ОСНОВЫ ОБЩЕЙ НОЗОЛОГИИ

51

2.Состояние нервной системы. Практическая медицина давно придавала значение настроению человека и его резистентности к различным заболеваниям. Еще Амбруаз Паре говорил, что выживают обычно, те кто хочет жить. Отечественные клиницисты и патологи 19 века отмечали роль нервной системы в резистентности организма к различным воздействиям и проявлениям разных болезней (Пирогов Н.И., Боткин С.П., Манассеин В.А. и др.). Большое значение в понимании роли нервной системы, в частности коры головного мозга, имела монография И. М. Сеченова «Рефлексы головного мозга» (1863). Но особенно большой вклад в изучение роли нервной системы в различных проявлениях реактивности были сделаны И.П.Павловым и его школой. Особое значение симпатической нервной системы в реактивности было показано Л.А.Орбели. Не меньшее значение для учения о реактивности имело направление, созданное В.Н.Черниговским (1960) о роли интерорецепторов в физиологии и патологии организма.

Вформировании реактивности участвуют все отделы нервной системы: рецепторы, нервные проводники, спинной и продолговатый мозг, подкорковая область и кора головного мозга. Функциональное состояние нервной системы сказывается на реакциях организма в отношении самых различных воздействий внешней и внутренней среды и влияет на резистентность к ним.

Реактивность человека и животных зависит от силы, подвижности и уравновешенности основных нервных процессов в коре больших полушарий. Известно, что невротическое состояние резко меняет реактивность кожи и внутренних органов к болезнетворным раздражителям; при этом легко возникают экземы, гастроэнтериты, пневмонии и др. заболеваний.

Ослабление ВНД вследствие ее перенапряжения резко снижает реактивность организма к химическим ядам, бактериальным токсинам, к антигенам и инфицирующему действию микробов. Влияние на лимбическую систему нарушает поведение и реактивность организма, что связано с нарушением условнорефлекторной деятельности.

Большое значение в определении реактивности и поведении человека и животных имеют различные отделы гипоталамуса. Двустороннее повреждение гипоталамуса может оказать влияние на сон, половое влечение, голод, жажду и другие проявления реактивности.

Возбуждение парасимпатического отдела вегетативной нервной системы сопровождается увеличением выработки антител и усилением антитоксической и барьерной функции печени и лимфатических узлов. Возбуждение симпатического отдела вегетативной нервной системы сопровождается выделением катехоламинов, стимулирующих фагоцитоз, усилением обмена веществ, повышением реактивности.

Существенно изменять реактивность организма может повреждение и других отделов нервной системы. Например, повреждение серого бугра обуславливает дистрофические изменения в легких и ЖКТ (кровоизлияния в слизистую оболочку и в подслизистый слой).

Повреждения спинного мозга также оказывают существенное влияние на реактивность организма. Так, повреждение спинного мозга с нарушением его целостности приводит к снижению устойчивости против инфекционных болезней, вызывает угнетение выработки антител, снижение интенсивности обмена веществ, падение температуры тела и ослабление защитной деятельности соединительной ткани (снижение фагоцитарной активности и барьерной функции).

Повреждение периферических нервов (седалищного, тройничного, блуждающего) вызывает образование язв слизистой желудка и кишечника, роговицы глаза, кровоизлияние в легкие и др. нарушения.

3.Роль эндокринной системы. Особенно большое внимание эндокринной системе

вформировании реактивности и резистентности организма стали уделять со времени создания Г.Селье учения о стрессе или общем адаптационном синдроме. По его мнению, концепция «стресс» в значительной мере расшифровывает расплывчатые, неясные поня-

52

тия «реактивность» и «резистентность». Он считал, что неспецифическая активная резистентность возникает в процессе адаптации организма к действию стрессового фактора. При этом огромная роль придавалась гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе, активация которой имеет существенное значение как для выживания организма при действии на него экстремального раздражителя, так и для адаптации к нему.

Значение надпочечников в механизме реактивности определяется главным образом гормонами коркового вещества. Удаление надпочечников или снижение концентрации глюкокортикоидов в крови приводит к резкому снижению сопротивляемости организма к механической травме, электрическому току, бактериальным токсинам и другим вредным влияниям среды. С другой стороны, введение глюкокортикоидов больным увеличивает защитные силы организма. В тоже время, избыточное введение гидрокортизона задерживает процессы пролиферации соединительной ткани при воспалении, угнетает иммунологическую реактивность, вызывая подавление выработки антител.

Действие щитовидной железы на реактивность обусловлена ее функциональной взаимосвязью с гипофизом и надпочечниками. Снижение функции щитовидной железы вызывает усиление секреции АКТГ, который вызывает увеличение устойчивости к инфекциям, ядам и анафилаксии. Повышение функции щитовидной железы тормозит секрецию АКТГ и повышает чувствительность к ядам, инфекциям и анафилаксии.

Снижение секреции инсулина поджелудочной железой при сахарном диабете снижает устойчивость животных к гноеродным микроорганизмам и туберкулезной палочке.

4.Роль иммунной системы. В иммунологии существует понятие иммунологическая реактивность, под которой понимают способ реагирования организма на попадание в него живых тел и веществ, несущих на себе признаки генетической чужеродности. Понятие «резистентность» вообще было сформулировано на основании изучения иммунитета и иммунных реакций. В формировании специфической резистентности основную роль имеет иммунная система.

В формировании иммунологической реактивности существенную роль имеют фагоцитоз и система комплемента. Фагоциты являются антигенпризентирующими клетками, обеспечивая переработку антигена и его представление иммунокомпетентной клетке - Т- хелперу, кроме того, с помощью монокина он обеспечивает активацию и положительный хемотаксис того же Т-хелпера. Система комплемента имеет большое значение в реализации взаимодействия антигена с антителом, обеспечивая иммунному комплексу цитотоксический эффект. В то же время и фагоцитоз и система комплемента являются факторами неспецифической защиты, участвуя в выведении из организма антигена не зависимо от его природы.

5.Роль обмена веществ. Уже с самого начала появления живых существ обмен веществ играет большую роль в реактивности и резистентности. Особенно большое значение обмен веществ имеет для реактивности и резистентности у бактерий и простейших.

У многоклеточных организмов роль обмена веществ в реактивности и резистентности в значительной мере «затушевывается» влиянием нервной и эндокринной системы.

Нарушения обмена веществ приводят к изменению реактивности и резистентности. Например, белковое голодание снижает обмен веществ и тем самым снижает реактивность и резистентность. Гипо- и авитаминозы вызывают извращение или снижение реактивности и снижение резистентности.

6.Роль ретикуло-эндотелиальной системы. Значение этой системы в невоспри-

имчивости к инфекционным болезням, а вместе с тем и в иммунологической реактивности было показано еще И.И.Мечниковым в его учении о фагоцитозе.

Блокада ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС) дает непостоянный эффект, но чаще всего отмечается снижение иммунологической реактивности, снижение резистентности и реактивности к инфекциям.

Стимуляция РЭС ведет к усилению выработки антител и повышению неспецифической защиты организма.

53

Уже давно сложилось представление о значении РЭС в обмене веществ. Показана ее роль в липидном, белковом, углеродном, водно-солевом, пигментном обменах. РЭС оказывает влияние на различные виды обмена и, таким образом, участвует в различных проявлениях реактивности и резистентности организма на различные воздействия. Кроме того, известно влияние РЭС на различные отделы нервной системы и тесную ее связь с эндокринными железами.

7. Значение окружающей среды. Окружающая среда, конечно, влияет на реактивность и резистентность организма. У животных влияние среды на реактивность и резистентность более выражено, чем у человека, и это понятно. Остановимся на некоторых

факторах внешней среды:

-климатический фактор. Температура окружающей среды оказывает существенное влияние на реактивность и резистентность организма, хотя у человека и в меньшей степени. Охлаждение организма снижает реактивность, но при понижении температуры тела (например, при зимней спячке у животного) резистентность может и повышаться. Перемена погоды может приводить к обострению заболеваний или даже появлению новых. Сезоны года также оказывают влияние на реактивность и резистентность организма (весен- не-осеннее обострение при язвенной болезни желудка и т. д.)

-географический фактор. Этот фактор очень тесно связан с климатическим, но имеет и самостоятельное значение. Например, реактивность и резистентность зависят от того, на какой высоте над уровнем моря проживает человек. Недаром большинство долгожителей проживали в горной местности.

-экологический фактор. Пожалуй, сейчас это самый важный фактор внешней среды. Загрязнение воздушного пространства газами, пылью, химическими веществами, повышение радиационного фона, связанные с деятельностью человека, существенно извращают его же реактивность и резистентность.

Реактивность и резистентность в филогенезе.

Как было показано, реактивность присуща всякому живому организму. В процессе эволюции вместе с усложнением организации живых существ усложнялись формы и механизмы реактивности. Чем проще организовано животное, чем менее развита у него нервная система, тем соответственно и проще форма его реактивности. Реактивность простейших и многих беспозвоночных, по существу, ограничивается изменением обмена веществ, позволяющим животному существовать при неблагоприятных для него условиях внешней среды. Особенность реактивности низших животных, связанная со способностью изменять интенсивность обмена веществ, позволяет им переносить высыхание, значительное понижение температуры окружающей среды, уменьшение в ней содержания кислорода и т. д.

Совершенно особую форму снижения реактивности и увеличения резистентности к экстремальным условиям существования в виде высушивания или сильного охлаждения представляет собой так называемый анабиоз. Это своеобразная форма пассивной активности присуща очень немногим видам, она является генетически закрепленным свойством. Устойчивость подвержена сезонным колебаниям. Это свойство пассивной резистентности и реактивности является видовым отличием зимноспящих животных, приобретших в процессе эволюции способность лучше выдерживать повреждающие воздействия по сравнению с животными, не впадающими в зимнюю спячку.

54

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ.

К настоящему времени практически завершена международная программа «Геном человека». Почти полностью секвенирован геном человека, то есть прочитана последовательность из 3 млрд. пар оснований, из которых построена ДНК всех 23 пар хромосом человека. Решены основные задачи программы: созданы генетическая и физическая карты генома, почти завершен черновой сиквенс. По имеющимся данным, в геноме человека содержится от 40 до 100 тысяч генов. Выяснено, что в геноме только примерно 2-3% составляют кодирующие последовательности, или то, что больше всего соответствует классическому понятию «ген», как единицы структуры и функции генетического материала. Остальные 97-98% генома представлены некодирующими участками ДНК, предположительно участвующими в поведении хромосом в мейозе и митозе, а также в регуляции функции генов.

Когда идентифицируют ген того или иного наследственного заболевания, то его автоматически рассматривают как главный. Но, нередко, в процессе секвенирования обнаруживают ген, функция которого неизвестна. В таких случаях применяют следующие приемы: делеция соответствующего гена с оценкой последующих нарушений, направленный мутагенез с индукцией мутации в определенном гене, методы для анализа пространственного и временного действия генов.

До сих пор геномика человека имела дело преимущественно с главными генами, мутации которых по существу выключали функцию определенного гена. Однако даже в этом случае изменение фенотипических признаков у мутантных особей может проявляться по-разному. Может быть несколько причин такой изменчивости: вариации в структуре самого главного гена, влияние на эффекты главного гена других генов, влияние факторов окружающей среды.

В принципе, болезней, не имеющих никакого отношения к наследственности, вообще не существует. Возникновение и развитие различных болезней (вирусных, бактериальных, инфекционных, опухолей и даже травм) и особенно выздоровление после них, всегда в той или иной степени зависит от наследственнообусловленных иммунологических, биохимических, физиологических, характериологических и психических особенностей индивида.

Однако, говоря о наследственных болезнях, мы прежде всего подразумеваем патологию, связанную по происхождению с различными генными, хромосомными и геномными нарушениями.

На сегодня известно около 10 000 наследственных болезней человека, которые касаются практически всех органов, систем и функций организма. Этими болезнями страдают более 13 млн. жителей земного шара. 5% детей ежегодно рождаются с наследственными аномалиями (в пренатальной патологии еще больше). Смерть каждого пятого ребенка связана с врожденными, не совместимыми с жизнью пороками. Почти 25% всех больных, составляющих контингент стационаров - пациенты с отягощенной наследственностью.

Наследственные болезни представлены практически во всех медицинских специальностях: это многочисленные болезни внутренних органов, обмена веществ, системы крови и кроветворения, глаз, печени, мочеполовой системы, нервной и эндокринной систем. Наконец, существует ряд широкораспространенных болезней с наследственной предрасположенностью – атеросклероз, гипертоническая болезнь, язвенная болезнь желудка, сахарный диабет и др.

Этиология наследственных заболеваний

В настоящее время общепризнанно, что причиной болезней наследственного генеза является действие факторов, способных изменить, причем необратимо, генетический код наследственной информации, т.е. вызвать мутации. Мутацию можно опреде-

55

лить как изменение наследственного аппарата, приводящее к появлению нового признака, закрепляющегося в генотипе и способного передаваться в последующие поколения. Особенностью мутации является точное воспроизведение в длительном ряду клеточных поколений, практически независимо от условий среды, в которых происходит

онтогенез.
Мутации постоянно обнаруживаются в природе с определенной	частотой отно-

сительно близкой у различных видов живых организмов. Примерно каждый десятый индивид является носителем новой мутации. Правда, большинство этих мутаций находится в рецессивном состоянии, увеличивая лишь скрытую, потенциальную изменчивость, характерную для организмов любого вида. В живой природе именно наследственная, в основном мутационная изменчивость определяет процесс эволюции организмов, дает огромный простор для действия естественного отбора - главнейшего фактора эволюции.

Мутагенной активностью в зависимости от силы и продолжительности действия обладают очень многие факторы окружающей среды. К числу наиболее активных мутагенов

относятся:

1.Физические факторы - ионизирующая радиация, УФЛ, хроническая гипоксия, перегревание.

2.Химические - перекись водорода, альдегиды и кетоны, азотная кислота и ее соли, соли тяжелых металлов и алкилирующие соединения, пищевые красители, инсектициды, гербициды, алкоголь и никотин, цитостатики, ингибиторы синтеза ДНК, лекарства: антибиотики, циклофосфамид, митомицин С и т.д.

3.Биологические - вирусы.

4.Некоторые нарушения в самом организме: нарушения обмена витамина В 12,

аутоиммунные заболевания , ошибки репликации.

Из всех мутагенов наиболее серьезны именно химические, поскольку они действуют направленно на один и тот же ген, зачастую приводя к профпатологии, например, выхлопные газы транспортных средств, нитросоединения (супермутагены, способные встраиваться в молекулу ДНК).

По данным В.Д. Москаленко этанол не нарушает прямо генетический аппарат, но повышает его чувствительность к другим, до этого даже безобидным веществам. У жен- щин-алкоголичек во время беременности в тканях зародыша активно разрушается фолие-

вая	кислота	- нарушается равновесие ЦНС. Ферменты плода, разрушающие алкоголь в
10	раз менее	активны, чем у взрослого и токсический эффект этанола выражается угне-

тением белково-синтетических процессов с последующим развитием «алкогольного синдрома плода» (больные дети более похожи друг на друга, чем на родителей). Алкоголизм - болезнь с наследственной предрасположенностью (у монозигот конкордантность 60%, у дизигот - 30%).

Все еще продолжающееся загрязнение окружающей среды (биосферы) является общемедицинской и общебиологической проблемой. Загрязнение биосферы способствует возникновению различных соматических заболеваний и вызывает изменения в генетическом аппарате, в результате чего в человеческой популяции возрастает число наследственных заболеваний. Этот факт вызывает озабоченность ученых всего мира, общественности и правительств. Отечественный генетик Н.П.Дубинин (1977) подчеркивал, что в современных условиях теория мутации приобретает жизненно важное значение: отрицательные эффекты от загрязнения начинают проявляться уже и сейчас и характер взаимоотношений человека с окружающей средой все менее допускает нерегулируемые воздействия.

Установлен факт генетической адаптации. Вероятность ее тем больше, чем многочисленнее популяция, чем более выражена способность к размножению. Примером генетической адаптации может служить возникновение устойчивых форм микробов к действию бактериостатических препаратов, появление устойчивых к ядохимикатам насекомых и т.д. Для человека фактор генетической адаптации большого значения не имеет вви-

56

ду низкой потенции к размножению и значительного срока до полового созревания, что увеличивает вероятность компенсации отрицательной мутации в герменативных клетках положительными мутациями. В целом увеличение мутагенности среды отрицательно сказывается на человеческой популяции. По мнению Н.П.Дубинина, существенным буфером в этом отношении, задерживающим рост наследственных заболеваний у людей, является постоянное смешение различных их групп. Вероятно, также, что определенную роль играет и возрастание культурно-гигиенических навыков.

Очень большую опасность представляет повышение уровня радиационного фона планеты. По мнению многих ученых это повышение может увеличить число мутаций и соответственно наследственных заболеваний. Загрязнение атмосферы в сочетании с курением привело в последнее время к увеличению заболеваемости раком легких, что тесно связано с содержанием в табачном дыме канцерогенов, в основном бензпирена. Особую тревогу вызывает возросшее число курящих женщин в связи с отрицательным действием на половые клетки плода и проявлением отрицательного результата в третьем поколении. Передача в потомство мутагенных и канцерогенных влияний от матери трансплацетарно и через молоко имеет место и при употреблении в пищу больших количеств копченостей, приготовленных традиционными способами, жареных продуктов, а также при контакте матерей с другими бытовыми и производственными факторами.

Патогенез наследственных заболеваний.

Проявление генов опосредуется через процессы регуляции белковосинтетических процессов. В цепи ген-признак протекают сложные процессы, зависящие от многих факторов. Одни только структурные гены, непосредственно отвечающие за синтез белка, не в состоянии обеспечить детерминацию развития. В процессе обмена веществ одновременно имеет место активация синтеза не одним, целой группой ферментов, обеспечивающих последовательность определенной цепи реакций, поскольку каждый фермент связан со своим геном структурно-функциональной организации.

Согласно процессу генетической регуляции синтеза белка, деятельность структурного гена находится под контролем гена-оператора, активность которого, в свою очередь, определяется геном-регулятором, продуктом длительности которого является белокрепрессор, способный связываться с тем или иным веществом, образовавшимся в клетке в процессе обмена. При этом, в зависимости от характера вещества, с которым связывается репрессор, возможно двоякое его действие на оперон: с одной стороны - тормозящее, с другой, если подавляющее влияние репрессора устраняется (связь с веществом) - начинается деятельность соответствующего оперона - активация синтеза.

Можно предполагать, что определенные изменения контролирующих генов наряду с мутациями структурных ответственны за возникновение генетически обусловленных болезней. Кроме того, в ряде случаев средовые факторы нарушают реализацию действия нормального гена, т.е. наследственную информацию. Отсюда появляется основание для утверждения, что в ряде случаев заболевания являются связанными не столько с патологией регуляции наследственной информации, сколько с патологией ее реализации.

В условиях эксперимента есть возможность заблокировать рецепторное поле клетки - мишень для действия стероидных гормонов с помощью, например, анилиновых красителей. В связи с этим происходит снятие регулирующего влияния гормонов и нарушение синтеза белка - нарушается реализация действия нормального гена.

Указанный механизм демонстративен при тестикулярной феминизации - заболевании, при котором формируется псевдогермафродит с наружными гениталиями по женскому типу (внутренние половые органы отсутствуют). При генетическом обследовании выявляется мужской набор половых хромосом, половой хроматин в клетках слизистой отсутствует. Патогенез страдания связан с первичной андрогеноустойчивостью органовмишеней.

57

Один и тот же мутантный ген у разных организмов может проявить свой эффект различным образом. Фенотипическое проявление гена может варьировать по степени выраженности признака. Это явление связано с экспрессивностью гена - степенью выраженности действия в фенотипическом отношении. Один и тот же признак может проявляться у одних и не проявляется у других особей родственной группы - это явление называется пенетрантностью проявления гена - % особей в популяции, имеющих мутантный фенотип (отношение числа носителей патологического признака к числу носителей мутантного гена). Экспрессивность и пенетрантность характеризуют фенотипические проявления гена, что обусловлено взаимодействием генов в генотипе и различной реакцией генотипа на средовые факторы. Пенетрантность отражает гетерогенность популяции не по основному гену, определяющему конкретный признак, а по модификаторам, создающим генотипическую среду для проявления гена. К модификаторам относят простагландины, активные метаболиты, биоактивные вещества различного происхождения.

По характеру изменений генома выделяют следующие мутации:

1.Генные - связанные с одной парой нуклеотидов в полипептидной цепи ДНК (цитологически невидимые изменения).

2.Хромосомные - на уровне отдельной хромосомы (делеция - фрагментация хромосом, приводящая к утрате ее части; дупликация - удвоение участка, перестройки хромосом, обусловленные изменением групп сцепленных генов внутри хромосом - инверсия; перемещение участков - инсерция и др).

3.Геномные -

а) полиплоидия - изменение числа хромосом, кратное гаплоидному набору; б) анэуплоидия (гетероплоидия) - некратное гаплоидному набору.

По проявлению в гетерозиготе:

1.Доминантные мутации.

2.Рецессивные мутации.

По уклонению от нормы:

1.Прямые мутации.

2.Реверсии (часть из них – обратные, супрессорные).

Взависимости от причин, вызвавших мутации:

1.Спонтанные

2.Индуцированные

По локализации в клетке:

1.Ядерные

2.Цитоплазматические

По отношению к особенностям наследования:

1.Генеративные, происходящие в половых клетках

2.Соматические

По фенотипу (летальные, морфологические, биохимические, поведенческие, чувствительности к повреждающим агентам и др.).

Мутации могут изменить поведение, касаться любых физиологических особенностей организма, вызывать изменение какого-либо фермента и, конечно, затрагивать строение особи. По влиянию на жизнеспособность мутации могут быть летальными и полулетальными, снижающими в большей или меньшей степени жизнеспособность организма. Могут быть практически нейтральными в данных условиях, прямо не влияющими на жизнеспособность и, наконец, хотя и редко, мутации, которые уже при возникновении оказываются полезными.

Итак, в связи с этим, согласно фенотипической классификации выделяют:

1.Морфологические мутации, при которых отмечается преимущественно изменение роста и формирования органов.

2.Физиологические мутации - повышающие или понижающие жизнедеятельность организма, полностью или частично тормозящие развитие (полу- и летальные мута-

58

ции). Существует понятие о летальных генах. Такие гены (обычно в гомозиготном состоянии) или ведут к летальному исходу, или увеличивают его вероятность в раннем эмбриогенезе, или в раннем постнатальном периоде. В большинстве случаев конкретная патология пока не выявлена.

3. Биохимические мутации - мутации, тормозящие или изменяющие синтез определенных химических веществ в организме.

Приведенные принципы классификации дают возможность систематизировать наследственные болезни по характеристике генетического дефекта.

Классификация форм наследственной патологии.

Наследственность и среда играют роль этиологических факторов при любом заболевании, хотя и с разной долей участия. В связи с этим выделяют следующие группы наследственных болезней:

1)собственно наследственные болезни, в которых этиологическую роль играет изменение наследственных структур, роль среды заключается лишь в модификации проявлений заболевания. В эту группу входят моногеннно обусловленные болезни (фенилкетонурия, гемофилия, ахондроплазия), а также хромосомные болезни.

2)экогенетические заболевания, которые также являются наследственными, обусловленными патологическими мутациями, однако для их проявления необходимо специфическое воздействие среды. Например, серповидноклеточная анемия у гетерозиготных носителей при пониженном парциальном давлении кислорода; острая гемолитическая анемия у лиц с мутацией в локусе глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы под влиянием сульфаниламидов.

3)в этой группе многие распространенные заболевания, особенно у пожилых – гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, язвенная болезнь желудка. Этиологическим фактором в их возникновении является средовое воздействие, однако его реализация зависит от индивидуальной генетически детерминируемой предрасположенности организма, в связи с чем эти болезни называют мультифакториальными или болезнями с наследственным предрасположением.

С генетической точки зрения наследственные болезни делят на генные и хромо-

сомные. Генные болезни связаны с генными мутациями и далее по количеству затронутых генов выделяют моногенные и полигенные болезни. Выделение моногенных болезней основывается на их сегрегации в поколениях по закону Менделя. Полигенные – болезни с наследственным предрасположением, поскольку предрасположенность является многофакторной.

Хромосомные болезни – большая группа патологических состояний, основные проявления которых составляют множественные пороки развития и которые определяются отклонениями в содержании хромосомного материала.

Деление наследственных болезней на эти группы не формально. Генные болезни передаются из поколения в поколение без изменений, в то время как большинство хромосомных болезней вообще не передаются, структурные перестройки передаются с дополнительными перекомбинациями.

Генные болезни.

Ген может мутировать, приводя к изменению или полному отсутствию белка. В связи с этим выделяют отдельные формы генных болезней. Так, нарушение синтеза структурного белка ведет к возникновению пороков развития (синдактилия, полидактилия, брахидактилия, ахондроплазия, микроцефалия и т.д.), нарушение со стороны транспортного белка приводит к функциональным болезням (болезни зрения, слуха и др.), ферментопатии - с нарушением белков – ферментов.

По аутосомно-доминантному типу наследуется около 900 болезней: полидактилия

(может наследоваться по аутосомно-рецессивному типу), синдактилия и брахидактилия,

астигматизм, гемералопия, анонихия, арахнодактилия и ахондроплазия.

59

При аутосомно-рецессивном типе наследования признак проявляется только у особей гомозиготных по данному гену, т.е. когда рецессивный ген получен от каждого родителя. По этому типу наследуется более 800 заболеваний, основная группа – ферментопатии (фенилкетонурия, алкаптонурия, амавротическая идиотия, галактоземия, мукополисахаридозы), различные виды глухоты и немоты.

Выделено также и неполное доминирование. Такой тип наследования показан для эссенциальной гиперхолестеринемии: соответствующий ген в гетерозиготном состоянии определяет лишь предрасположенность к гиперхолестеринемии, в гомозиготном же состоянии он приводит к наследственной форме патологии холестеринового обмена – ксантоматозу.

Наследование в связи с полом имеет ряд особенностей. Х и Y –хромосомы имеют общие (гомологичные) участки, в которых локализованы гены, наследуемые одинаково как у мужчин, так и у женщин. Например, пигментная ксеродерма, спастическая параплегия, эпидермальный буллез. Негомологичный участок Y-хромосомы (голандрическое наследование) содержит гены перепонок между пальцами и волосатых ушей с передачей только сыновьям.

Негомологичный участок Х-хромосомы (рецессивные для женщин и доминант-

ные для мужчин в силу гемизиготности т.е. наследование по типу, сцепленному с X-

хромосомой) содержит гены гемофилии, агаммаглобулинемии, несахарного диабета,

дальтонизма, ихтиоза. К числу доминантных, полностью сцепленных с полом по Х-

хромосоме (с ее негомологичным участком) относятся гипофосфатемический рахит, отсутствие резцов в челюстях. Выявлена также возможность передачи наследственных признаков через цитоплазму яйцеклетки (плазмогены) только через мать – слепота в результате атрофии зрительных нервов (синдром Лебера).

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ отличаются от других наследственных заболеваний тем, что они за редким исключением ограничиваются распространением в пределах одного поколения в связи с полным отсутствием плодовитости у носителей. Тем не менее, хромосомные болезни относятся к группе наследственных, так как они обусловлены мутацией наследственного вещества в половых клетках одного или обоих родителей на хромосомном или геномном уровне. Клинически эти заболевания проявляются тяжелыми нарушениями психики в сочетании с рядом дефектов соматического развития. Хромосомные болезни встречаются в среднем с частотой 1: 250 новорожденных. У 90% эмбрионов с аномалиями хромосом происходит нарушение хромосомного баланса, и большая часть прекращает свое развитие на ранних стадиях.

Факторы, ведущие к хромосомным аномалиям, по-видимому, общие:

1.Возраст матери. По сравнению со средним возрастом (19-24) у женщин после 35 лет вероятность рождения детей с хромосомными аномалиями возрастает в 10 раз, после 45 лет - в 60 раз. В отношении возраста отцов данных почти нет. Влияние возраста может быть и обратным, например, синдром Шерешевского-Тернера чаще появляется у детей молодых матерей.

2.Ионизирующая радиация - поскольку все виды ионизирующего излучения вызывают хромосомные аберрации в зародышевых и соматических клетках.

3.Вирусные инфекции - корь, краснуха, ветряная оспа, опоясывающий лишай, желтая лихорадка, вирусный гепатит, токсоплазмоз.

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ в своей основе могут иметь либо структурные, либо числовые нарушения как со стороны аутосом, так и хромосом половых клеток.

1. Структурные нарушения аутосом: 5р - утрата короткого плеча (делеция) - синдром «кошачьего крика» - название обусловлено сходством плача ребенка с кошачьим мяуканьем. Это связано с нарушениями ЦНС и с нарушением гортани. Для синдрома характерны также микрогнатия, синдактилия. Отмечается понижение сопротивляемости к инфекциям, поэтому больные погибают рано. Выявляются различные пороки развития

60

(аномалии сердца, почек, грыжи). Встречаются и другие хромосомные аберрации типа делеций: синдромы 4р, 13р, 18р и 18q, 21р, 22q. Транслокации могут быть несбалансированными, что приводит к патологическим состояниям их носителей и сбалансированными - фенотипически не проявляющимися.

Структурные нарушения со стороны половых хромосом описаны при синдроме Ше-

решевского-Тернера со стороны единственной Х-хромосомы (р, q, r, изохромосомы р и q). Кариотип при этом заболевании – 45 XO.

2. Числовые нарушения. Аномалии крупных хромосом 1-12 пары обычно летальны. Достаточная жизнеспособность имеет место при трисомии по 21 паре, аномальных половых хромосом и частичных аномалиях. Нуллисомия - отсутствие пары - нежизнеспособность. Моносомия - жизнеспособность только при синдроме ХО. Полиплоидии обычно летальны. Трисомия по 13 паре - синдром Патау - характеризуется множественными пороками головного мозга, сердца, почек, (дети погибают обычно на 3-4 месяце жизни). Трисомия по 18 паре - синдром Эдвардса - множественные дефекты жизненноважных органов, до 1 года обычно доживают не более 7% больных. Транслокационная форма болезни Дауна выражается переносом лишней хромосомы с 22, 4, 15 на 21 пару. Числовые нарушения по половым хромосомам встречаются в виде синдрома Клейнфельтера - ХХУ и его вариантах (ХХХУ, ХХХХУ), характеризуется снижением интеллекта и гипогонадизмом. Известны синдромы ХХХ и варианты, а также ХУУ - в этом случае добавочная У-хромосома влияет больше на поведение, чем на интеллект. Больные агрессивны, отличаются неправильным, даже криминальным поведением.

Явление мозаичности связано с разными видами соотношения нормальных и аномальных клеток. В этом случае - промежуточное положение между здоровыми и больными (стертые в клиническом отношении формы).

Важным методом предупреждения хромосомных болезней является планирование семьи. Так, в частности, идеальным условием считается зачатие в день овуляции. Также, за 1 месяц до зачатия не должно быть воздействия мутагенов (химических – их основной источник производство; физических – рентгеновское облучение в диагностических или лечебных целях). Особенно опасны вирусные инфекции и соответственно рекомендуется зачатие только спустя 6 месяцев после инфекции. Важно также повышенное введение витаминов – А, С, Е, фолиевой кислоты, микроэлементов – Са, Мg, Zn.

Важна также пренатальная диагностика: проводятся скриннинговые обследования с 16 недели оценка a-фетопротеина, при показаниях также амниоцентез, кариограмма, хориондиагностика.

Методы изучения наследственной патологии

Среди методов изучения наследственной патологии выделяют классические: генеалогический, популяционно-статический, близнецовый и экспериментальный. Применяются также цитологический, биохимический и иммунологический, в особых случаях применяют и парагенетические - дерматоглифика, биопсия мышц, электрофизиологические и др.

Особенности близнецового метода - конкордантность близнецов монозиготных по групповым принадлежностям крови, слюны, тканей - 100%; 81% - по дактилоскопическому узору; 99,5% - по форме волос; 75% - по цвету кожи, ресниц, бровей, форме носа, цвета радужки глаз. Высока конкордантность монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными при туберкулезе - 50%, коллагенозах (ревматизм) - 37%, ангина и гипертоническая болезнь - 32%, ишемическая болезнь сердца - 96%, умственная отсталость - 97%. Особенности цитологического метода (цитологический анализ кариограммы): применяется как диагностический метод при выраженных синдромах, тяжелых психических расстройствах, при первичной аменореи, при спонтанных абортах (до 60% в связи с хромосомными аномалиями).