- •Перечень условных обозначений
- •1. Введение
- •2. Гликозилирование ароматических соединений
- •3. Методы синтеза пиразолоизохинолинов
- •3.1 Циклизация орто-арилзамещенных аминогетаренов с карбонильными соединениями
- •3.2 Циклизация орто-арилзамещенных аминогетаренов азотистой кислотой
- •4. Материалы и методика исследования
- •Синтез 8-[4-(2-aцетамидо-3,4,6-три-о-ацетил-2-дезокси--d-глюкопиранозилокси)фенил]-3-метил-5,6-диметокси-1-фенилпиразо[4,5 c]изохинолина (106)
- •Синтез 8-[4-(2-aцетамидо-3,4,6-три-о-ацетил-2-дезокси--d-глюкопиранозилокси-3-метокси)фенил]-5,6-диметокси-1-фенил-3-этилпиразо[4,5 c]изохинолина (108)
- •Синтез 8-[4-(2-aцетамидо-3,4,6-три-о-ацетил-2-дезокси--d-глюкопиранозилокси)фенил]-5,6-диметокси-1-фенил-3-этилпиразо[4,5 c]изохинолина (110)
- •Синтез 8-[4-(2-aцетамидо-3,4,6-три-о-ацетил-2-дезокси--d-глюкопиранозилокси)фенил]-5,6-диметокси-3-этилпиразо[4,5 c]изохинолина (112)
- •5. Охрана труда и безопасность в черезвычайных ситуациях
- •Общие правила техники безопасности:
- •5.1. Карбонат калия
- •5.2. Ацетонитрил
- •5.3. Хлороформ
- •5.4. Изопропиловый спирт
- •5.5. Ацетон
- •5.7. Электробезопасность
- •6. Обсуждение результатов
- •Выводы список литературы
3. Методы синтеза пиразолоизохинолинов
Формирование углерод – углеродной связи – один из важнейших процессов в синтетической органической химии. Среди разнообразных методов её образования реакция Пикте–Шпенглера является одной из ключевых реакций в синтезе гетероциклических соединений, которую интенсивно применяют для синтеза, например алкалоидов и их синтетических аналогов на протяжении последних 100 лет. Она основана на кислотно-катализируемой конденсации альдегида или кетона с 2 арил(гетарил)этиламином, ароматический фрагмент которого способен к электрофильной атаке. Последующая циклизация С-нуклеофила (гетеро)ароматического ядра и иминиевого иона приводит к образованию новой углерод – углеродной связи и образование азотсодержащего гетероцикла.
Однако, несмотря на всю привлекательность этой стратегии, её использование было ограничено только триптамином/триптофаном (Trp, A), гистамином/гистидином (His, B), и дофамином/тирамином (С) как аминными субстратами, что неизменно приводит к образованию гетероциклов с базовыми структурами тетрагидро-β-карболина (ТГБК), тетрогидроимидазопиридина (ТГИ) и тетрагидроизохинолина (ТГИХ) (схема 1) [3, 4]. В настоящее время, несмотря на большое количество робот с использование реакции Пикте-Шпенглера [5-7], стратегия синтеза осталась неизменной. Даже на твердой фазе, использование которой открыло новые возможности в химии гетероциклов, реакция Пикте-Шпенглера ограничена формированием только классических систем ТГБК, ТГИ и ТГИХ [8-12].
В последние годы эта реакция переживает второе рождение – использование так называемых субстратов Пикте-Шпенглера другого поколения дало возможность значительнее расширить круг получаемых азотсодержащих гетероциклических систем.
Схема 8
В основе нового подхода лежит использование для циклизации не алифатических, а ароматических и гетероциклических аминов – орто гетарилзамещенных анилинов, орто-арил- и орто-гетарилзамещенных аминогетероциклов. Можно сказать, что эти исходные соединения по структуре и глубине их превращений не могут быть прямо соотнесены к субстратам реакции Пикте-Шпенглера, и их циклизация на самом деле является новыми кислотно-катализируемыми реакциями. Использование термина «протокол Пикте-Шпенглера», включает в себя одновременно условия, направление циклизации и общее строение получаемых гетероциклов.
3.1 Циклизация орто-арилзамещенных аминогетаренов с карбонильными соединениями
Исследование взаимодействия арилзамещенных аминогетероциклов, в том числе 5-амино-4-арилпиразолов, с карбонильными соединениями в условиях модифицированной реакции Пикте-Шпенглера открыло новый путь синтеза конденсированных производных изохинолина. Подавляющее большинство изохинолинов, индоло[2,3-с]-пиридинов и поликонденсированных гетероциклов на их основе получено в результате использования давно открытых и хорошо изученнных реакций - Померанца-Фрича, Бишлера-Напиральского, Пикте-Шпенглера [13].
Авторами работы [13] изучены превращения N гетарилзамещенных 5-аминопиразолов в условиях реакции диазотирования, а также модифицированной реакции Пикте-Шпенглера, с целью расширения возможностей разработанных ранее методов получения конденсированных азотсодержащих гетероциклов и выяснения влияния гетероциклического заместителя в положении 1 пиразольного цикла на ход реакций и строение конечных продуктов.
Хотя метод получения 5-аминопиразолов из β-кетонитрилов и гидразинов является общим и неоднократно описан, условия проведения циклизации часто зависят от свойств применяемых реагентов. Гетарилзамещенные гидразины отличаются меньшей, по сравнению с фенилгидразином, реакционной способностью, а также малой растворимостью в большинстве органических растворителей. Для получения аминопиразолов 12а-f с удовлетворительными выходами потребовалось длительное нагревание реагентов в ледяной уксусной кислоте, поскольку при проведении реакции в течение 1−2 часов выходы продуктов не превышают 20−30% (Табл. 1).
Схема 9
Таблица 3
Время и выходы замещенных N-гетарил-5-аминопиразолов 41а-f
№ |
R |
Het |
Время, час |
Выход,% |
41a |
Me |
3,5-дихлор-2-пиридил |
12 |
65 |
41b |
Ph |
3,5-дихлор-2-пиридил |
13 |
65 |
41c |
4-Cl-Ph |
3,5-дихлор-2-пиридил |
14 |
69 |
41d |
Me |
бензотиазол-2-ил |
12 |
70 |
41e |
Ph |
бензотиазол-2-ил |
13 |
67 |
41f |
Me |
4,6-диметилпиримидин-2-ил |
12 |
60 |
Спектральные характеристики аминопиразолов 41а-f соответствуют предложенным структурам. Введение гетарильного заместителя в молекулу 5-аминопиразола приводит к увеличению их температур плавления, по сравнению с N-арилзамещенными [14, 15].
При взаимодействии аминопиразолов 41а-f с нитритом натрия в уксусной кислоте образуются продукты реакции не ионной природы: промежуточно образующиеся соли диазония вступают в реакцию внутримолекулярного азосочетания с образованием соответствующих 1-R1-3-R2-7,8-диметоксипиразоло[3,4-c]циннолинов 43а-f.
Схема 10
Азоло[3,4-c]циннолины 43а-f, имеют высокие температуры плавления и отличаются малой растворимостью в большинстве органических растворителей, что сделало невозможным запись спектров ЯМР 13С (Табл. 2).
Таблица 4
Выходы замещенных 1-R1-3-R2-7,8-диметоксипиразоло[3,4-c]циннолинов 43а-f
№ |
R |
Het |
Tпл, 0C |
Выход, % |
43а |
Me |
3,5-дихлор-2-пиридил |
298-300 |
85 |
43b |
Ph |
3,5-дихлор-2-пиридил |
219-220.5 |
41 |
43c |
4-Cl-Ph |
3,5-дихлор-2-пиридил |
245-247 |
31 |
43d |
Me |
1.3-бензтиазол-2-ил |
203-205 |
45 |
43e |
Ph |
1,3-бензтиазол-2-ил |
215-217 |
34 |
43f |
Me |
4,6-диметилпиримидин-2-ил |
240-241 |
62 |
В работах [15, 16]было показано, что направление реакции и возможность циклизации определяются как строением карбонильного соединения, так и природой гетероцикла. Поэтому представлялось актуальным изучить реакции N-гетарилзамещенных аминопиразолов с различными карбонильными соединениями. Известно, что алканали, кетоны алифатического, алициклического и ароматического рядов не реагируют с аминопиразолами. В данной работе изучены реакции аминопиразолов 41a-f с 4 хлорбензальдегидом, формальдегидом и изатином.
Взаимодействие аминопиразолов 41а, 41d, 41f с 4‑хлорбензальдегидом протекает по пути окислительной циклизации, но наличие гетероциклического заместителя в положении 1 пиразольного цикла оказывает влияние на протекание реакции и строение конечных продуктов. Образование пиразоло[3,4-c]изохинолинов 46а, 46b из аминопиразолов 41d и 41f протекает с выходами 45% и 37% соответственно. Реакционная масса частично осмоляется, что может быть связано с взаимодействием бензальдегида и аминопиразола по другому пути. Строение полученных 5 арилпиразоло[3,4-c]изохинолинов 46а, 46b подтверждено аналитическими и спектральными методами. Их протонные спектры находятся в соответствии с предполагаемой структурой и данными работы.
Схема 11
При нагревании 5-амино-1-(3,5-дихлорпирид-2-ил)-пиразола (41а) и 4 хлорбензальдегида в трифторуксусной или муравьиной кислоте в течение 10−15 часов из реакционной массы были выделены два продукта реакции. Спектральные и аналитические характеристики одного из них соответствуют ожидаемому 1-метил-7,8-диметокси-3-(3,5-дихлорпирид-2-ил)-5-(4-хлорфенил)-пиразоло[3,4-c]изохинолину (19). Данные ИК-спектроскопии и элементного анализа также подтверждают структуру 1-метил-7,8-диметокси-5-(4-хлорфенил)- пиразоло-[3,4-c]-изохинолина (20).
Схема 12
Циклизации аминопиразолов 41а и 41d с параформальдегидом протекают с образованием 5-незамещенных пиразоло[3,4-c]изохинолинов 50 и 51 с невысокими выходами - около 20%.
Схема 13
Продукты взаимодействия аминопиразола 41f с параформальдегидом не выделены. В реакции с изатином продукт циклизации 1-метил-3-(бензотиазол-2-ил)-7,8-диметокси-4,5-дигидро-пиразоло[3,4-c]-изохинолин-5-спиро-3’-(2-оксоиндолина) (53) был получен только с аминопиразолом 41d. [13].
Схема 14
В реакции 5-аминопиразолa 41d с параформом впервые получен 5H пиразоло[3,4-с]изохинолин. Циклизация N-незамещенных аминопиразолов 55a-c сопровождается метилированием атома азота пиразольного цикла. Определено, что алкилирование азота пиразольного кольца происходит перед образованием анелированного пиридинового цикла.
Схема 15
С другими алифатическими альдегидами и кетонами, ацетофенонами аминопиразолы не взаимодействуют и выделяются из реакции неизменными.
С бензальдегидами аминопиразолин реагируют с образованием ароматических 5-арилпиразоло[3,4-с]изохинолинов с выходами от 55 до 80%. Интермедиаты превращения – азометини – могут быть выделены с почти 100% выходом. Классические продукты реакции Пикте-Шпенглера – 4,5-дигидропроизводные – в реакционных смесях не обнаружены, хотя для это были приняты специальные усилия, в частности защита аминогруппы. Непременным условием циклизации является участие кислорода; в инертной атмосфере азометин остается неизменным.
Схема 16
Окисление азометина кислородом в контролируемых условиях показало, что максимальное поглощение кислорода составляет 2,2 моля на 1 моль азометина. Аномально низкое соотношение кислород-субстрат дает возможность предположить, что процесс анелирования пиридинового цикла является автокаталитическим.
Конечный результат взаимодействия аминопиразолов с гетероциклическими альдегидами зависит от свойств альдегида и может остановиться на стадиях образования азометина, 5 гетарилпиразоло[3,4 с]изохинолина или, в случае использования индол-3 ил и тиофен-2-альдегида, 5-незамещенного пиразолоизохинолина, который образуется при отщеплении гетероциклического остатка альдегида.
Схема 17
1,2,3 – Индантрион 82 и изатин 84 с высокими выходами циклизуются до производных 4,5-дигидро-5-спиразолоизахинолина 81 и 85.
Схема 18
Использование протокола Пикте – Шпенглера для циклизации других гетероциклов не всегда дает результат. По этой методологии не получено изоксазоло[5,4-с]изохинолинов, так как в условиях реакции происходит деструкция исходних аминов.
Известно образование амидов из изохинолин-3,4-дикарбоновой кислоты с помощью ацилирования 3-амино-4-(3,4-диметоксифенил) малеимида (86) [17]. Исследование реакции соединения 93 с карбонильными соединениями показали, что при взаимодействии с бензальдегидом в сильных органических кислотах 5-арил-7 ,8-диметокси-1,3 (2H)-диоксопироло[3,4‑с]изохинолин (87) может быть полученный с выходом 40-60%. Аминомалеинимиды циклизуются только с бензальдегидами, следует отметить, что среди продуктов реакции всегда присутствует гидроксималеинимид - продукт гидролиза исходного амина.
Схема 19
3-Амино-4-арилтиофены с высокими выходами превращаются в продукты циклизации со всеми выше упомянутыми карбонильными соединениями – бензальдегидами, формальдегидом, изатином и нингидрином [18].
Схема 20