24. Распределение лекарств в организме. Отсеки распределения, молекулярные лиганды лекарств. Детерминанты распределения. Роль кровотока.

Универсальная особенность распределения большинства ЛС – неравномерность.

Отсеки распределения:

1. Внеклеточное пространство (плазма, межклеточная жидкость)

2. Клетки (цитоплазма, мембрана органелл)

3. Жировая и костная ткань (депонирование ЛС)

Молекулярные лиганды лс:

а) специфические и неспецифические рецепторы

б) белки крови (альбумин, гликопротеин) и тканей

в) полисахариды соединительной ткани

г) нуклеопротеиды (ДНК, РНК)

Детерминанты распределения:

а) состав вещества

б) структура барьеров

в) взаимодействие с лигандами

г) кровоток – величина кровотока прямо пропорционально определяет распределение ЛС, при этом оно будет накапливаться преимущественно в областях с наиболее интенсивным кровотоком.

25. Объем распределения: сущность, размерность, количественное выражение, детерминанты.

Кажущийся объём распределения (V_d) – кажущееся (мнимое, расчетное) водное пространство, которое должен занять препарат при концентрации равной концентрации в плазме (условно принимается, что концентрации вещества в плазме и других жидких средах организма одинаковы).

(л, л/кг)

Объем распределения дает представление о фракции вещества, находящейся в плазме крови. Для липофильных соединений, легко проникающих через тканевые барьеры и имеющих широкое распределение (в плазме, в интерстициальной жидкости, во внутриклеточной жидкости) характерно высокое значение V_d. Если вещество в основном циркулирует в крови —V_d имеет низкие величины. Данный параметр важен для рационального дозирования веществ, а также для определения константы скорости элиминации (K_e) и периода полувыведения (t_1/2).

Детерминанты объема распределения:

1) молекулярная масса ЛС, его ионизация и полярность

2) возраст и пол организма

3) беременность

4) патологические состояния (заболевания печени, почек, ССС)

26. Понятие о фармакокинетических моделях (однокамерной, двухкамерной).

1. Однокамерная модель

ЛВ мгновенно распределяется после внутривенного введения однократной дозы. Если механизмы для устранения лекарственного средства, таких как биотрансформация печеночными ферментами и почечная секреция, не насыщены при введении терапевтической дозы, логнормальный график изменения плазменной концентрации во времени будет линеен.

Элиминация ЛВ происходит согласно кинетики первого порядка -то есть фракция лекарственного вещества, элиминирующая в единицу времени, постоянна.

Наклонлогнормальной оси -k, где k - постоянная скорости элиминации и имеет размерность время^-1.

Плазменная концентрация ЛВ(C_t) в любое время t после введения в организм составляет:

LnC_t=LnC₀–kt.

Константа элиминации (k), V_d, и общий клиренс (CL) связаны выражением:CL=k×V_d

2. Модель с двумя камерами

Иллюстрирует более реальное сочетание механизмов элиминации и уравновешивания с внесосудистой средой. Результирующий график показывает начальнуюфазу распределения,время, требуемое ЛВ для достижения равновесного состояния между центральной камерой (плазменное пространство) и второй камерой (ткани, поглощающие лекарство и жидкости в которые лекарственное вещество распределяется). За фазой распределения следует медленнаяфаза элиминации первого порядка.

Для препаратов, которые удовлетворяют условиям двухкамерной модели, значение С₀, получается экстраполяцией фазы элиминации до пересечения с осью ординат. С₀используется для вычисления объема распределения и константы элиминации.

Формулы для расчета С_tиCL, приведенные для однокамерной модели, также применяются в течение фазы элиминации для препаратов, которые удовлетворяют условиям модели с двумя камерами.