электив-пособие

г) ацилирование аминокислотами:

O

HCl

	R-OH + H-O-C-CH2 -NH2
	спирт аминокислота -
			глицин
		(аминоуксусная кислота)
				O			HCl
			R-O-C-CH2-CH2 -NH2
			сложный эфир
			O			3.Cl
				+				_
			R-O-C-CH2-CH2 -NH

соль соляной кислоты и сложного эфира

д) ацилирование Ν-метилдигидроникотиновой кислотой:

O

HO-C

R-OH

+

H +

-H2O

спирт

N

O

CH3

O

O

RO-C

RO-C

HO-C

окислительные

+

гидролиз

+

R-OH +

ферменты

N

N

спирт

N

CH3

CH3

CH3

пролекарство (поступает

в ЦНС)

образование лекарства происходит в ЦНС

91

Пролекарства этого типа предназначены для придания соответствующим лекарствам направленного транспорта в центральную нервную систему (ЦНС) . В несколько стадий лекарство превращается в сложный эфир N-

метилдигидроникотиновой кислоты (пролекарство).

Это пролекарство		в	неионизированной форме
преодолевает	гематоэнцефалический			барьер	и
ферментативно	окисляется		в ЦНС	в заряженное

пиридиниевое производное . Образовавшаяся четвертичная соль очень медленно выводится из мозга, что приводит к её накоплению ЦНС и постепенному превращению в исходное лекарство в процессе гидролиза. При этом увеличивается и длительность центрального эффекта.

Кроме этерификации спиртовых гидроксилов, для биообратимой модификации гидроксилсодержащих лекарств используется и реакция их окисления в

карбонилсодержащие		соединения		(альдегиды	и
кетоны).	Довольно	часто	образующиеся		при
окислении	альдегиды	и	кетоны	неустойчивы,

поэтому их модифицируют в оксимы.

	окисление				O	NH2-OH
R-CH2-OH				R-C				R-CH=NH-OH + H O
					H
									2
спирт				альдегид				оксим
R	окисление				O	NH2-OH		R
R-CH-OH				R-C				R-C=NH-OH + H2O
					R
спирт				кетон				оксим
Этот прием		был использован							в случае β-

адреноблокаторов, в частности пропранолола. Применению его качестве противоглаукомных средств мешает раздражающее и системное действие

(брадикардия)	При нанесении на роговину глаза
кролика оксимы	достоверно понижают	глазное

давление и в то же время проявляют меньшее

раздражающее	действие, чем исходный пропранолон.
По-видимому,	оксим	в результате гидролиза
		92

превращается в соответствующий кетон, который в радужной оболочке глаза восстанавливается под влиянием ферментов в аминоспирт (пропранолол). То есть в организме происходит реакция обратная синтезу пролекарства.

При модификации лекарств, содержащих в молекуле два гидроксила в α- или β-положении друг к другу, наряду с образованием диэфиров прибегают к получению циклических ацеталей.

R

R

СН

R

СН3

R

C-O

C-OH

3

C

+

O=C

R

R

C-OH

СН3

C-O СН3

R

ацетон

R

циклический ацеталь

двухатомный спирт (гликоль)

Одним из примеров пролекарств этого типа является триамцинолона ацетонид, который благодаря проницаемости лишь в верхние слои кожи используется для наружного применения в виде мазей на жировой основе или кремов и паст на водной основе . Из них широко известен препарат фторокорт. Аналогично был получен и применяется ацетонид другого производного преднизолона — синафлан.

2.МОДИФИКАЦИЯ ФЕНОЛЬНОГО ГИДРОКСИЛА

Фенолы – это соединения, в которых гидроксильная группа (ОН) непосредственно связана с ароматическим ядром. Они весьма многочисленны и встречаются в различных фармакологических группах. Будучи более сильными кислотами, чем спирты, фонолы обладают большей гидрофильностью, что уменьшает их способность преодолевать гистогематические барьеры, в том

93

числе гематоэнцефалический барьер, и в то же время они легче выводятся из организма. Лекарства, содержащие фенольный гидроксил окисляются в организме еще легче, чем спирты, при этом в большинстве случаев они теряют биологическую активность. Поэтому, с целью увеличения биодоступности и продления действия лекарств, проводят их модификацию по фенольному гидроксилу.

Для модификации фенольного гидроксила также, как и для спиртов, используют реакции ацилирования. При этом также образуются сложные эфиры.

Особенность ацилирования фенолов в том, что для этой реакции нельзя использовать карбоновые кислоты. Для ацилирования можно использовать только хлорангидриды или ангидриды карбоновых кислот.

Общие схемы реакций

O

O

OH

C - R

O

+ HCl

+

R- C

Cl

фенол

хлорангидрид

сложный эфир

карбоновой

кислоты

O

O

OH

C - R

O

O

+

R- C

+ R-C- OH

O R- C

O

фенол ангидрид сложный эфир карбоновой

кислоты

94

В качестве ацилирующих реагентов, можно использовать хлорангидриды и ангидриды жирных

монокарбоновых кислот, дикарбоновых				кислот,
аминокислот.
Примером	такой	модификации	с	помощью
производных	жирных	монокарбоновых		кислот

является токоферола ацетат, который используется в виде масляных растворов:

O

CH3

CH3

C

O

CH3

CH2-(CH2-CH2-CH-CH2)2-(CH2)2

CH

O

CH3

CH(CH3)2

3

CH

3

Его

получают

ацилированием

с

помощью

хлорангидрида или ангидрида

уксусной кислоты.

Аналогично

в

результате

ацилирования

салициловой кислот с помощью уксусного ангидрида или хлорангидрида уксусной кислоты образуется ацетилсалициловая кислота, которая широко применяется как противовоспалительное , жаропонижающее и анальгезирующее средство. Фактически ацтилсалициловая кислота является пролекарством салициловой кислоты, но в отличие от последней не обладает сильными кислотными свойствами и не вызывает ожоги слизистой желудочно-кишечного тракта и образование язв, обладает более длительным фармакологическим эффектом.

COOH

O-C-CH3

O

Ацетилсалициловая кислота

95

Можно проводить ацилирование хлорангидридом или ангидридом аминокислот.

O

NH2

OH

O -C- CH - R

O

+ R- CH- C- Cl

+ HCl

NH2

фенол

хлорангидрид

сложный эфир

аминокислоты

фенола и

аминокислоты

При создании фенольных пролекарств введение остатка аминокислоты в качестве модифицирующего фрагмента позволяет замедлить окисление исходных препаратов в процессе хранения, улучшить водорастворимость,

Например, в результате взаимодействия парацетамола и хлорангидрида аминокислоты глицин получается глициновый эфир парацетамола:

O

O

NH2-CH2-C

O

NH

C

CH3

Такая химическая модификация парацетамола в 5 раз лучше растворяется в воде, что позволяет создавать быстрорастворимые лекарственные формы.

Для модификации спиртов не используются реакции алкилирования, так как образующиеся в результате простые эфиры практически не метаболизируются в организме человека или их метаболизм не приводит к образованию исходного лекарства. Однако алкилированные производные фенолов (жирно-ароматические простые эфиры)

96

гораздо легче превращаются в исходные фенолы вследствие реакций дезалкилирования. Поэтому не- которые из алкилированных производных фенолов удается использовать как пролекарство.

Схема реакции алкилирования:

OH

ONa

O-R

+ NaOH

R-Br

- NaBr

-H2O

фенол

фенолят

алкилированное

производное

фенола

Применявшийся

ранее

фенацетин

(этилированное

производное

парацетамола)

фактически являлся его пролекарством.

дезалкилирование

в организме

_ NHCOCH3

HO_

_ NHCOCH3

C2H5O_

фенацетин

парацетамол

(пролекарство)

(лекарство)

Аналогичная

ситуация

с

веществами

кодеин и

морфин.

CH3O

HO

дезалкилирование

O

в организме

O

N

C H

N

C H3

3

HO

HO

кодеин

морфин

(пролекарство)

(лекарство)

97

3. МОДИФИКАЦИЯ АМИНОГРУППЫ

Лекарства, содержащие первичную аминогруппу, подвергаются в организме ферментативному окислительному дезаминированию. Поэтому часто прибегают к защите этой группы, как правило, с

помощью реакции ацилирования.

Образующиеся пролекарства-амиды не способны к образованию солей с кислотами, не

способны		к	ионизации.			Это		повышает
липофильность лекарства					и	облегчает			его
транспорт через биологические барьеры.
Важным		является		вопрос		о	биообратимости
такой	модификации			аминов.		После		доставки
пролекарства			необходимым			является		процесс
дезацилирования,				в	результате				чего
высвобождается			лекарство. Далеко				не	все	амиды

дезацилируются in vivo с необходимой скоростью. Малая скорость высвобождения лекарства из пролекарства играет ключевую роль при создании пролонгированных форм.

В качестве ацилирующих агентов применяют различные соединения, которые также используются

для модификации спиртовых			или фенольных
гидроксилов.	При модификации алифатических
аминогрупп	(первичных	и	вторичных)	можно

использовать сами кислоты, а при модификации ароматических аминогрупп (также первичных и вторичных)– только хлорангидриды или ангидриды соответствующих кислот.

98

Общие схемы реакции:

							O
				t
R-NH2	+ R1- COOH						R1-C -NH-R	+ H2O
амин	карбоновая						амид
	кислота
	O						O
R-NH2	+ R1- C- Cl						R1-C -NH-R + H2O
амин	хлорангидрид						амид
	карбоновой
	кислоты
	O						O
R-NH2	+ R1- C						R1-C -NH-R	+ R1- COOH
	O
	R1 -C
	O
амин	ангидрид						амид
	карбоновой
	кислоты

1. Ацилирование монокарбоновыми и дикарбоновыми алифатическими и ароматическими кислотами. Например, используют бензойную, янтарную и фталевую кислоты или их производные. Пролекарства этого типа созданы. Например, получен продукт взаимодействия хлорангидрида бензойной кислоты и пара-аминосалициловой кислоты (ПАСК) .

O

COOH

C

NH

OH

В виде кальциевой соли под названием бепаск

препарат применяется при

лечении туберкулеза в

тех же дозах, что и ПАСК. В отличие от ПАСК, бепаск хорошо переносится больными. Это связано с постепенным отщеплением действующего начала и поддержанием в крови терапевтической концентрации ПАСК в течение длительного времени.

При лечении кишечных инфекций также необходимо создавать длительное присутствие

99

эффективной концентрацию противомикробного препарата в кишечнике. В таких случаях стремятся замедлить всасываемость лекарства из ЖКТ. С этой целью, например, норсульфазол (а) был модифицирован янтарной (2б) и фталевой кислотами (в) с образованием соответствующих амидов:

					N
		NH2	SO2	NH	S
		O	а) норсульфазол		N
HOOC-CH2-CH2- C		NH	SO2	NH	S
			б)		N
		O
	C	NH	SO2	NH	S
	COOH
			в) фталазол
Моноамид	фталевой		кислоты		медленно

всасывается из ЖКТ, поэтому основная его масса задерживается в кишечнике, где постепенно и происходит отщепление активной (сульфаниламидной) части молекулы.

2. Следующее направление - ацилирование лекарств по первичной аминогруппе с помощью аминокислот. При этом раасчитывают на биолабиль- ность образующейся пептидной связи (амидной связи) и на способность аминокислот к активному транспорту в организме.

Обратите внимание на препарат мидодрин. Он

представляет	собой	амид,	полученный
ацилированием с помощью аминокислоты глицин				или
её хлорангидрида. Ранее он рассматривался				как
самостоятельное	лекарство,		проявляющее

адреномиметический эффект. Фактически препарат оказался пролекарством. Установлено, что проявление им адреномиметических свойств (прессорный эффект, замедление сердечного ритма) связано с его активным метоболитом. Лишь

фармакокинетические	исследования	с
		100