетическое обоснование комплексной терапии атопического дерматита у детей: дисс … докт. мед. наук: 14.00.11

/Сидоренко Ольга Анатольевна. – М., 2007. – 158 с.

Симбирцев, А.С. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета /А.С. Симбирцев //Иммунология. – 2005. – № 26(6). – С.368- 376.
Синтетический пептид D-(iEW) (тимодепрессин) защищает КОЕс костного мозга от воздействия ионизирующей радиации /О.В. Семина, В.И. Дейгин, Т.Н. Семенец и др. //Радиационная биология. Радиоэкология. – 2000. – Т.40. – № 3. – С.315-317.
Скрипкин, Ю.К. Атопический синдром /Ю.К. Скрипкин, С.Н. Федоров, В.А. Адо //Вестник дерматологии. – 1995. – № 2. – С.17.
Скрипкин, Ю.К. Кожные и венерические болезни: руководство для врачей в 2-х томах /Ю.К. Скрипкин, В.Н. Мордовцев. – М.: Медицина, 1999. – Т.2.

– С.23-49.

Смирнова, Г.И. Эффективность антигистаминного препарата нового поколения Эриус в лечении аллергических ринитов у детей /Г.И. Смирнова

//Вопросы современной педиатрии. – 2003. – Т.2. – № 2. – С.34-39.

Смирнова, Г.И. Современные подходы к лечению и реабилитации атопического дерматита, осложненного вторичной инфекцией /Г.И. Смирнова //Аллергология и иммунология в педиатрии. – 2004. – № 1. – С.34-39.
Смирнова, И.Ю. Роль полиморфизма генов NO в формировании атопического дерматита и бронхиальной астмы у детей: дисс ... канд. мед. наук: 14.00.09 /Смирнова Ирина Юрьевна. – Томск, 2009. – 136 с.
Смолкин, Ю.С. Механизмы развития атопического дерматита у детей

(обзор литературы) /Ю.С. Смолкин, А.А. Чебуркин, В.А. Ревякина

//Российский вестник перинатальной педиатрии. – 2000. – № 3. – С.25-29.

Современная стратегия терапии атопического дерматита: программа действий педиатра. Согласительный документ Ассоциации детских аллегологов и иммунологов России. – М., 2000. – 96 с.
Современная стратегия терапии атопического дерматита: программа действий педиатра. Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов-иммунологов России. – М., 2004. – 96 c.
Современные инновационные средства лечебно-профилактического ухода за сухой и атопической кожей /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов, В.Н. Короткий //Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2012. – Т.57. – № 4 (1). – С.121-126.
Соколов, Е.И. Клиническая иммунология /Е.И. Соколов, Т.Н. Гришина, Б.А. Сомов. – М.:Медицина, 1998. – 170 с.
Сомова, Л.М. Оксид азота как медиатор воспаления /Л.М. Сомова, Н.Г. Плехова Н.Г. //Вестник ДВО РАН. – 2006. – № 6. – С.7-80.
Сорокина, Е.В. Особенности иммунного статуса у больных пиодермией

/Е.В. Сорокина, Е.А. Курбатова, С.А. Масюкова //Вестник дерматовенерологии. – 2005. – №5. – С.4-10.

Сорокина, Е.В. Роль Toll-подобных рецепторов в патогенезе некоторых дерматозов /Е.В. Сорокина, С.А. Масюкова //Клиническая дерматология и венерология. – 2011. – № 5. – С.13-16.
Субботина, О.А. Механизм развития и патогенетическая терапия гастроинтестинальной пищевой аллергии у детей: автореф. дис … канд. мед. наук: 14.00.09, 14.00.36 /Субботина Ольга Александровна. – М., 1996.

– 42 с.

Суворова, К.Н. Атопический дерматит: иммунопатогенез и стратегия иммунотерапии /К.Н. Суворова //РМЖ. – 1998. – № 6. – С.363-367.
Текучева, Л.В. Терапия детей, больных атопическим дерматитом, с учетом степени бактериальной обсемененности кожи и тяжести течения заболевания: дис … канд. мед. наук: 14.00.11 /Текучева Лилиана Владимировна. – М., 2009. – 172 с.

Теструн-Петерсен, К. Атопический дерматит (атопическая экзема) /К. Теструн-Петерсен, Й. Ринг //Российский журнал кожных и венерических болезней. – 1999. – № 4. – С.69-79.
Тимодепрессин, ингибирующий развитие реакции трансплантант против хозяина /А.М. Поверенный, О.В. Семина, Т.Н. Семенец и др.

//Иммунология. – 2002. – № 2. – С.102-104.

Тихомиров, А.А. Диагностика различных клинико-патогенетических вариантов атопического дерматита у детей и дифференцированные, патогенетически обоснованные методы их лечения: дисс … канд. мед. наук: 14.00.11 /Тихомиров Александр Александрович. – М, 1999. – 176 с.
Тихомиров, А.А. Особенности характера и выраженности инфекционных процессов при атопическом дерматите у детей /А.А. Тихомиров, А.В. Белова //Актуальные вопросы дерматологии, микологии и ИППП. – 2003. – С.76-77.
Тихомиров, А.А. Крем Локобейз Рипеа в наружной терапии атопического дерматита у детей /А.А. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов, Н.Г. Короткий

//Вопросы практической педиатрии. – 2009. – Т.4. – № 4. – С.77-81.

Тихомиров, А.А. Современные представления о классификации атопического дерматита /А.А. Тихомиров, Н.Г. Короткий //Consilium medicum, дерматология. – 2010. – № 2. – С.33-36.
Тихомиров, А.А. Атопический дерматит у детей - стратегия и тактика рациональной фармакотерапии /А.А. Тихомиров, Н.Г. Короткий //Вопросы практической педиатрии. – 2011. – Т.6. – № 2. – С.58-62.
Тихомиров, А.А. Наружная нестероидная терапия у детей с атопическим дерматитом: лечение, уход, профилактика /А.А. Тихомиров, Н.Г. Короткий

//Вопросы современной педиатрии. – 2011. – Т.10. – № 6 – С.122-127.

Тихомиров, А.А. Рациональная наружная терапия атопического дерматита у детей с применением современных эмолентов /А.А. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов, В.Н. Короткий //Педиатрия. – 2011. – № 6. – С.95-100.

Тихомиров, А.А. Современные эмоленты в лечении, профилактике и уходе за кожей у пациентов с атопическим дерматитом /А.А. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов, В.Н. Короткий //Педиатрия. – 2012. – № 2. – С.88-92.
Торопова, Н.П. Клинико-патогенетические особенности нейродермита у детей при заболевании органов пищеварения и организация лечебно- профилактической помощи: автореф. дисс … докт. мед. наук: 15.00.01

/Торопова Нина Петровна. – Свердловск, 1981. – 35 с.

Торопова, Н.П. Экзема и нейродермит у детей /Н.П. Торопова, О.А. Синявская. – Екатеринбург, 1993. – 446 с.
Торопова, Н.П. Проблемы иммунопатологии у детей с атопическим дерматитом и тактика иммунокоррекции /Н.П. Торопова // Тезисы докладов Российской конференции «Иммунопатология и иммунореабилитация в дерматовенерологии». – Екатеринбург, 1997. – С.6.
Уверенность родителей в эффективности и безопасности лечения атопического дерматита у детей. Сравнение активированного пиритиона цинка с другими вариантами наружной терапии в рамках ступенчатого подхода /Н.Г. Короткий, Л.С. Намазова-Баранова, Г.А. Новик и др.

//Педиатрическая фармакология. – 2010. – Т.7. – № 2. – С.46-51.

Унгарлинов, Ч.В. Иммунотерапия больных атопическим дерматитом отечественным препаратом Тимоген: автореф. дис … канд. мед. наук:

14.00.11 /Унгарлинов Чингис Викторович. – М., 2009. – 26 с.

Федосеев, Г.Б. Заключение в кн.: Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия /Под ред Г.Б. Федосеева. – СПб.:

«Нормед-издат», 1998. – С.679-687.

Филлипов, Н.Е. Атопический дерматит у детей и подростков (клинико- патогенетическая характеристика, критерии диагностики тяжести и активности обострения, профилактика, лечение): автореф. дис … докт. мед. наук: 14.00.09 /Филиппов Николай Евгеньевич. – Иваново, 2001. – 32 с.
Фрейдлин, И.С. Система мононуклеарных фагоцитов /И.С. Фрейдлин. –

М.: Медицина, 1984. – С.272-382.

Хаитов, P.M. Современные представления о защите организма от инфекции /Р.М. Хаитов //Иммунология. – 2000. – № 1. – С.61-64.
Хархарьян, В.А. Новый, патогенетически обоснованный подход к терапии дерматореспираторного синдрома у детей и подростков: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.01.10 /Хархарьян Вероника Александровна. – М., 2013.

– 29 с.

Циклоспорин А при различных дерматозах /О.Л. Иванов, Н.Г. Кочергин, Н.Г. Теплюк, Л.М. Смирнова //Актуальные вопросы дерматологии, косметологии и ИППП. – М., 2003. – С.24-25.
Чебуркин, А.А. Атопический дерматит у детей: клинико-патогенетические варианты и современные возможности топической иммуномодулирующей терапии /А.А. Чебуркин, А.П. Заплатников //Русский медицинский журнал.

– 2004. – № 13. – С.800-803.

Шарапова, К.Г. Эффективность различных диетических рационов в комплексном лечении атопического дерматита: дисс… канд. мед. наук:

14.01.04 /Шарапова Клавдия Геннадиевна. – М., 2011. – 24 с.

Экспрессия генов цитокинов в коже и периферической крови больных атопическим дерматитом и здоровых доноров /Т.М. Филимонова, О.Г. Елисютина, Е.С. Феденко и др. //Российский аллергологический журнал. – 2011. – № 4(1). – С.398-400.
Ярилин, А.А. Иммуномодулирующая активность пептидов группы тимогена in vitro /А.А. Ярилин, Б.В. Пинегин, В.И. Дейгин //Биопрепараты.

– 2002. – № 4(8). – С.2-4.

A disparity in the association of asthma, rhinitis, and eczema with allergen- specific IgE between Finnish and Russian Karelia /P.T. Pekkarinen, L. von Hertzen, T. Laatikainen et al. //Allergy. – 2007. – Vol.62, N3. – P.281-287.
A double-blind, placebo-controlled trial of montelukast in adult atopic eczema

/P.S. Friedmann, R. Palmer, E.Tan et al. //Clin. Exp. Allergy. – 2007. – Vol.37, N10. – Р.1536-1540.

A Pilot Study of Emollient Therapy for the Primary Prevention of Atopic Dermatitis /E.L. Simpson, T.M. Berry, P.A. Brown, J.M. Hanifin //J. Am. Acad. Dermatol. – 2010. – October. – Vol.63, N4. – P.587-593.
A proinflammatory activity of interleukin 8 in human skin: expression of the inducible nitric oxide synthase in psoriatic leisions and cultured keratinocytes

/D. Bruch-Gerharz, K. Fehsel, C. Suschek et al. //J. Exp. Med. – 1996. – Vol.184. – Р.2007-2012.

A randomized trial of methotrexate versus azathioprine for severe atopic eczema

/M.E. Schram, E. Roekevich, M.M.G. Leeflang et al. //J. Allergy Clin. Immunol.

– 2011. – Vol.128 – P.353-359.

A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force /S.G.O. Johansson, J. Hourihane, J. Bousquet et al. //Allergy. – 2001. – Vol.56. – P.813-824.
A role for eosiniphils in the pathogenesis of skin lesions in patients winth food- sensitive atopic dermatitis /M. Magnarin, A. Knowles, A. Ventura et al. //J. Allergy & Clin. Immunol. – 1995. – Vol.96, N5. – P.200-208.
A role for Th1 and Th2 cells in the immunopathogenesis of atopic dermatitis /M. Grewe, C.A. Bruijnzeel-Koomen, E. Schopf et al. //Immunol. Today. – 1998. – Vol.19. – Р.359-361.
Abramovits, W. A clinician’s paradigm in the treatment of atopic dermatitis /W. Abramovits //J. Am. Acad. Dermatol. – 2005. – Vol.53, N1. – Р.70-77.
Abramovits, W. Efficacy and economics of topical calcineurin inhibitors for the treatment of atopic dermatitis /W. Abramovits, P. Hung, K.B. Tong //Am. J. Clin. Dermatol. – 2006. – Vol.4, N7. – Р.213-222.
Acupuncture effects on inducible nitric oxide synthase mRNA, iNOS product and heat shock protein in peritoneal macrophages of the mouse /N. Zheng, Y. Wang, H. Wu et al. //World J. Acup-Mox. – 1998. – Vol.8, N4. – P.35-38.
Akira, S. Myeloid differentiation factor 88-dependent and independent pathways in toll-like receptor signaling /S. Akira, K. Hoshino //J. Infect. Dis. – 2003. – Vol.187, N2. – P.356-363.

Akira, S. Toll receptor families: structure and function /S. Akira //Seminars in Immunology. – 2004. – Vol.16, N1. – P.1-2.
Alam, R. Foreword. Atopic dermatitis /R. Alam //Immunol Allergy Clin North Am. – 2010. – Vol.30, N1. – P.13-14.
Allen, K.J. Food allergy in childhood /K.J.Allen, D.J. Hill, R.G. Heine //Med. J. Aust. – 2006. – Vol.185, N7. – P.394-400.
Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2) LEN and AllerGen) /J. Bousquet, N. Khaltaev, A.A. Cruz et al. //Allergy. – 2008. – Vol.86. – Р.8-160.
Allergy and skin /C. Incorvaia, F. Frati, N. Verna et al //Clin. Exp. Immunol. – 2008. – Vol.153. – P.27-29.
Altered leukocyte response in releyion fo the basic abnormality in children with asthma and bronchial hyperresponsiveness /H.J. Neijen, R.E. Raatgeep, H.J. Degenhart et al. //Am. Rev. Respir. Dis. – 1984. – Vol.130. – P.744.
Alvarenga, T.M. Quality of life in pediatric patients with atopic dermatitis /T.M. Alvarenga, A.P. Caldeira //J. Pediatr (Rio J). – 2009. – Vol.85, N5. – P.415-420.
Amrol, D. Anti-immunoglobulin E in the treatment of refractory atopic dermatitis /D. Amrol //Southern Medical Journal. – 2010. – Vol.103, N6. – Р.554-558.
Analysis of the cytokine pattern expressed in situ in inhalant allergen patch test reactions of atopic dermatitis patients /M. Grewe, S.Walther, K. Gyufko et al.

//J. Invest. Dermatol. – 1995. – Vol.105. – Р.407-410.

Anti- staphylococcus aureus-specific IgE in atopic dermatitis /C. Motata, P.C. Potter, K.G. Weinberg et al. //J. Allergy Clin. Immunol. – 1985. – Vol.78. – P.583-589.
Association and linkage of atopic dermatitis with chromosome 13ql2-14 and 5q31-33 markers /K. Beyer, R. Nickel, L. Freidhoff et al. //J. Invest. Dermatol. – 2000. – Vol.115. – Р.906-908.

Association of asthma with serum IgE levels and skin-test reactivity to allergens

/B. Burrows, F.D. Martinez, M. Halonen et al. //N. Engl. J. Med. – 1989. – Vol.320. – Р.271-277.

Atopic dermatitis – contemporary view on pathomechanism and management.

Position statement of the Polish Dermatological Society specialists /W. Silny, M. Czarnecka-Operacz, W. Gliński et al. //Post. Dermatol. Alergol. – 2010. – Vol.XXVII, N5. – P.365-383.

Atopic dermatitis - trigger factors and pathophysiology /T. Werfel, B. Wedi, M. Wittman et al. //Allergy & Clin. Immunol. Intern. – 2001. – Vol.13, N3. – P.85.
Atopic dermatitis in adolescent boys is associated with greater psychological morbidity compared with girls of the same age: the Young-HUNT study /M. Saunes, I. Smidesang, T.L. Holmen, R. Johnsen //Br. J. Dermatol. – 2007. – Vol.156, N2. – P.283-288.
Atopic dermatitis in teenagers as medical and social problem for the Armed Forces /V.V. Gladko, T.V. Sokolova, E.V. Pankratova et al. //Voen Med. Zh. – 2009. – Vol.330, N7. – Р.10-14.
Atopic dermatitis, dry skin and serum IgE in children in a community in Japan

/T. Wakamori, N. Katoh, S. Hirano et al. //Int Arch. Allergy. Immunol. – 2009. – Vol.149, N1. – P.103-110.

Atopic dermatitis: a disease caused by innate immune defects /A. Benedetto, R. Agnihothri, L.Y. McGirt et al. //J. Invest Dermat. – 2009. – Vol.129. – Р.14-30.
Attenuated free cortisol response to psychological stress in children with atopic dermatitis /A. Buske-Kirchbaum, S. Johst, D. Psych et al. //Psychosom Med. – 1997. – Vol.59. – Р.419-426.
Attitude of the adult patient with atopic dermatitis to the disease and its treatment: the ACTIDA Study /I. Betlloch, R. Izu, M. Lleonart et al. //Actas Dermosifiliogr. – 2008. – Vol.101. – Р.143-150.
Autonomic nervus system abnormalities and allergy /M. Kaliner, J.A. Shelhamer, P.B. Davies et al. //Ann. Intern. Med. – 1982. – Vol.96. – P.349-357.

Ballow, M. Immunopharmacology: immunomodulation and immunotherapy

/Ballow M., Nelson R. //JAMA. – 1997. – Vol.278, N22. – Р.1914-1923.

Baran, R. Textbook of cosmetic dermatology /R. Baran, H.I. Maibach //Martin Dunitz Ltd. – 1998. – Vol.99. – Р.99-167.
Bardana, E.J. Recent developments in immunomodulatory therapy /E.J. Bardana

//J. Allergy Clin. Immunol. – 1985. – Vol.75, N4. – Р.423.

Bardana, E.J. IgE and non-IgE-mediated reactions in the pathogenesis of atopic eczema/dermatitis syndrome (AEDS) /E.J. Bardana //J. Allergy. – 2004. – Vol.59, N78. – Р.25-29.
Batra, J. Links association of inducible nitric oxide synthase with asthma severity, total serum immunoglobulin E and blood eosinophil levels /J. Batra,

T.P. Singh, U. Mabalirajan //Thorax. – 2007. – Vol.62, N1. – Р.16-22.

Berger, T.G. The use of topical calcineurin inhibitors in dermatology: safety concerns. Report of the American Academy of Dermatology Association Task Force /T.G. Berger //J. Am. Acad. Dermatol. – 2006. – Vol.54. – Р.818.
Bernhagen, J. Regulation of the immune response by macrophage migration inhibitory factor: biological and structural features /J. Bernhagen, T. Calandrs, R. Mitchell //J. Mol. Med., – 1998. – Vol.76. – Р.151-161.
Besnier, E. Folliclis /E.Besnier //Ann. Derm. Syph. – 1882. – Vol.4. – Р.634.
Bieber, T. Atopic dermatitis /T. Bieber //N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 358. –

Р.1483-1494.

Bilsborough, J. IL-31 is associated with cutaneous lymphocyte antigen-positive skin homing T cells in patients with atopic dermatitis /J. Bilsborough //J. Allergy Clin. Immunol. – 2006. – Vol.117. – Р.418-420.
Blauvelt, A. Allergic and immunologic diseases of skin. /A. Blauvelt, S.T. Hwang, M.C. Udey //J. Allergy Clin. Immunol. – 2003. – Vol.11. – Р.560-570.
Blumenthal, M.N. The role of genetics in the development of asthma and atopy

/M.N. Blumenthal //Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. – 2005. – Vol.5, N2. –

Р.141-145.

Boguniewicz, M. Current management of atopic dermatitis and interruption of the atopic march /M. Boguniewicz, L. Eichenfield, T. Hultsch //J. Allergy Clin. Immunol. – 2003. – Vol.112. – Р.140-150.
Boguniewicz, M. Atopic dermatitis /M. Boguniewicz, D.Y. Leung //J. Allergy Clin. Immunol. – 2006. – Vol.117, Nl. – Р.475-480.
Bos, J.D. Atopic dermatitis /J.D. Bos, J.H. Sillevis Smitt //J. European Academy Dermatol. Venereol. – 1996. – Vol.7. – Р.101-114.
Bredt, D.S. Nitric Oxide in the Nervous System /D.S. Bredt //N.Y.: Academic Press, – 1995. – Р.1-21.
Bronchial and basophil reaction to polymixin B in asthmatic patients /P. Gorski,

J. Rozniecki, B. Kuzminska, J. Grzegobczyk //Allergy. – 1985. – Vol.40, N1. –

Р.70.

Brown, S. Atopic eczema and the filaggrin story /S.Brown, A. Irvine //Semin Cutan Med Surg. – 2008. – Vol.27. – Р.128-137.
Bruiynzeel-Komen, C.A. New pathological concepts in atopic dermatitis. The role of inhalant allergens /C.A. Bruiynzeel-Komen, F.C. Mudde //J. Allerg. Clin. Immunol. – 1999. – Vol.2. – Р.111-112.
Bukowsky, M. Comparative study of disintegrated cells influence of Staphylococcus aureus, Escherichia celi and Candida albicans on hunan and mouse immune mechanisms /M. Bukowsky //Bratisl. Lek. Listy. – 2001. – Vol.102. – Р.314-317.
Businco, L. Oral cromoglycate in the management of atopic dermatitis in children /L. Businco, A. Cantani //Allergy. Proc. – 1991. – Oct. – N12(5). – Р.333-338.
Buske-Kirchbaum, A. Changing stress active immunomodulation in patients with atopic dermatitis /A. Buske-Kirchbaum //J. Neuroimmunol. – 2002. – Vol.129, N1-2. – Р.161-167.
Busse, W.W. Advances in Immunology: Asthma /W.W. Busse, R.F. Lemanske

//New Eng. J. Med. – 2001. – Vol.344, N56. – Р.350-362.

Calls-Grierson, M.M. Nitric oxide function in the skin /M.M. Calls-Grierson,

A.D. Ormerod //Nitric Oxide. – 2004. – Vol.10. – Р.179-193.

Camp, R.D.R. Cyclosporin A in severe, therapy-resistance atopic dermatitis: report of an international workshop /R.D.R. Camp, S. Reitamo, P.S. Friedmann

//Br. J. Dermatol. – 1993. – Vol.129. – Р.217-220.

Campbell, D.E. Production of antibodies to staphylococcal superantigens in atopic dermatitis /D.E. Campbell, A.S. Kemp //Arch. Dis. Child. – 1998. – Vol.79. – Р.400-404.
Carbone, A. Pediatric atopic dermatitis: a review of the medical management /A. Carbone, A. Siu, R. Patel //Ann Pharmacother. – 2009. – Vol.44. – Р.1448-1458.
Caubet, J.C. Allergic Triggers in Atopic Dermatitis /J.C. Caubet, Ph.A. Eigenmann //Immunol. Allergy Clin. N. Am. – 2010. – Vol.30. – Р.289-301.
CDLQI, SCORAD and NESS: are they correlated? /K.L. Hon, W.Y. Kam, M.C. Lam et al //Qual Life Res. – 2006. – Vol.15, N10. – P.1551-1558.
Chan, L.S. Expression of interleukin-4 in the epidermis of transgenic mice results in a pruritic inflammatory skin disease: An experimental animal model to study atopic dermatitis /L.S. Chan, N. Robinson, L. Xu //J. Invest. Dermatol. – 2001. – Vol.117. – Р.977-981.
Changes in Staphylococcus aureus density and lesion severity after topical application of povidone-iodine in cases of atopic dermatitis /H. Akiyama, J.Tada, J. Toi et al. //J. Dermatol. Sci. – 1997. – Vol.16, N1. – P.23-30.
Charlesworth, E.N. The skin as a model to study the pathogenesis of IgE mediated acute and late-phase responses /E.N. Charlesworth //J. Allergy Clin. Invest. – 1994. – Vol.94. – Р.240-250.
Cheigh, N.H. Managing a common disorder in children: atopic dermatitis /N.H. Cheigh //J. Pediatr. Health. Care. – 2003. – Vol.17, N2. – Р.42-50.
Circulating chemokine eotaxin and chemokine receptor CCR3 in allergic patients /E.A. Azazi, S.M. Bakir, H.A. Mohtady, A.A. Almonem //Egypt J. Immunol. – 2007. – Vol.14, N2. – Р.73-82.

Coca, A.F. On the classification of the phenomena of hypersensitiveness /A.F. Coca, R.A. Cooke //J. Immunol. – 1923. – Vol.8. – Р.163.

310. Coca, A.F. //JAMA. – 1931. – Vol.97. – Р.1201.

Contribution of nitric oxide synthases 1, 2, & 3 to airway responsiveness in a murine model of allergic asthma /G.T. De Sanctis, J.A. MacLean, K. Hamada et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1999. – Vol.159. – Р.863-870.
Cookson, W.O.C.M. Genetics, atopy and asthma /W.O.C.M. Cookson

//Allergology International. – 1996. – Vol.45, N1. – Р.3-11.

Cooper, D. IgE -dependent activation of T cell by allergen in atopic dermatitis: pathophysiologic relevance /D. Cooper, J. Hales, R. Camp //J. Invest. Dermatol.

– 2004. – Vol.123, N6. – Р.1086-1091.

Cooper, K.D. Atopic dermatitis: recent trend in pathogenesis and therapy /K.D. Cooper //J. Invest. Dermatol. – 1994. – Vol.102, N1. – Р.128-137.
Cork, M.J. New perspectives on epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis: Gene-environment interactions /M.J. Cork //J. Allergy. Clin. Immunol. – 2006. – Vol.118. – Р.3.
Cross-reactivity of IgE antibodies with allergens in birch pollen, fruits and vegetables /L. Halmepuro, K. Viontela, K. Kalimo, F. Bjorksten //Int. Arch. Allergy & Appl. Immunol. – 1984. – Vol.74. – Р.235.
Curry spice allergy associated with pollen-food allergy syndrome and latex fruit- syndrome /A.Yagami, Y. Nakazawa, K. Suzuki, K. Matsunaga //J. Dermatol. – 2009. – Vol.36, N1. – P.45-49.
Cutaneous manifestation of immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) syndrome /M. Halabi-Tawil, F.M. Ruemmele, S. Fraitag et al. //Br. J. Dermat. – 2009. – Vol.160, N3. – Р.645-651.
Cutting edge: all-trans retinoic acid down-regulates TLR2 expressions and function /P.T. Liu, S.R. Krutzik, J. Kim, R.L. Modlin //J. Immunol. – 2005. – Vol.174. – P.2467-2470.

Cyclosporine for severe childhood atopic dermatitis: short course versus continuous therapy /J.I. Harper, I. Ahmed, G. Barclay et al. //Br. J. Dermatol. – 2000. – Vol.142, N1. – Р.52-58.
Cyclosporin for atopic dermatitis in children /J.I. Harper, J. Berth-Jones, R. Camp et al. //Dermatology. – 2001. – Vol.203. – Р.3-6.
Cyclosporine in severe childhood atopic dermatitis: multicenter study /J. Berth- Jones, A.J. Finlay, I. Zaki et al. //J. Am. Acad. Dermatol. – 1996. – Vol.34. – Р.1016-1021.
De Kort, W. Bath psoralen-ultraviolet A therapy in atopic eczema /W. De Kort,

H. van Weelden //J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. – 2000. – Vol.14. – Р.172- 174.

324. Deichmann, K. EAACI-Newsletter /K. Deichmann //The XIX EAACI Ann.

Congr. In Lisbon – 2000. – P.2-4.

Deniz, Y.M. Safety and tolerability of omalizumab (Xolair), a recombinant humanized monoclonal anti-IgE antibody /Y.M. Deniz, N.Gupta //Clin. Rev. Allergy Immunol. – 2005. – Vol.29. – Р31-48.
Dermal deposition of eosinophil granule major basic protein in atopic dermatitis: comparasion with onchocerciasis /K.M. Lieferman, S.I. Ackerman, H.A. Sampson et al. //N. Engl. J. Med. – 1989. – Vol.321. – P.228-232.
Determination of total and specific IgE to antigens from fod allergens in children with atopic dermatitis using fluorometric method of JM diagnostic Systems /Z. Kuczynska, A. Stasiak-Barmuta, E. Rzepecks et al. //Pneumol. Allergol. – 1992.

– Vol.60, N1. – P.25.

Development of autoantibody responses in NC/Nga mice: its prevention by pulverized konjac glucomannan feeding /N. Onishi, S. Kawamoto, H. Suzuki et al. //Arch Dermatol Res. – 2008. – Vol.300, N2. – P.95-99.
Deviller, P. Les profilines /P.Deviller //Rev. Fr. Allergol. Et Immunol. Clin. – 1995. – Vol.35, N3. – Р.307-308.

Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults. Practical consensus report /C.A. Akdis, M. Akdis, T. Bieber et al. //J. Allerg. Clin. Immunol. – 2006. – Vol.188, N1. – Р.152-169.
Differential roles of TLR2 and TLR4 in recognition of gram-negative and grampositive bacterial cell wall components /O. Takeuchi, K. Hoshino, T. Kawai et al. //Immunity. – 1999. – Vol.11, N4. – P.443-451.
Distinct strains of Propionibacterium acnes induce selective human beta- defensin-2 and interleukin-8 expressions in human keratinocytes through toll- like receptors /I. Nagy, A. Pivarcsi, A. Koreck et al. //J. Invest. Dermatol. – 2005. – Vol.124. – P.931-938.
Down-regulation of FcεR1 expression on human basophils during in vitro treatment of atopic patie nts with anti-IgE antibody /D.W. MacGlasham, B.S. Bochner, D.C. Adelman et al. //J. Immunol. – 1997. – Vol.158. – P.1438-1445.
Dreyfus, D.H. Characterization of an anaphylactoid reaction to omalizumab

/D.H. Dreyfus, C.C. Randolph //Ann. Allergy Asthma Immunol. – 2006. – Vol.96. – Р.624-627.

Early intervention with suplatast tosilate for prophylaxis of pediatric atopic asthma: a pilot study /S. Yoshihara, M. Ono, Y. Yamada et al //Pediatr Allergy Immunol. – 2009. – Vol.20, N5. – P.486-492.
Eczema and sleep and its relationship to daytime functioning in children /D. Camfferman, J. D. Kennedy, M. Gold et al. //Sleep. Med. Rev. – 2008. – Vol.14, N6. – Р.359-69.
Effect of low-dose cyclosporine a microemulsion on disease severity, interleukin-6, interleukin-8 and tumor necrosis factor alpha production in severe pediatric atopic dermatitis /R. Bunikowski, K. Gerhold, M. Brautigam et al. //Int. Arch. Allergy Immunol. – 2001. – Vol.125. – Р.344-348.
Effect of omalizumab on symptoms of seasonal allergic rhinitis: a randomized controlled trial /T.B. Casale, J. Condemi, C. LaForce et al. //JAMA. – 2001. – Vol.286. – Р.2956-2967.

Effectiveness of omalizumab in a patient with severe asthma and atopic dermatitis /C. Incorvaia, C. Pravettoni, M. Mauro et al. //Monaldi. Arch. Chest. Dis. – 2008. – Vol.69, N2. – P.78-80.
Effects of treatment with anti-immunoglobulin E antibody omalizumab on airway inflammation in allergic asthma /R. Djukanivic, S.J. Wilson, M. Kraft et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2004. – Vol.170. – Р.1529-1531.
Effecyiveness of house dust-mite allergen avoidance through clean room therapy in patients with atopic dermatitis /T. Sando, T. Yassue, M. Oohashi, A. Yassue

//J. Allergy & Clin. Immunol. – 1992. – Vol.89. – P.653-657.

Efficacy of anti-IgE therapy in patients with atopic dermatitis /P.Vigo, K.R. Girgis, B.L. Pfuetze et al. //J. Am. Acad. Dermatol. – 2006. – Vol.54. – P.168- 170.
Efficacy of omalizumab in the treatment of atopic dermatitis: A pilot study /L.E. Sheinkopf, A.W. Rafi, L.T. Do et al. //Allergy Asth. Proc. – 2008. – Vol.29, N5.

– P.530-537.

Eichenfield, L.F. Safety and efficacy of pimecrolimus (ASM 981) cream 1% in the treatment of mild and moderate atopic dermatitis in children and adolescents

/L.F. Eichenfield //J. Am. Acad. Dermatol. – 2002. – Vol.46. – Р.495-501.

Ellis, C. International Consensus Conference on Atopic Dermatitis II (ICCAD II): clinical update and current treatment strategies /C. Ellis //Br. J. Dermatol. – 2003. – Vol.1486, N63. – Р.3-10.
Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis /P.Y. Ong, T. Ohtake, C. Brandt et al. //N. Engl. J. Med. – 2002. – Vol.347, N1. – P.1151-1160.
Epicutaneous sensitization with protein antigen induces localized allergic dermatitis and hyperresponsiveness to methacholine after single exposure to aerosolized antigen in mice /J.M. Spergel, E. Mizoguchi, J.P. Brewer et al. //J. Clin. Invest. – 1998. – Vol.101. – P.1614-1622.

Epidemiology of allergies in Austria. Results of the first Austrian allergy report

/T. Dorner, K. Lawrence, A. Rieder, M. Kunze //Wien Med. Wochenschr. – 2007. – Vol.157, N1-2. – Р.235-242.

Estrogen production and metabolism in endometriosis /S.E. Bulun, S.Yang, Z. Fang et al. //Ann NY Acad. Sci. – 2002. – Vol.955. – Р.75-88.
Evaluation of efficacy of skin lipid mixture in patients with irritant contact dermatitis, allergic contact dermatitis or atopic dermatitis: a multicenter study /E. Berardesca, M. Barbareschi, S.Veraldi et al. //Contact Dermatitis. – 2001. – Vol.45, N5. – Р.280-285.
Evidance for a disease - promoting effect of staphylococcus aureus - derived endotoxins in atopic dermatitis /R. Bunikowski, M. Mielke, H. Skarabis et al. //J. Allergy Clin. Immunol. – 2000. – Vol.105. – Р.814-819.
Evolution of staphylococcal exotoxin and its specific IgE in childhood atopic dermatitis /I. Nomura, K.Tanaka, H.Tomita et al. //J. Allergy. Clin. Jmmunol. – 1999. – Vol.104. – P.441-446.
Exhaled nitric oxide levels are not correlated with eczema severity in Chinese children with atopic dermatitis /K.L. Hon, T.F. Leung, W.Y. Kam et al.

//Asthma. – 2006. – Vol.6, N8. – P.417-419.

Experience with low-dose methotrexate for the treatment of eczema in the elderly /F. Shaffrali, G. Colver, A. Messenger et al. //Am. J. Acad. Dermatol. – 2003. – Vol.48. – P.417-419.
Expression and regulation of the human beta-defensins hBD-1 and hBD-2 in intestinal epithelium /D.A. O’Neil, E.M. Porter, D. Elewaut et al. //J. Immunol. – 1999. – Vol.163. – P.6718-6724.
Expression of human peptide antibiotics in human skin /C. Fulton, G.M. Anderson, M. Zasloff et al. //Lancet. – 1997. – Vol.350. – Р.750-756.
Expression of T-cell receptor Vβ chains in lesional skin of atopic dermatitis /S.J. Ha, H.J. Lee, D.G. Bynn, S.N. Kim //Acta Dermatol. Venerol. Stockh. – 1988. – Vol.78. – Р.424-427.

Fatty acid composition of human milk in atopic Danish mothers /L. Lauritzen,

L.B. Halkjaer, T.B. Mikkelsen et al. //Am J. Clin. Nutr. – 2006. – Vol.84, N1. – P.190-196.

Fierlbeck, G. Successful long-term treatment of severe atopic dermatitis with mycophenolate mofetil /G. Fierlbeck, A. Benez //Br. J. Dermatol. – 2001. – Vol.144. – Р.638-639.
Fontenot, J.D. FOXP3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells /J.D. Fontenot, A.Y. Rudensky //Nat. Immunol. – 2003. – Vol.4. – Р.330-336.
Forman, S.B. Success of omalizumab as monotherapy in adult atopic dermatitis: case report and discussion of the high-affinity immunoglobulin E receptor FcRI

/S.B. Forman, A.B. Garrerr //Cutis. – 2007. – Vol.80. – Р.38-40.

Furchgott, R.F. Peptides and Endothelium in Vasodilatation /R.F. Furchgott

//The Vascular Smooth Muscle. – New York: Raven Press – 1988. – Р.401-414.

Galli, S.J. The development of allergic inflammation /S.J. Galli, M. Tsai, A.M. Piliponsky //Nature. – 2008. – Vol.454. – Р.445-454.
Genome-wide association analysis of canine atopic dermatitis and identification of disease related SNPs /S.H.Wood, X. Ke, T. Nuttall et al. //Immunogenetics. – 2009. – Vol.61, N11-12. – P.765-772.
Geppetti, P.A. Neurogenic inflammation /P.A. Geppetti, P. Holzer //Boca Raton: CRC Press – 1996. – Р.231.
Gleich, G.J. The late phase of the immunoglobulin E - mediated reactions: a link between anaphylaxis and common allergic disease? /G.J. Gleich //J. Allergy Clin. Immunol. – 1982. – Vol.70. – Р.160-169.
Gleich, G.J. Eosiniphil granule proteins and bronchial asthma /G.J. Gleich

//Allergology International. – 1996. – Vol.45, N1. – Р.35-44.

Grewe, M. Lesional expression of interferon-gamma in atopic eczema /M. Grewe, K. Gyufko, J. Krutmann //Lancet. – 1994. – Vol.343. – Р.25-26.

Griffiths, C.E.V. Update on the use of cyclosporine in immune-mediated dermatoses /C.E.V. Griffiths, A. Katsambas, B.A.C. Dijkmans //Br. J. Dermatol.

– 2006. – Vol.155, N2. – Р.1-16.

Grubauer, G. Transepidermal water loss: the signal for recovery of barrier structure and function /G. Grubauer, P.M. Elias, K.R. Feingold //J. Lipid. Res. – 1989. – Vol.30. – Р.323-330.
Grundmann-Kollmann, M. Mycophenolate mofetil is effective in the treatment of atopic dermatitis /M. Grundmann-Kollmann, M. Podda //Arch. Dermatol. – 2001. – Vol.137. – Р.870-873.
Guistizieri, M.L. Nitric oxide donors suppress chemokine production by keratinocytes in vitro and in vivo /M.L. Guistizieri, С. Albanesi, С. Scarponi

//Amer. J. Pathol. – 2002. – Vol.161, N4. – Р.1409-1418.

Hamid, Q. Differential in situ cytokine gene expression in acute versus chronic atopic dermatitis /Q. Hamid, M. Boguniewicz, D.Y. Leung //J. Clin. Invest. – 1994. – Vol.94. – Р.870-875.
Hamid, Q. In vivo expression of IL-12 and IL-13 in atopic dermatitis /Q. Hamid

//J. Allergy Clin. Immunol. – 1996. – Vol.98, N1. – Р.225-231.

Hanifin, J.M. Diagnostic features of atopic dermatitis /J.M. Hanifin, G. Rajka

//Acta. Derm. Venerol. (Stokholm). – 1980. – Vol.92. – Р.44-47.

Hanifin, J.M. Monocyte phosphodiesterase abnormalities and dysregylation of lymphocyte function in atopic dermatitis /J.M. Hanifin, S.C. Chan //J. Invest Dermatol. – 1995. – Vol.105, N1. – Р.84-88.
Hanifin, J.M. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis /J.M. Hanifin, S.C. Chan //Dermatological Therapy. – 1996. – Vol.1. – Р.9-18.
Hanifin, J.M. Effect of a low potency corticosteroid lotion plus a moisturizing regimen in the treatment of atopic dermatitis /J.M. Hanifin, A.A. Hebert, S.R. Mays //Curr. Ther. Res. – 1998. – Vol.59. – Р.227-233.
Hanifin, J.M. Epidemiology of atopic dermatitis. /J.M. Hanifin //Immunol Allergy Clin. N. Amer. – 2002. – Vol.22. – Р.1-24.

Hanifin, J.M. Efficacy and safety of tacrolimus ointment treatment for up to 4 years in patients with atopic dermatitis /J.M. Hanifin //J. Am. Acad. Dermatol. – 2005. – Vol.53. – Р.186-189.
Hank, P.J. Tacrolimus (FK506): new treatment approach in superantigen- associated diseases like atopic dermatitis /P.J. Hank, D.Y. Leung //J. Allergy Clin. Immunol. – 2001. – Vol.107. – Р.391-392.
Harrison, S. «Substance P» /S. Harrison, P. Geppetti //The International Journal of Biochemistry & Cell Biology (June). – 2001. – Vol.33, N6. – Р.555-576.
Hashimoto, T. Correlation of allergen-induced IL-5 and IL-13 production by peripheral blood cells of asthma patients /T. Hashimoto, K. Akiyama, H. Kawaguchi //Int. Arch. Allergy. Immunol. – 2004. – Vol.134, N1. – Р.7-11.
Hashizume, H. Anxiety in allergy and atopic dermatitis /H. Hashizume, M. Takigawa //Curr Opin Allergy Clin Immunol. – 2006. – Vol.6, N5. – Р.335-339.
Hauser, C. The interaction between Langerhans cell and CD4+ T-cells /C.Hauser

//J. Dermatol. – 1992. – Vol.19, N11. – Р.722-725.

Helmont, J.B. Opera Omnia /J.B. Helmont //Francofurti. – 1682. – Vol.14. –

Р.201.

Herman, S. Antihistamines in the treatment of atopic dermatitis /S. Herman, R. Vender //J. Cutan. Med. Surg. – 2003. – Vol.12. – Р.27-29.
High prevalence of superantigens associated with the egc locus in Staphylococcus aureus isolates from patients with atopic eczema /M. Mempel,

G. Lina, M. Hojka et al. //Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. – 2003. – Vol.22, N5. – P.306-309.

Highly complex peptide aggregates of the S100 fused-type protein hornerin are present in human skin /Z.Wu, U. Meyer-Hoffert, K. Reithmayer et al. //J. Invest. Dermatol. – 2009. – Vol.129, N6. – P.1446-1458.
HLA- A, B, DR and DQ alleles study in Tunisian patients with atopic dermatitis

/H. Affes, N. Mahfoudh, A. Kammoun et al. //Tunis Med. – 2007. – Vol.85, N10. – Р.834-838.

Hoare, C. Systematic review of treatments for atopic eczema /C. Hoare, A. Li Wan Po, H.Williams //Health Technol Assess – 2000. – Vol.4. – P.1-8.
Hogan, A.D. Epidermal Langerhans' cells and their function in the skin immune system /A.D. Hogan, A.W. Burks //Ann. Allergy Asthma Immunol. – 1995. – Vol.75, N1. – P.5-10.
Homey, B. Cytokines and chemokines orchestrate atopic skin inflammation /B. Homey //J. Allergy Clin. Immunol. – 2006. – Vol.118. – P.178-186.
Howell, M.P. Cytokine modulatiogn of atopic dermatitis fillagrin skin expression /M.P. Howell, B.E. Kim, P. Gao //J. Allergy. Clin. Immunol. – 2007.

– Vol.120, Nl. – P.150-155.

Hultsch, T. Immunomodulation and safety of topical calcineurin inhibitors for the treatment of atopic dermatitis /T. Hultsch, A. Kapp, J. Spergel

//Dermatology. – 2005. – Vol.211. – P.174-178.

Human dendritic cells activated be TSLP and CD40L induce proallergic cytotoxic T cells /M. Gilliet, V. Soumelis, N. Watanabe et al. //J. Exp. Med. – 2003. – Vol.197. – Р.1059-1063.
Human epithelial cells trigger dendritic cell mediated allergic inflammation by producing TSLP /V. Soumelis, P.A. Reche, H. Kanzler et al. //Nat. Immunol. – 2002. – Vol.3. – P.673-680.
Human leukocyte antigen (DR1)-DQB1*0501 and (DR15)-DQB1*0602 haplotypes are associated with humoral responses to early food allergens in children /E.M. Savilahti, J. Ilonen, M. Kiviniemi et al. //Int. Arch. Allergy Immunol. – 2012. – Vol.152. – P.169-177.
Human slan (6-sulfo LacNAc) dendritic cells are inflammatory dermal dendritic cells in psoriasis and drive strong TH17/TH1 T-cells responses /A. Hänsel, C. Günther, J. Ingwersen et al //J. Allergy. Clin. Immunol. – 2011. – Mar. – Vol.127, N3. – Р.787-794.
Human stratum corneum lipids characterization and regional variations /M.A. Lampe, A.L. Burlingame, J. Whitney et al. //J. Lipid Res. – 1983. – Vol.24. – P.120-125.

Humanization of an antibody directed against IgE /L.G. Presta, S.J. Lahr, R.L. Shields et al. //J. Immunol. – 1993. – Vol.151. – P.2623-2632.
Identification of a novel CD160+ CD4+ T-lymphocyte subset in the skin: a possible role for CD160 in skin inflammation /S. Abecassis, J. Giustiniani, N. Meyer et al. //J. Invest Dermatol. – 2007. – Vol.127, N5. – Р.1161-1166.
Identification of profilin as a novel plant panallergen: IgE autoreactivity in sensitized patients /R. Valenta, M. Duchene, D. Kraft et al. //Vaccines 92 Mod. Approaches New Vaccines Includ Prev, AIDS: Conf. Cold Spring Harbor – 1992. – P.29-30.
IgE food sensitization in infants with eczema attending a dermatology department /D.J. Hill, R.G. Heine, C.S. Hosking et al. //J. Pediatr. – 2007. – Vol.151, N4. – P.359-363.
IL-12 synergizes with IL- 2 and other stimuli in inducing IL-10 production by human T cells /P. Jeannin, Y. Delneste, M. Seveso et al. //Journal of Immunology. – 1996. – Vol.156, N9. – P.3159-3165.
IL13 variants are associated with total serum IgE and early sensitization to food allergens in children with atopic dermatitis /S.E. Zitnik, F. Ruschendorf, S. Muller et al. //Pediatr. Allergy Immunol. – 2009. – Vol.20, N6. – P.551-555.
Increased acetilcholine levels in skin. Biopsis of patients with atopic dermatitis

/I.Wessler, T. Reinheimer, H. Kiebinger et al. //Life Sci. – 2003. – N72. – P.2169-2172.

Increased levels of IL-13 mRNA, but not IL-4 mRNA, are found in vivo in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) of patients with atopic dermatitis (AD) /K. Katagiri, S. Itami, Y. Hatano, S. Takayasu //Clinical and Experimental Immunology. – 1997. – Vol.108, N2. – P.289-294.
Increased nitric oxide in peritoneal fluid from women with idiopathic infertility and endometriosis /M. Dong, Y. Shi, Q. Cheng et al. //J. Rep. Med. – 2001. – Vol.46. – Р.887-891.

Infiltration of activated eosinophils in the skin lesions of atopic dermatitis /M. Katane, M. Akiyama, K. Hatanaka et al. //Acta Derm. Venereol. – 2001. – Vol.81, N1. – P.56-57.
Inhibition of proliferative responses of limphocytes to food antigens by an anti- allergic drug, N(3’,4’-dimethoxy-cinammoye) anthranalic acid (Tranilast) in children with atopic dermatitis /N. Kondo, O. Fukutomi, T. Kameyama et al.

//Clin. Exp. Allergy. – 1992. – trp. – Vol.22, N4. – P.447-453.

Innate antiviral responses by means of TLR7- mediated recognition of single- stranded RNA /S.S. Diebold, T. Kashino, H. Hemmi et al. //Science. – 2004. – Vol.303, N5663. – Р.1529-1531.
Interferon gamma therapy reduces blood leukocyte levels in patients with atopic dermatitis: correlation with clinical improvement /C. Ellis, S. Stevens, B. Blok et al. //Clin. Immunol. – 1999. – Vol.92. – Р.49-55.
Intrinsic alterations of proinflammatory mediators in unstimulated and TLR-2 stimulated keratinocytes from atopic dermatitis patients /M. Niebuhr, A. Heratizadeh, K.Wichmann et al. //Exp. Dermatol. – 2011. – Vol.76, N6. – P.468- 472.
Ishizaka, K. Physico-chemical properties of human reaginic antibody. IV. Presence of a unique immunoglobulin as a carrier of reaginic activity /K. Ishizaka, T. Ishizaka, M.M. Hornbrook //J. Immunol. – 1966. – Vol.97. – P.75- 85.
Izuhara, K. Search of a novel diagnostic marker for allergic diseases by the microarray approach /K. Izuhara //Rinsho Byori. – 2006. – Vol.54, N7. – P.738- 743.
James, Q. Repair and Maintenance of the Epidermal Barrier in Patients Diagnosed with Atopic Dermatitis /Q. James, Del Rosso//J. Clinical. and Aesthetic. Dermatol. – 2011. – Vol.6. – P.45-55.
Jamie, J. Bernard. Protecting the boundary: the sentinel role of host defense peptides in the skin /Jamie J. Bernard, Richard L. Gallo //Cell. Mol. Life. Sci. – 2011. – July. – Vol.68, N13. – P.2189-2199.

Jardieu, P.M. IgE inhibition as a therapy for allergic disease /P.M. Jardieu,

R.B.J. Fick //Int. Arch. Allergy Immunol. – 1999. – Vol.118. – P.112-115.

Jeremy, O.S. Molecular genetics of allergic diseases /O.S. Jeremy //Ann. Rev.

Immunol. Palo alto (calif.). – 2000. – Vol.18. – P.347-366.

Johansson, S.G.O. Immunological studies of an atypical (myeloma) immunoglobulin /S.G.O. Johansson, H. Bennich //Immunology. – 1967. – Vol.13. – P.381-394.
Johansson, S.G.O. A revised nomenclature for allergy - A condensed version of the EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force /S.G.O. Johansson //Allergy and Clin. Immunol. Intern. – 2002. – Vol.14, N6. – P.279- 287.
Johansson, S.G.O. The Revised Allergy Nomenclature. A sharp Tool That Must Not Be Blunted Allergy /S.G.O. Johansson //Clin. Immunol. Int.-J.World allergy Org. – 2005. – Vol.17, N4. – P.128-130.
Johnson, E. Serrum IgE concentration in atopic dermatitis /E. Johnson, J. Irons,

R. Patterson //J. Allergy Clin. Immunol. – 1975. – Vol.55. – P.256-267.

Johnson, I.A. Cutaneous Vascular reactivity in atopic children /I.A. Johnson,

R.K. Winkelman //Arch. Dermatol. – 1965. – Vol.92. – P.621.

Jung, К. Adhesion molecules in atopic dermatitis /К. Jung //Allergy. – 1996. – Vol.1, N7. – P.452-460.
Jung, T. Atopic dermatitis: therapeutic concepts evolving from new pathophysiologic insights /T. Jung, G. Stingl //J. Allergy Clin. Immunol. – 2008.

– Vol.122. – P.1074-1081.

Kang, S.S. Toll-like receptors: applications to dermatologic disiase /S.S. Kang,

L.S. Kauls, A.A. Gaspari //J. Am. Acad. Dermatol. – 2006. – Vol.54, N6. – P.951-983.

Karaman, A. Frequency of sister chromatid exchanges in the lymphocytes of patients with atopic dermatitis /A. Karaman, C. Aliagaoglu //J. Dermatol. – 2006. – Vol.33, N9. – P.596-602.

Kato, A. Association of SPINK5 gene polimorfism with atopic dermatitis in Japanise population /A. Kato, K. Fukai //Br. J. Dermatol. – 2003. – Vol.148. – P.665-669.
Kemp, A.S. Egg allergy /A.S. Kemp //Pediatr. Allergy Immunol. – 2007. – Vol.18, N8. – P.696-702.
Keratinocytes from patients with atopic dermatitis and psoriasis show a distinct chemokine production profile in response to T cell-derived cytokines /M.L. Guistizieri, F. Mascia, A. Frezzolini et al. //Allergy Clin. Immunol. – 2001. – Vol.107. – Р.871-877.
Kimata, N. Effect of topical cromoglycate solution on atopic dermatitis: combined treatment of sodium cromoglycate solution with the oral antiallergicmedication, oxatomide /N. Kimata, S. Hiratsuka //Fur. J. Pediatr. – 1994. – Feb. – Vol.152, N2. – P.66-71.
Klien, P. An evidence-based review of the efficacy of antihistamines in relieving pruritis in atopic dermatitis /P. Klien, R. Clark //Arch. Dermatol. – 1999. – Vol.135. – P.1522-1525.
Kohler, G. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity /G. Kohler, C. Milstein //Nature. – 1975. – Vol.256. – P.495-497.
Korotkiy, V. Anti-cytokines therapy of atopic dermatitis in pediatric patients: single center experience /V. Korotkiy, A.Tikhomirov //4 th UROPAEDIATRICS (03-06.07.2009). – Moscow – 2009. – P.321.
Krathen, R.A. Failure of omalizumab for treatment of severe adult atopic dermatitis /R.A. Krathen, S. Hsu //J. Am. Acad. Dermatol. – 2005. – Vol.53. – P.338-340.
Kristjansson, S. Eosinophil cationic protein, myeloperoxidase and tryptase in children with asthma and atopic dermatitis /S. Kristjansson //Pediatr. Allergy Immunol. – 1994. – Vol.5, N4. – P.223-229.
Langeveld-Wildschut, E.G. Modulation of the atopy patch test reaction by topical corticosteroids and tar /E.G. Langeveld-Wildschut //J. Allergy Clin. Immunol. – 2000. – Vol.106. – P.737-740.

L-arginine is the physiological precursor for the formation of nitric oxide /M.J. Palmer, K.U. Rees, O.S. Ashtin et аl. //Вiochem. biophys. – 2007. – Vol.153. – P.1251-1256.
Larsen, F.S. Atopic dermatitis a genetic-epidemiologic study in a population- based fwin sample /F.S. Larsen //J. Am. Acad. Dermatol. – 1993. – Vol.28. – P.719.
Laser Doppler imaging a new technique for quantifying microcirculatoiy flow in patients with primary Raynand's phenomenon and systemic sclerosis /S.Clark, F. Cambell, T. Moore et al. //Microvasc. Res. – 1999. – Vol.57, N3. – Р.284-289.
Laske, N. Does the severity of atopic dermatitis correlate with serum IgE levels?

/N. Laske, B. Niggemann //Pediatric. Allergy and Immunology. – 2004. – Vol.15, N1. – P.86-88.

Lautenschlager, H. Layer per layer - the structure of the skin /H. Lautenschlager

//Beauty Forum. – 2011. – Vol.2. – P.88-91.

Lee, L.A. Atopic dermatitis and allergy in children: A dynamic relationship

/L.A. Lee //Food and Chemical Toxicology. – 2008. – Vol.46. – P.6-11.

Leung, D.Y. The immunologic basis of atopic dermatitis /D.Y. Leung //Clin.

Rev. Allergy. – 1993. – Vol.11. – P.447-469.

Leung, D.Y. Atopic dermatitis: the skin as a window into the pathogenesis of chronic allergic diseases /D.Y. Leung //J. Allergy Clin. Immunol. – 1995. – Vol.96, N3. – P.302-318.
Leung, D.Y. Atopic dermatitis: immunobiology and treatment with immune modulators /D.Y. Leung //Clin. Exp. Immunol. – 1997. – Vol.107, Nl. – P.25-30.
Leung, D.Y. Atopic dermatitis: new insights and opportunities for therapeutic intervention /D.Y. Leung //J. Allergy Clin. Immunol. – 2000. – Vol.105. – P.860-876.
Leung, D.Y. Atopic dermatitis and the immune system: the role of superantigens and bacteria /D.Y. Leung //J. Am. Acad. Dermatol. – 2001. – Vol.45, N1. – P.13-16.

Leung, D.Y. Atopic dermatitis /D.Y. Leung, T. Bieber //Lancet. – 2003. – Vol.361. – P.151-160.
Leung, D.Y. New insights into atopic dermatitis /D.Y. Leung. //J.Clin. Invest. – 2004. – Vol.113. – P.651-657.
Leung, D.Y. Our evolving understanding of the functional role of filaggrin in atopic dermatitis /D.Y. Leung //J. Allergy Clin. Immunol. – 2009. – Vol.124, N3. – P.494-495.
Leung, D.Y.M. The immunology of atopic dermatitis. In: Leung D.Y.M., ed.

Atopic Dermatitis: From Pathogenesis to Treatment /D.Y.M.Leung, Q. Hamid

//Austin. – Tex: RG Landes – 1995. – P.111.

Leyden, J.E. Staphylococcus aureus in the lesions of atopic dermatitis /J.E. Leyden, R.R. Marples, A.M. Kligmann //Br. J. Dermatol. – 1974. – Vol.90. – P.525-530.
Lond-term efficiacy of medium-dose UVA1 phototheraphy in atopic dermatitis

/D. Abeck, T. Schmidt, H. Fesq et al. //J. Am. Acad. Dermatol. – 2000. – Vol.42, N2. – Р.254-257.

Lowenstein, C.I. Nitric oxide, а physiological messenger /C.I. Lowenstein, I.L. Oinerman, S.H. Snyder //Аm. Intern. Med. – 2004. – Vol.120. – P.227-237.
Maitnz, L. Getting more and more complex: the pathophysiology of atopic eczema /L. Maitnz, N. Novak //Eur. J. Dermat. – 2007. – Vol.17, N4. – P.267- 283.
Marsland, A.M. The macrolide immunosuppressants in dermatology: mechanism of action /A.M. Marsland, C.E. Griffiths //Eur. J. Dermatol. – 2002. – Vol.12, N6. – P.618-622.
Mc. Fadden, I.P. Superantigenic exotoxin - secreting potential of staphylococci isolated from atopic eczematous skin /I.P. Mc. Fadden, W.C. Noble, R.D.R. Camp //Br. J. Dermatol. – 2000. – Vol.128. – P.631-632.
McDonald, D.M. Neurogenic in-flammation: a model for studying efferent actions of sensory nerves /D.M. McDonald //Adv. Exp. Med. Biol. – 1996. – Vol.410. – P.453-462.

Measurement of IgE by FAST (3M Diagnostic Systems) in the diagnosis of atopic dermatitis in children /E. Olendzka-Rzepecka, J. Dabrowska, J. Tobolczyk, J. Holman //Pneumol & Allergol. – 1991. – Vol.59, N1. – P.233-243.
Mechanisms of IgE-mediated hypersensitivity /R.P. Siraganian, E. Middleton,

C.E. Reed et al. //Allergy. Principles and practice. St. Louis: Mosby – 1993. – P.105-134.

Meggs, W.J. Neurogenic switching: a hypothesis for a mechanism for shifting the site of inflammation in allergy and chemical sensitivity /W.J. Meggs

//Environ Health Persp. – 1995. – Vol.103. – P.54-56.

Melnik, B. Disturbances of antimicrobial lipids in atopic dermatitis /B.Melnik

//Dermatol. Ges. – 2006. – Vol.4, N2. – P.114-123.

Meyer, T. Immune response profiles in human skin /T. Meyer, E. Stockfleth, E. Christophers //Br. J. Dermatol.-2007.- Vol.157.-P.1-7.
Migration inhibitory factor expression in experimentally induced endotoxemia

/M. Bacher, A. Meinhardt, H.Y. Lan et al. //Am J. Pathol. – 1997. – January. – Vol.150, N1. – Р.235-246.

468. Мiller J.A., Munro D.D. //Drugs. – 1980. – P.119-134.

Molecular identification and expression analysis of filaggrin-2, a member of the S100 fused-type protein family /Z. Wu, B. Hansmann, U. Meyer-Hoffert et al.

//PLoS One. – 2009. – Vol.4, N4. – P.522-527.

Morar, N. The genetics of atopic dermatitis /N. Morar //J. Allergy Clin.

Immunol. – 2006. – Vol.118. – P.7-10.

Mosmann, T.R. The expanding universe of T cell subsets: TH₁, Th₂and more

/T.R.Mosmann, S. Sad //Immunol. Today. – 1996. – Vol.17. – P.138-146.

mRNA is an endogenous ligand for Toll-like receptor 3 /K. Kariko, H. Ni, J. Capodici et al //The Journal of Biological Chemistry. – 2004. – Vol.279, N13. – P.12542-12550.
Munzenberger, P.J. Safety of topical calcineurin inhibitors for treatment of atopic dermatitis /P.J. Munzenberger, J.M. Montejo //Pharmacotherapy. – 2007.

– Vol.27, N7. – P.1020-1028.

Murthy, L.A. A retrospective evaluation of azathioprine in severe childhood atopic eczema, using thiopurine methyltransferase levels to exclude patients at high risk of myelosuppresion /L.A Murthy, D. Atherton //Br. J. Dermatol. – 2002. – Vol.147. – P.308-315.
Musette, P. Innate immunity: cutaneous expressioms of Toll-like receptors /P. Musette, I. Auquit Auckbur, E. Begon //Medicine Science. – 2006. – Vol.22. – P.149-152.
Naldi, L. Prevalence of atopic dermatitis in Italian schoolchildren: factors affecting its variation /L. Naldi, F. Parazzini, S. Gallus //Acta Derm. Venereol. – 2009. – Vol.89, N2. – P.122-125.
Nasu, K. Pattern recognition via Toll-like receptor system in the human female reproductive tract /K. Nasu, H. Nahara //Mediators of Inflammation. – 2010. – ID 976024. – P.12.
Nelson, H.S. The atopic diseases /H.S. Nelson //Ann Allerg. – 1985. – Vol.55. – P.441-447.
Neurogenic inflammation. II. Pathophysiology and clinical implications /M.K. Herbert, P. Holzer, M.K. Herbert et al. //Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. – 2002. – Vol.537, N7. – Р.386-94.
Neuropeptides in skin disease: increased VIP in eczema and psoriasis; but not axillary hyperhidrosis /P. Anand, D.R. Spingall, M.A. Blank et al. //Br. J. Dermatol. – 1991. – Vol.124. – Р.547-559.
Niggemann, В. The role of eosinophils and eosinophil cationic protein in monitoring oral challenge tests in children with food sensitike atopic dermatitis

/В. Niggemann //T. Allergy Clin. Immunol. – 1994. – Vol.94, N6. – P.963-971.

Nitric oxide metabolite levels in children and adult patients with atopic eczema

/dermatitis syndrome /T.J. Guzik, T. Adamek-Guzik, G. Ccerniawska-Mysik et al. //Allergy. – 2002. – Vol.57. – Р.856-862.

NO in clinical practice (NO monitoring in children) /K. Alving, E. Baraldi, P.J. Barnes et al. //Aerocrine. – 2003. – Vol.1, N80. – Р.14.

Noble, W.C. Staphylococci on the skin /W.C. Noble //The skin microflora and microbiol. Skin diseases: Cambridge University Press – 1993. – P.135-152.
Noga, O. Immunological and clinical changes in allergic asthmatics following treatment with omalizumab /O. Noga, G. Hanf, G. Kunkel //Int. Arch. Allergy Immunol. – 2003. – Vol.131. – P.46-52.
Novak, N. Иммунные механизмы, ведущие к развитию атопического дерматита /N. Novak, Th. Bieber, D.Y.M. Leung //Allergy Clin. Immunol. Sapl.

– 2003. – Vol.112, N6. – P.18-29.

Omalizumab rapidly decreases nasal allergic response and FcɛRI on basophils

/H. Lin, K.M. Boesel, D.T. Griffith et al. //J. Allergy Clin. Immunol. – 2004. –

Vol.113. – P.297-302.

Omalizumab therapy in atopic dermatitis: depletion of IgE does not improve the clinical coursw – a randomized, placebo-controlled and double blind pilot study

/P.M. Heil, D. Maurer, D. Klein et al. //JDDG. – 2010. – Vol.8. – Р.990-998.

Ong, P.Y. Atopic dermatitis /P.Y. Ong, M. Boguniewicz //Prim Care. – 2008. – Vol.35, N1. – P.105-117.
Ortega, R.E. Phagocytic function in cyclists: correlation with catecholamines and Cortisol /R.E. Ortega //J. Physiol. – 2001. – Vol.91, N3. – P.1067-1072.
Owczarek, W. The influence of the total immunoglobulin E level concentration in serum on the results of atopy patch tests in adult patients with atopic dermatitis /W. Owczarek, E. Paluchowska //Pol. Merkur. Lekarski. – 2009. – Vol.27, N160. – P.311-314.
Palmer, C.N. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis /C.N. Palmer //Nat. Genet. – 2006. – Vol.38. – P.441-443.
Paukkonen, K. Interferon-alpha treatment decreases the number of blood eosinophils in patients with severe atopic dermatitis /K. Paukkonen, J. Fraki, M. Horsmanheimo //Acta Dermatol. Veneorol. – 1993. – Vol.73. – P.141-142.
Pauli, F.R. EAACI-Newsletter /F.R. Pauli //The XIX EAACI Ann. Congr. in Lisbon – 2000. – P.43.

Pease, J.E. Chemokines and their receptors in allergic disease /J.E. Pease, T.J. Williams //J. Allergy Clin. Immunol. – 2006. – Vol.118. – P.305-318.
Peptidoglycan- and lipoteichoic acid-induced cell activation is mediated by tolHike receptor 2 /R. Schwandner, R. Dziarski, H. Wesche et al. //J. Biol. Chem. – 1999. – Vol.274. – P.17406-17409.
Position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis /U. Darson, J. Lubbe, A.Taieb et al. //J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. – 2005. – Vol.19, N3.

– Р.286-295.

Powell, B.R. A X-linked syndrome of diarrhea, polyendocrinopathy, and fatal infection in infancy /B.R. Powell, N.R. Buist, P. Stenzel //J. Pediatr. – 1982. – Vol.100. – P.731-737.
Prausnitz, C. Studien über Ueberempfindlichkeit. Zentral-blatt für Bakteriol /C. Prausnitz, H. Küstner //Parasitenolog u Infection. – 1921. – Vol.85, N1. – P.160- 169.
Predicting risk for early infantile atopic dermatitis by hereditary and environmental factors /H.J. Wen, P.C. Chen, T.L. Chiang et al. //Br. J. Dermatol.

– 2009. – Vol.161, N5. – P.1166-1172.

Preferential expressionof T-cells receptor Vβ-chains in atopic eczema /K. Neuber, C. Loliger, I. Rohler, J. Ring //Acta Dermatol. Venerol. Stockh. – 1996.

– Vol.76. – P.214-218.

Prevalance and role of serum IgE antibodies to staphylococcus aureus derived superantigens SEA and SEB in children with atopic dermatitis //R. Bunikowski,

M. Mielke, H. Skarabis et al. //J. Allergy Clin. Immunol. – 1999. – Vol.103. –

Р.119-124.

Prevalence of producers of enterotoxins and the toxic shock syndrome toxin-1 among staphylococcus aureus strains isolated from atopic dermatitis lesions /H. Akiyama, Y. Toi, H. Kanzari et al. //Arch. Dermatol. Res. – 1996. – Vol.288. – Р.418-420.
Prevalence of symptoms of asthma, rhinitis and eczema in 13- to 14-year-old children in Africa: the International Study of Asthma and Allergies in Childhood

Phase III /N. Ait-Khaled, J. Odhiambo, N. Pearce et al. //Allergy. – 2007. – Vol.62, N3. – P. 247-58.

Prevention of allergic disease during childhood by allergen avoidance: the Isle of Wight prevention study /S.H. Arshad, B. Bateman, A. Sadeghnejad et al. //J. Allergy Clin. Immunol. – 2007. – Vol.119, N2. – Р.307-313.
Production of IL-10 by human natural killer cells stimulated with IL-2 and/or IL- 12 /P.T. Mehrotra, R.P. Donnelly, S. Wong et al. //Journal of Immunology. – 1998. – Vol.160, N6. – P.2637-2644.
Pua, V.S.C. Recent developments in the treatment of adult atopic dermatitis

/V.S.C. Pua, R.St.C. Barnetson //Austral J. Dermatol. – 2006. – Vol.47. – P.84- 89.

Quantitative analysis of nerve growth factor (NGF) in the atopic dermatitis and psoriasis horny layer and effect of treatment on NGF in atopic dermatitis /J. Yamaguchi, M. Aihara, Y. Kobayashi et al. //J. Dermatol Sci. – 2009. – Vol.53, N1. – P.48-54.
Rabelink, A.J. Nobel prize in Medicine and Physiology 1998 for the discovery of the role of nitric oxide as a signalling molecule /A.J. Rabelink //Nederlands tijdschrift voor geneeskunde. – 1998. – Vol.142, N52. – P.2828-2830.
Recombinant interferon gamma therapy for atopic dermatitis /J. Hanifin, L. Schneider, D. Leung et al. /J. Am. Acad. Dermatol. – 1993. – Vol.28. – Р.189- 197.
Regulatory cells in allergy and health. A question of allergen specificity and balance /A.Taylor, J.Verhagen, C.A. Akdis et al. //Int Arch Allerg Immunol. – 2004. – Vol.135. – P.73-82.
Regulatory T cells in atopic dermatitis: epidermal dendritic cell clusters may contribute to their local expansion /A. Szegedi, S. Barath, G. Nagy et al. //Br. J. Dermatol. – 2009. – Vol.160, N5. – P.984-993.
Regulatory T cells selectively express toll-like receptors and are activated by lipopolysaccharide /I. Caramalho, T. Lopez-Catvalho, T. Ostler et al. //J. Exp. Med. – 2003. – Vol.197. – Р.403-411.

Relevance of serum IgE in patients with atopic dermatitis (AD) /W. Wehrmann,

C. Rebmann, U. Reinhold, H.W. Kreysel //Schweiz. med. Wochenschr. – 1991.

– Vol.121. – P.40-60.

Ring, J. The atopy patch test as a method of studying aeroallergens as triggering factor of atopic eczema /J. Ring, U. Darsow, D. Abesk //Dermatol. Therapy – 1996. – Vol.1. – P.51-60.
Robinson, D.S. Regulation: the art of control? Regulatory T cells and asthma and allergy /D.S. Robinson //Thorax. – 2004. – Vol.59. – P.640-643.
Role of interleukin-4 and interleukin-13 in synthesis of IgE and expression of CD23 by human B cells /J. Punnonen, G. Aversa, B.G. Cocks, J.E. de Vries

//Allergy. – 1994. – Vol.49. – P.576-586.

Romagnani, S. Th₁and T subsets of CD4+ lymphocytes /S. Romagnani

//Science and Medicine. – 1994. – N1. – P.68-77.

Romagnani, S. Biology of human Th₁and Th₂cells /S. Romagnani //J. Clin.

Immunol. – 1995. – Vol.15. – P.121-129.

Rosengard, B.R. Mast cell secretion; differences between immunologic and non- immunologic stimulation /B.R. Rosengard, C. Mahalik, D.E. Cochrane

//Agents&Actions. – 1986. – Vol.19, N3-4. – P.133.

Ruiz, R.G. Higher risk of infantile atopic dermatitis from maternal atopy than from paternal atopy /R.G. Ruiz, O.M. Kemeny, J.F. Price //Clill. Erp. Allergy. – 1992. – Vol.22. – P.762-766.
Rupec, R.A. What is really in control of skin immunity: lymphocytes, dendritic cells, or keratinocytes? facts and controversies /R.A. Rupec, S. Boneberger, T. Ruzicka //Clin. Dermatol. – 2010. – Vol.28, N1. – P.62-66.
Sampson, H.A. The role of food allergy and mediator release in atopic dermatitis

/H.A. Sampson //J. Allergy & Clin. Immunol. – 1988. – Vol.81, N5. – P.635- 645.

524. Sampson, H.A. //Ann. Allergy. – 1992. – Vol.69. – P.469.

Sampson, H.A. The evaluation and management of food allergy in atopic dermatitis /H.A. Sampson //Clin. Dermatol. – 2003. – Vol.48, N3. – P.352-358.

Sapolsky, R.M. Glucocorticoids, Stress and their Adverse Neurological Effects: Relevance to Aging /R.M. Sapolsky //Experimental. Gerontology. – 1999. – Vol.34. – P.721-732.
Sator, P.G. Comparison of epidermal hydration and skin surface lipids in healthy individuals and in patients with atopic dermatitis /P.G.Sator, J.B. Schmidt, H.J. Honigsmann //Am. Acad. Dermatol. – 2003. – Vol.48. – P.352-358.
Schroder, J.M. Role of eosinophil chemotactic С chemokines in cutaneous inflammation /J.M. Schroder //J. Leuc. Biol. – 1996. – Vol.59, N1. – P.1-5.
Schulman, E.S. Development of a monoclonal anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) for the treatment of allergic respiratory disorders /E.S. Schulman

//Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2001. – Vol.164. – P.6-11.

Serum levels of IL-2, IL-10, IL-13, INF-γ and TNF-α in children with asthma and atopic dermatitis (AD) /E.Machura, K. Karczewska, B. Mazur et al.

//Alergia Astma Immunologia. – 2008. – Vol.13, N3. – P.172-181.

Severity Scoring of Atopic Dermatitis: the SCORAD Index . Consensus Report of the European Task Force on Atopic Dermatitis /J.F. Stadler, A. Taieb, D.J. Atherton et al. //Dermatology. – 1993. – Vol.186, N1. – P.23-31.
Shams, K. What’s new in atopic eczema? An analysis of systematic reviews published in 2009-2010 /K. Shams, D.J. Grindlay, H.C.Williams //Clin. Exp. Dermatol. – 2011. – Vol.36, N6. – P.573-577.
Signaling events induced by lipopolysaccahride-activated toll-like receptor 2

/R.B. Yang, M.R. Mark, A.L. Gurney, P.G. Godowski //J. Immunol. – 1999. – Vol.163. – P.639-643.

Sivamani, R.K. Beta adrenergic receptors in keratinocytes /R.K. Sivamani, S.T. Lam, R.R. Isseroff //Dermatol. Clin. – 2007. – Vol.25, N4. – P.643-653.
Skin-infiltrating CD8+ T cells initiate atopic dermatitis lesions /A. Hennino, M. Vocanson, Y. Toussaint et al. //J. Immunol. – 2007. – Vol.178, N9. – Р.5571- 5577.

Smirnova, G.I. Modern technologies for the management of atopic dermatitis in children /G.I. Smirnova //Vestn. Ross. Akad. Med .Nauk. – 2008. – Vol.12. – P.26-32.
Solanki, L.S. Superantigens: a brief review with special emphasis on dermatologic diseases /L.S. Solanki, N. Srivastava, S. Singh //Dermatol. Online J. – 2008. – Vol.14, N2. – P.3.
Soluble immune receptor serum levels are associated with age, but not with clinical phenotype or disease severity in childhood atopic dermatitis /H. Ott, J. Wilke, J.M. Baron et al. //J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. – 2008. – Vol.24, N4. – P.395-402.
Staphylococcal IgE antibodies hyperimmunoglobulinemia E and staphylococcus aureus infections /K. Schopfer, K. Baerlocher, R. Price et al.//N. Engl. J. Med. – 1979. – Vol.300. – P.835-838.
Steinke, J.W. Genetic of hypersensitivity /J.W. Steinke, L. Borish, L.I. Rosenwasser //J. Allergy Clin. Immunol. – 2003. – Vol.111. – P.495-501.
Stress and psoriasis: psychocndocrine and metabolic reactions in psoriatic patients during standardized stressor exposure /B.B. Ametz, B. Fjelner, P. Eneroth et al. //Psycosom Med. – 1985. – Vol.47. – Р.528-541.
Studies on the relationship between the level of specific IgE antibodies and the clinical expression of allergy: I. Definition of levels distinguishing patients with symptomatic from patients with asymptomatic allergy to common aeroallergens

/E.A. Pastorello, C. Incorvaia, C. Ortolani et al. //J. Allergy Clin. Immunol. – 1995. – Vol.96. – P.580-587.

Stuetz, A. Discovery of topical calcineurin ingibitors and pharmacological profile of pimecrolimus /A. Stuetz //Int. Arch. Allergy Immunol. – 2006. – Vol.141, N3. – P.199-212.
Substance P: structure, function, and therapeutics /P. Datar, S. Srivastava, E. Coutinho et al. //Current Topics in Medicinal Chemistry. – 2004. – Vol.4, N1. – Р.75-103.

Suppression by IL-12 of IgE production by B cells stimulated by IL-4 /H. Miyajima, T. Hirano, S. Hirose et al. //Journal of Immunology. – 1991. – Vol.146, N2. – P.457-462.
Szentivanyi, A. The b-adrenergic theory of the atopic abnormality in bronchial asthma /A. Szentivanyi //J. Allergy. – 1968. – Vol.42. – P.203-209.
T cells and effector functions in atopic dermatitis /M. Akdis, A.Trautmann, S. Klunker et al. //ACI International. – 2002. – Vol.14. – Р.161-164.
T regulatory cells in atopic dermatitis and subversion of their activity by superantigens /L.S. Ou, E. Goleva, C. Hall, D.Y.M. Leung //J. Allergy Clin. Immunol. – 2004. – Vol.113. – P.756-763.
Tabata, N. Biophysical assessment of persistent effects of moisturizers after their daily applications: evolution of corneotherapy /N. Tabata, К.О. Goshi, J.X. Zhen

//Dermatology. – 2000. – Vol.200. – P.308-313.

Tazawa, T. Relative importance of IL-4 and IL-13 in lesion skin of atopic dermatitis /T. Tazawa, H.J. Sugiura, M. Uehara //Arch. Dermatol. Res. – 2004. – Vol.295, N11. – P.459-464.
T-cell-mediated Fas-induced keratinocyte apoptosis play a key pathogenetic role in eczematous dermatitis /A. Trautmann, M. Akdis, D. Kleemann et al. //J. Clin. Invest. – 2000. – Vol.106. – P.25-35.
Tennstedt, D. Systemic side effects of topical corticosteroids: how to recognise ten in time. How to limit or avoid them /D. Tennstedt, J.M. Lachapelle //J. Europ. Acad. Dermatol. Venereol. – 1995. – Vol.5, N1. – P.57.
Th17 cells: a new therapeutic target in inflammatory dermatoses /A. Asarch, O. Barak, D.S. Loo, A.B. Gottlieb //J. Dermatolog Treat. – 2008. – Vol.19, N6. – Р.318-326.
The anti-inflammatory effects of omalizumab confirm the central role of IgE in allergic inflammation /S. Holgate, T. Casale, S.Wenzel et al. //J. Allergy Clin. Immunol. – 2005. – Vol.115. – P.459-465.

The detection of IgE secreting cell in peripheral blood of patients with atopic dermatitis /M.K. Dhanjal, A.E. Towler, S. Tuff et al. //J. Allergy & Clin. Immunol. – 1992. – N4. – Р.895-904.
The expression of the gene coding for the antibacterial peptide LL-37 is induced in human keratinocytes during inflammatory disorders /M. Frohm, B. Agerberth, G. Ahangari et al. //J. Biol. Chem. – 1997. – Vol.272. – Р.15258-15263.
The function and properties of human lung mast cells. In. Reversible airway obstruction /K.C. Flint, K.B.P. Leung, H.N. Hudspith et al. //Neurohumoral mechanisms and treatmens (Symp. 6-8 June 1985): S. Karger, Respiration. – 1986. – Vol.50, N2. – Р.31.
The histamine H4 receptor mediates inflammation and pruritus in Th2- dependent dermal inflammation /J.M. Cowden, M. Zhang, P.J. Dunford et al. //J. Invest. Dermatol. – 2008. – Vol.130, N4. – Р.1023-1033.
The innate immune response to bacterial flagellin is mediated by Toll-like receptor 5 /F.Hayashi, K.D. Smith, A. Ozinsky et al. //Nature. – 2001. – Vol.410, N 6832. – Р.1099-1103.
The relationship between serum levels of total IgE, IL-18, IL-12, IFN-and disease severity in children with atopic dermatitis /M. Aral, O. Arican, M. Gul et al. //Mediators Inflamm. – 2006. – Vol.4. – Р.1-4.
The role of allergic risk and other factors that affect the occurrence of atopic dermatitis in the first 6 months of life /Z. Munasir, S. Sastroasmoro, S. Djauzi et al. //Asia Pac. Allergy. – 2011. – Vol.1, N2. – P.73-79.
The sensory profile of children with atopic dermatitis as determined by the sensory profile questionnaire /B. Engel-Yeger, S. Habib-Mazawi, S. Parush et al.

//J. Am. Acad. Dermatol. – 2007. – Vol.57, N4. – Р.610-615.

The UK Working Party’s diagnostic criteria for atopic dermatitis. I. Derivation of a minimum set of discriminators for atopic dermatitis /H.C. Williams, P.G. Burney, R.J. Hay et al. //Br. J. Dermat. – 1994. – Vol.131. – P.383-396.

The UK Working Party’s diagnostic criteria for atopic dermatitis. III. Independed hospital validation /H.C.Williams, P.G. Burney, A.C. Pembroke et al. //Br. J. Dermat. – 1994. – Vol.131. – P.406-416.
Thomas, P. Frequency and activity of IgE secreting cells in atopic aczems (AE) patients: evaluation in a modified Elispot assay /P. Thomas, G. Finkelmeier, B. Przybilla //Allergologie. – 1998. – Vol.15, N7. – P.249-260.
Tissue distribution and complex formation with IgE of an anti – IgE antibody after intravenous administration in cynomolguls monkeys /J.A. Fox, T.E. Hotaling, C. Struble et al. //J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1996. – Vol.279. – Р.1000-1008.
Tofte, S.J. Atopic dermatitis. Stop the march to allergy and beyond /S.J. Tofte

//Adv. Nurse. Pract. – 2008. – Vol.16, N9. – P.41-43.

Toll-like receptor recognizes bacterial DNA /H.A. Hemmi, O. Takeushi, T. Kawai et al. //Nature. – 2000. – Vol.410, N6813. – Р.740-745.
Toll-like receptor that prevent infection by uropathogenic bacteria /D. Zhang, G. Zhang, M.S. Hayden et al.//Science. – 2004. – Vol.303, N5663. – P.1522-1526.
Tomillero, A. Gateways to clinical trials /A.Tomillero, M.A. Moral //Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. – 2010. – Dec. – Vol.32, N10. – P.749-773.
Tomomi, G. Nitric oxide and endoplasmic reticulum stress /G. Tomomi, M. Masataka //Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. – 2006. – Vol.26. – P.1439.
Total and specific Ig G4- antibodi levels in atopic eczema /G.Merrett, R. Barnetson, M.L. Burr, T.G. Merrett //Clin. Immunol. – 1984. – Vol.56, N3. – P.645-652.
Townley, R.G. Beta- adrenergic receptors and mechanisms in astma. The new long-acting beta-agonists /R.G. Townley //Allergology International. – 1966. – Vol.45. – P.13-22.
Transformation by Wnt family proteins correlates with regulation of beta-catenin

/H. Shimizu, M.A. Julius, M. Giarre et al. //Cell. Growth. Differ. – 1997. – Vol.8. – P.1349-1358.

Treatment of recalcitrant atopic dermatitis with omalizumab /J.E. Lane, P.A. Cheyney, T.N. Lane et al. //J. Am. Acad. Dermatol. – 2006. – Vol.54. – P.68-72.
Trent, J.T. Common bacterial skin infections /J.T. Trent, D. Federman, R.S. Kirsner //Ostomy Wound Manage. – 2001. – Vol.47, N8. – P.30-34.
Tung, R. In vitro histamine release from basophils of asthmatic and atopic individuals with /R. Tung, L.M. Lichtenstein //D.O.J. Immunol. – 1982. – Vol.128. – P.2067.
Up regulation of IgE synthesis by staphylococcal toxic shock syndrome toxin-1 in peripheral blood monuclear cells from patients with atopic dermatitis /M.F. Hefer, M.P. Lester, P.M. Schlievent, D.Y.M. Leung //Clin. Exp. Allergy. – 1995.

– Vol.25. – Р.1218.

Van Asch, C.J. Atopic disease and exhaled nitric oxide in an unselected population of young adults /C.J.Van Asch, W.A. Balemans, M.M. Rovers

//Atopic Ann. Allergy Asthma Immunol. – 2008. – Vol.100, N1. – P.59-65.

Vasoactive intestinal polypeptide and substance P in the pathogenesis of atopic dermatitis /A.Giannetti, F. Fantini, A. Cimitan et al. //Acta. Derm. Venereol. – 1992. – Vol.176. – Р.90-92.
Walker, C. Atopic dermatitis: correlation of peripheral blood T-cell activation, eosinophilia and serum factors with clinical severity /C.Walker, M.K. Kagi, P. Ingold //Clin. Exp. Allerg. – 1993. – Vol.23, N2. – P.143-153.
Walz, W. Cerebral Ischemia. Molecular and cellular pathophysiology /W.Walz

//Humana Press. – Totowa: New Jersey – 1999. – P.290.

Wang, X. Increased MAPK and NF-kB expressions of Langerhans cells is dependent on TLR2 and TLR4, and increased IRF-3 expression is partially dependent on TLR4 following UV exposure /X. Wang, Z. Bi, Y. Wang //Mol. Med. Report. – 2011. – Vol.4, N3. – P.541-546.
Welsh, L. Exhaled nitric oxide: interactions between asthma, hayfever, and atopic dermatitis in school children /L.Welsh, P. Lercher, E. Horak //Pediatr. Pulmonol. – 2007. – Vol.42, N8. – P.693-698.

Wilkinson, J.D. The skin as a chemical barrier /J.D. Wilkinson //In: The Physical Nature of the Skin. Marks R.M., Barton S.P., Edwards C. eds. MPT Press – 1988. – P.73-78.
Wise, F. In Jear Book of Dermatology and Syphology /F. Wise, M.B. Sulzberger

//Jear. Book. Medical. Publishen: Chicago – 1933. – P.59.

Worm, M. Molecular regulation of human IgE synthesis /M.Worm, B.M. Henz

//Journal of Molecular Medicine. – 1997. – Vol.75, N6. – P.440-447.

Wuthrich, B. Clinical aspects, epidemiology and prognosis of atopic dermatitis

/B. Wuthrich //Ann of Allerg Asthma Immunol. – 1999. – Vol.103. – P.717-728.

Zaki, I. Treatment of severe atopic dermatitis in childhood with cyclosporine /I. Zaki, R. Emerson, B.R. Allen //Br. J. Dermatol. – 1996. – Vol.48, N48. – P.21- 24.
Zamora, R. Inducible nitric oxide synthase and inflammatory diseases /R. Zamora, V. Vodovotz, T.R. Billiar //Molec. Med. – 2000. – Vol.6, N5. – P.347- 373.

<<< < Предыдущая 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 2728 / 2828

Соседние файлы в папке Дерматовенерология

#
23.03.20247.32 Mб0d_baker_sami(full permission).rtf
#
23.03.202421.51 Mб2d_gadzhigoroeva_ag(full permission).rtf
#
23.03.202422.51 Mб0d_kulova_dt(full permission).rtf
#
23.03.20244.4 Mб0d_medvedeva_as(full permission).rtf
#
23.03.20246 Mб0d_prosyannikiva_nv(full permission).rtf
#
23.03.202434.21 Mб1d_tihomirov_aa(full permission).rtf
#
23.03.2024696.84 Кб0EM-Bychkova-Naumova-k2.pdf
#
23.03.20244.06 Mб2Ernandes_2003_Kosmeticheskiy_piling_Teoreticheskie_i_prakticheskie.doc
#
23.03.20245.73 Mб4Fedotov_Bocharova-2016_Osnovy_prakticheskoy_kosmetologii.pdf
#
23.03.2024159.23 Кб1Fizioterapevticheskie_metody_lechenia_v_dermatologii.doc
#
23.03.20244.68 Mб0Gribkovye_zabolevania_kozhi.pdf