Тиазолидиндионы (глитазоны) или сенситайзеры

Тиазолидиндионы относятся к новым ТСП. Механизм их действия заключается в способности устранять инсулинорезистентность, являющуюся одной из основных причин развития СД-2. Дополнительным преимуществом тиазолидиндионов перед всеми другими ТСП является их гиполипидемическое действие. Наибольший гиполипидемический эффект оказывает актос (пиоглитазон), способный устранять гипертриглицеридемию и повышать содержание антиатерогенных ЛПВП. Применение тиазолидиндионов у больных СД-2 открывает перспективы профилактики сердечно-сосудистых осложнений, механизм развития которых во многом обусловлен имеющейся инсулинорезистентностью и нарушением обмена липидов. Другими словами, эти препараты повышают чувствительность периферических тканей к физиологическому действию собственного эндогенного инсулина и при этом снижают его концентрацию в крови. При отсутствии секреции эндогенного инсулина (СД-1) или при снижении его секреции (длительное течение СД-2, сопровождающееся неудовлетворительной компенсацией на максимальной дозе ТСП) эти лекарственные средства не могут оказать сахарснижающее действие.

В настоящее время используются два препарата из этой группы: розиглитазон (авандиа) и пиоглитазон (актос) (табл. 12).

Таблица 12

Применение тиазолидиндионов

		Начальная	Максимальная	Кратность
	Препарат	суточная доза,	суточная доза,
				приема в сутки
		мг	мг
	Розиглитазон	4	8	1-2 раза
	(Авандиа)
	Пиоглитазон	15 - 30	45	1 раз
	(Актос)

80% препаратов этой группы метаболизируются печенью и лишь 20% выводится почками.

Тиазолидиндионы не стимулируют секрецию инсулина поджелудочной железой, поэтому не вызывают гипогликемических состояний и способствуют снижению гипергликемии натощак.

В ходе лечения глитазонами требуется обязательное мониторирование функции печени (трансаминаз сыворотки крови) 1 раз в год. Другими возможными побочными эффектами могут быть появление отеков и прибавка массы тела.

Показаниями для применения глитазонов являются:

55

∙впервые выявленный СД-2 с признаками инсулинорезистентности (при неэффективности только диетотерапии и физических нагрузок);

∙СД-2 при неэффективности среднетерапевтических доз ПСМ или бигуанидов;

∙СД-2 при непереносимости других сахарснижающих средств.

Противопоказаниями для применения глитазонов служат: повышение уровня трансаминаз сыворотки крови более чем в 2 раза, сердечная недостаточность III – IV степени.

Препараты данного класса могут применяться в сочетании с ПСМ, метформином и инсулином.

Ингибиторы α-глюкозидазы

К этой группе препаратов относятся средства, ингибирующие ферменты желудочно-кишечного тракта, участвующие в расщеплении и всасывании углеводов в тонком кишечнике. Неусвоившиеся углеводы поступают в толстый кишечник, где расщепляются кишечной флорой до СО2 и воды. При этом способность резорбции и поступления глюкозы в печень снижается. Предотвращение быстрого поглощения в кишечнике и улучшение утилизации глюкозы печенью приводит к уменьшению постпрандиальной гипергликемии, снижению нагрузки на β-клетки поджелудочной железы и гиперинсулинемии.

В настоящее время зарегистрирован единственный препарат из этой группы – акарбоза (глюкобай). Его использование эффективно при высоком уровне гликемии после еды и при нормальном – натощак. Основным показанием к применению глюкобая является легкое течение СД-2. Лечение начинают с небольшой дозы (50 мг с ужином), постепенно увеличивая ее до 100 мг 3 раза в сутки (оптимальная доза).

При монотерапии глюкобаем гипогликемические реакции не развиваются. Возможность использования препарата в сочетании с другими ТСП, особенно стимулирующими секрецию инсулина, может спровоцировать развитие гипогликемической реакции.

Побочными эффектами акарбозы являются метеоризм, вздутие живота, диарея; возможна аллергическая реакция. При продолжении лечения и соблюдении диеты (исключение избыточного употребления углеводов) жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта исчезают.

Противопоказания к назначению акарбозы:

-заболевания кишечника, сопровождающиеся нарушением всасывания;

-наличие дивертикулов, язв, стенозов, трещин желудочнокишечного тракта;

-гастрокардиальный синдром;

-повышенная чувствительность к акарбозе.

-

56

Комбинированная сахарснижающая терапия у больных СД-2

Комбинированная терапия таблетированными сахарснижающими препаратами

При выборе того или иного ТСП важно представлять себе, какой механизм доминирует в развитии СД-2 у данного конкретного больного. Инсулинорезистентность преобладает у лиц с избыточной массой тела, сниженная секреция инсулина – у лиц с нормальной или недостаточной массой. Оба механизма редко существуют в изолированной форме и, как правило, сопутствуют друг другу. Нередко при назначении ТСП пожилому больному СД-2 на первый план выходит не столько механизм его действия, сколько спектр его побочных эффектов, приобретающих наибольшую опасность именно у лиц пожилого и старческого возраста с уже нарушенными функциями сердца, печени, почек. Многим больным СД-2 для достижения удовлетворительной компенсации углеводного обмена применение какого-либо одного ТСП бывает недостаточно. Кроме того, известно, что эффективность любой монотерапии СД-2 ослабевает с увеличением длительности заболевания, несмотря на применение максимальных доз пероральных гипогликемических средств. В этих случаях возможен перевод на комбинированную терапию ТСП. Своевременно начатая комбинированная терапия обеспечивает лучший контроль за гликемией, чем монотерапия, снижает выраженность дислипидемических нарушений и улучшает гемореологические показатели крови, позволяет отсрочить перевод на инсулинотерапию и предотвратить развитие гиперинсулинемии.

Применяются два препарата разных групп в средних дозах, что оправдано не только патогенетически (механизм их действия может быть направлен как на повышение секреции инсулина, так и на улучшение его тканевого действия), но и позволяет избежать тяжелых побочных эффектов, возможных при использовании высоких доз одного препарата.

Сочетание ожирения и СД-2 является показанием для комбинированной сахарснижающей терапии. Одним из препаратов данной комбинации должен быть метформин, который назначается на ночь или два раза в день. Вторым лекарственным средством может быть препарат из группы сульфанилмочевины, секретагогов.

Рекомендуемые комбинации ТСП: сульфанилмочевина + бигуаниды; сульфанилмочевина + тиазолидиндионы; сульфанилмочевина + акарбоза;

несульфанилмочевинные секретагоги + бигуаниды; несульфанилмочевинные серетагоги + тиазолидиндионы; бигуаниды + тиазолидиндионы.

Неэффективные комбинации ТСП:

57

комбинация различных препаратов из одной группы ТСП; сульфанилмочевина + несульфанилмочевинные секретагоги.

Возможности снижения гликемии после добавления второго ТСП не безграничны. Если пероральные средства в максимальных дозах не позволяют достичь цели лечения, то подключают небольшую дозу инсулина средней продолжительности действия перед сном. Вечернее введение базального инсулина позволяет эффективнее подавить продукцию глюкозы печенью, которая усиливается в ранние утренние часы. В некоторых случаях необходимо двукратное введение указанного вида инсулина: утром и в 21-22 часа. В течение дня для поддержания сахарснижающего эффекта рекомендуется прием ТСП (манинил, даонил) в дозе 5-10 мг в сутки или диабетон МВ 30-60 мг в сутки. При наличии ожирения хороший терапевтический эффект можно получить путем перевода на комбинацию инсулина средней продолжительности действия перед сном с приемом метформина в течение дня (1-2 г в сутки) при условии адекватной адаптации дозы инсулина по уровню гликемии натощак. Инсулинотерапию рекомендуется начинать с 10-12 ед. перед сном и увеличивать по 2-4 ед. через каждые 3-4 дня до тех пор, пока уровень гликемии натощак не достигнет целевых значений. В период подбора дозы сахарснижающих средств (инсулина и ТСП) необходимо хотя бы один раз в неделю определение глюкозы крови в течение дня: перед обедом, ужином и через 2 часа после приема пищи (прил. 12).

В отдельных случаях устранение гипергликемии с помощью инсулина существенно улучшает чувствительность периферических тканей к эндогенному инсулину и, при условии снижения массы тела у лиц с ожирением (от нескольких недель до нескольких месяцев), можно попытаться отменить инсулин. Таким образом, у некоторых больных временная комбинированная терапия способна устранить «глюкозотоксичность», вызванную декомпенсацией СД и на какое-то время улучшить чувствительность периферических тканей к инсулину и остаточную функцию β-клеток.

В любом случае основным принципом лечения СД-2 является рациональная терапевтическая тактика, способствующая достижению целевых значений показателей углеводного и липидного обмена и обеспечивающая снижение риска развития сосудистых осложнений.

Инсулинотерапия при СД-2

Больные с СД-2 в основе патогенеза имеют два принципиальных момента: инсулинорезистентность и недостаточную пищевую секрецию эндогенного инсулина. В связи с этим патогенетически было бы оправдано назначение двух лекарственных препаратов, воздействующих на различные звенья патогенеза. Поэтому сочетание ожирения (в основе патогенеза которого лежит инсулинорезистентность) и СД-2 является показанием для комбинированной сахарснижающей терапии, например, применение бигуанидов с целью преодоления инсулинорезистентности и препаратов

58

группы сульфанилмочевины или секретогогов для моделирования пищевой секреции. Данные аспекты применения комбинации сахарснижающих препаратов обсуждены выше.

Вторым обоснованием необходимости применения комбинированной сахарснижающей терапии у больных СД-2 является анализ числа функционирующих β - клеток. Отмечаются прогрессирующее снижение функции β – клеток, ухудшение чувствительности к инсулину на фоне феномена глюкозотоксичности и прослеживается параллелизм снижения эффекта сахарснижающей монотерапии у больных СД-2 в зависимости от продолжительности заболевания.

Вслучае, если у пациента имеются противопоказания для назначения метформина, следует подавить продукцию глюкозы печени назначением инсулина средней продолжительности действия на ночь, т.к. гиперпродукция глюкозы отмечается достоверно выше в ранние утренние часы. Наличие избыточной массы тела не является противопоказанием для назначения инсулина, т.к. целью терапии является нормализация углеводного и других

видов обмена (HbA1С ‹ 7,0 % и тощаковой гликемии менее 6,5 ммоль/л) для увеличения продолжительности и качества жизни больных сахарным диабетом, наиболее позднего развития сосудистых осложнений.

Назначение комбинации ТСП и инсулина, возможно, оправдано и будет эффективным только в случае сохраненной секреции эндогенного инсулина. Исследование FINFAT рекомендует комбинировать пролонгированные виды инсулина - одну инъекцию перед сном с назначением в это же время метформина, в дневные часы назначение ТСП или инсулинов.

Вслучае обнаружения значительного дефицита или полного отсутствия секреции эндогенного инсулина (при исследовании С - пептида или сывороточного инсулина) следует переходить на традиционный вариант инсулинотерапии. В отличие от инсулинотерапииСД-1, при СД-2 удобно и целесообразно использовать готовые смеси инсулина, например инсуман комб 25/75 (содержащий 25% инсулина короткого действия и 70% инсулина средней продолжительности действия), микстард 30/40 (имеющий в своём составе 30% инсулина короткого действия и 40% инсулина средней продолжительности), новомикс 30 (30% инсулина короткого действия и 40% инсулина средней продолжительности). Возможность более точной дозировки инсулина в фиксированных смесях даёт им преимущества перед свободными смесями при применении их у пациентов пожилого возраста с СД-2.

Основная цель лечения больного сахарным диабетом состоит в максимальном приближении и соответствии обменных процессов в условиях дефицита инсулина обменным процессам здорового человека, то есть в достижении компенсации обменных процессов. Критерии компенсации в настоящее время достаточно жёсткие. Это обусловлено выявленной зависимостью между уровнем глюкозы крови и риском развития поражения сосудов и нервных волокон. Профилактика развития поздних сосудистых

59