Фармакологические влияния на возбудимые ткани

Существует большое число препаратов, способных влиять на передачу возбуждения и торможения в химических синапсах. В зависимости от вида синапсов и характера действия их делят на несколько групп. Холинотропные средства влияют на передачу нервного импульса в холинергических синапсах. Эти вещества по строению близки к молекуле ацетилхолина и могут взаимодейст­вовать либо с холинорецепторами, либо с инактивирующими ферментами (ацетилхолинэстераза, бутирилхолинэстераза). Хо­линотропные средства делят на стимулирующие холинорецепторы — холиномиметики и блокирующие эти рецепторы — холинолитики. Холиномиметики — вещества, имитирующие эффекты ацетилхолина. К М-холиномиметикам относятся пилокарпин, ацеклидин, карбахолин. Н-холиномиметическими средствами яв­ляются лобелии, цитизин, анабазин, карбахолин. Непрямые холиномиметические средства (физостигмина салицилат, галантамина гидробромид, прозерин, оксазил) сами не влияют на холиноре-цепторы, а усиливают действие медиатора, предупреждая его раз­рушение (угнетая обе холинэстеразы).

Холиноблокирующие (холинолитические) средства делятся на М- и Н-холинолитики. К М-холинолитическим препаратам отно­сятся атропин, скополамин, платифиллин, метацин. Н-холиноли­тики можно разделить на ганглиоблокаторы и миорелаксанты. Ганглиоблокаторы (пахикарпин, пирилен, бензогексоний, пента-мин и др.) нарушают проведение импульсов через вегетативные ганглии. Миорелаксанты вызывают расслабление скелетных мышц. Различают антидеполяризующие (d-тубокурарин, ардуан) и деполяризующие (дитилин и др.) миорелаксанты. Деполяризую­щие миорелаксанты сначала кратковременно активируют Н-хо-линорецепторы, в результате возникает деполяризация (длящая­ся несколько секунд) мембраны рецептора, сопровождающаяся фибрилляцией скелетных мышц. Деполяризация сменяется поте­рей чувствительности к ацетилхолину — десентизацией, которая длится несколько минут. Она возникает как следствие изменения конформации рецептора и тормозящего влияния ионов кальция (в избытке попавших внутрь мышечного волокна в момент дли­тельной деполяризации) на Na⁺,K⁺-ATФaзy, что задерживает реполяризацию постсинаптической мембраны и восстановление ее реакции на поступающую импульсацию.

Препараты, взаимодействующие с адренорецепторами, делят на подгруппы в зависимости от типа рецепторов, на которые они влияют: α₁, α₂, β₁, β₂. К а,-адреномиметикам относится норадреналин, ос₂-адреномиметиком является клофелин. Добутамин отно­сится к β₁-адреномиметикам, он преимущественно влияет на мио­кард, увеличивая силу, но не частоту сокращений. Средствами с преимущественным воздействием на р₂-адренорецепторы явля­ются орципреналин, салбутамол, фенотерол, их применяют для купирования бронхоспазма. р₂-Адреномиметики способны осла­бить сокращения беременной матки, их используют для сохране­ния беременности.

Дофамин — медиатор нервного импульса и предшественник норадреналина и адреналина. В физиологических концентрациях он влияет на дофаминорецепторы (D-рецепторы), при увеличе­нии концентрации в крови способен стимулировать β-адренорецепторы, а в еще больших дозах — α-адренорецепторы. Стимуля­ция D₁-рецепторов вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов, сфинктеров пищевода, желудка, кишечника; увеличение силы сердечных сокращений. Стимуляция О₂-рецепторов сопро­вождается ограничением освобождения катехоламинов из окон­чаний симпатических волокон, ацетилхолина — из преганглионарных волокон симпатических нервов, уменьшением секреции пролактина гипофизом, слюны подчелюстной железой.

Леводопа — предшественник дофамина, норадреналина и ад­реналина, не инактивируется МАО (моноаминоксидаза) и КОМТ (катехол-о-метилтрансфераза), проникает во все ткани, включая ЦНС. Нормализуя содержание дофамина в подкорковых структу­рах, леводопа восстанавливает нормальные сокращения скелет­ных мышц у больных, страдающих дистонией и паркинсонизмом. К непрямым адреномиметическим средствам относятся эфед­рин и фенамин, которые похожи по структуре на катехоламин, по­этому их активно транспортируют специальные механизмы из синаптической щели в пресинаптическое окончание, где они депо­нируются в везикулах. Эти препараты вытесняют из везикул со­держащиеся в них катехоламины, увеличивая их освобождение как спонтанное, так и во время нервного импульса. Кроме того, эти вещества блокируют возврат катехоламинов из синаптической щели в пресинаптическое окончание, увеличивая этим их кон­центрацию в области адренорецепторов и приводя их к возбужде­нию, помимо этого они сенсибилизируют адренорецепторы к катехоламинам. Эфедрин преимущественно повышает активность норадреналина, а фенамин — дофамина, особенно в ЦНС.

Адренонегативные средства — это вещества, нарушающие передачу возбуждения в адренергических синапсах. Различают а- и (3-адреноблокаторы (их называют также а- и р-адренолитика-ми). К осадреноблокаторам относятся празозин (α₁-адреноблокатор), фентоламин (неселективный а-адреноблокатор), пирроксан и др. Средства из группы β-адреноблокаторов отличаются друг от друга не только способностью блокировать β₁ , и β₂-адренорецепторы, но и наличием или отсутствием мембраностабилизирующей и симпатомиметической активности. Мембраностабилизирующей активностью обладают анаприлин, окспренолол, пиндолол, ал-пренолол, это действие, заключающееся в уменьшении проница­емости мембраны для ионов натрия и калия, не связано с блоки­рованием β-адренорецепторов. Симпатомиметической активнос­тью обладают пиндолол, окспренолол, алпренолол. Эти вещества, взаимодействуя с адренорецепторами, активируют их, вызывая небольшой миметический эффект, но одновременно предотвра­щают реакцию этих же рецепторов на медиатор, выделяющийся при прохождении нервного импульса.

Средства, блокирующие дофаминовые рецепторы. Способ­ностью блокировать D-рецепторы обладают аминазин (и другие производные фенотиазина), галоперидол, дроперидол (и другие производные бутирофенонов), метоклопрамид (церукал) и пр. Все они характеризуются широким спектром нейротропного дей­ствия.

Симпатолитики — вещества, нарушающие освобождение медиатора из окончаний симпатических волокон. К этой группе относятся резерпин, октадин (изобарин) и орнид.

Местноанестезирующими средствами называются вещест­ва, которые при соприкосновении с чувствительными нервными окончаниями или с нервными волокнами вызывают обратимое угнетение их возбудимости и проводимости.

Большинство местных анестетиков являются аминами, у ко­торых аминогруппа (с помощью эфирной или амидной связи) со­единена с ароматическим радикалом. По химическому строению их делят на две группы: сложные эфиры ароматических кислот (новокаин, дикаин, анестезин) и замещенные амиды кислот (лидокаин, тримекаин, пиромекаин).

Катионы ряда анестетиков ведут себя как антагонисты ионов кальция. Они взаимодействуют с белковыми молекулами «мед­ленных» кальциевых каналов, препятствуя проникновению Са⁺ внутрь клетки (не только нервного волокна, но и гладких мышц, миокарда, водителей ритма в сердце и др.). В результате происхо­дит «стабилизация» мембраны, не раскрываются натриевые ка­налы в момент прихода возбуждения, Na⁺ не проникает внутрь клетки. Многие анестетики прямо влияют на натриевые каналы, способствуя их инактивации. Отсутствие потенциала действия и является причиной понижения возбудимости препаратами дан­ной группы, в том числе антиаритмического и противосудорожного действия. Местные анестетики способны блокировать про­ведение возбуждения по всем нервным волокнам (чувствитель­ным, двигательным, вегетативным), однако в различных концент­рациях и с неодинаковой скоростью, что зависит от наличия или отсутствия миелиновой оболочки. Наиболее чувствительны к анестетикам тонкие безмякотные волокна, поэтому в первую оче­редь исчезает тактильная, болевая и температурная чувствитель­ность, возникает блокада симпатических волокон, что приводит к расширению сосудов. Другие виды чувствительности угнетаются медленнее, в последнюю очередь блокируется проведение по дви­гательным нервам. Местные анестетики не проникают через шванновскую оболочку, поэтому проведение блокируется только в перехватах Ранвье. Восстановление проводимости по нервам происходит в обратном порядке: позже всего этот процесс проис­ходит в безмякотных волокнах.

Анестезия развивается только при непосредственном контак­те препаратов данной группы с нервной тканью. При резорбтивном действии анестетики оказывают угнетающее влияние на ЦНС, которая чувствительна к значительно меньшим их концен­трациям, чем периферический отдел нервной системы. Местные анестетики тормозят передачу нервных импульсов в централь­ных синапсах, в вегетативных ганглиях. Они тормозят освобож­дение ацетилхолина, норадреналина из пресинаптических окон­чаний (тоже результат «стабилизации» их мембран).

Различают несколько видов местной анестезии. Терминаль­ная (концевая, поверхностная) анестезия развивается при воз­действии препаратов на чувствительные нервные окончания, на­ходящиеся в слизистых оболочках или на раневых поверхностях. Этот метод используют для анестезии роговицы глаза, носовых ходов при интраназальной интубации пищевода вследствие зон­дирования желудка, уретры при цистоскопии, поверхности ожо­гов при их лечении и т. д. Для данного вида обезболивания приме­няют дикаин и лидокаин, которые легко проникают в поверхност­ные слои слизистых оболочек и достигают чувствительных нерв­ных окончаний. Для терминальной анестезии применяют также анестезин, однако он плохо проникает через неповрежденные слизистые оболочки и кожу.

Проводниковая (регионарная) анестезия наступает в резуль­тате блокады анестетиком нервного ствола. Нарушается проведе­ние нервных импульсов от рецепторов к центральной нервной системе и утрачивается в результате этого чувствительность в той области, которая иннервируется нервным проводником. Для дан­ного вида обезболивания применяют новокаин, тримекаин, лидо­каин.

Спинномозговая (корешковая) анестезия — один из вариан­тов проводниковой анестезии. Осуществляется путем введения растворов анестезирующих веществ в субарахноидальное прост­ранство между остистыми отростками поясничных позвонков для воздействия на задние (чувствительные) корешки спинного моз­га. С этой целью наиболее широко используют тримекаин, не­сколько реже — лидокаин и совкаин.

Инфильтрационная анестезия достигается послойным про­питыванием тканей раствором анестетика, начиная с кожи. При этом препарат действует и на нервные волокна, и на их оконча­ния. Для данного вида обезболивания используют новокаин, тримекаин, лидокаин. Чтобы замедлить всасывание анестетиков из мест введения и удлинить эффект, к их растворам (особенно к но­вокаину) добавляют раствор адреналина гидрохлорида.

Местные анестетики, особенно новокаин, лидокаин и тримекаин, используют и для резорбтивных целей. Новокаин применя­ют для блокирования вегетативных ганглиев, лидокаин и тримекаин — в качестве антиаритмических средств, для дополнения и потенцирования наркоза, так как они вызывают небольшой анальгетический эффект.