электив-пособие

Основным метаболическим процессом является N- деметилирование с образованием N-дезметилдиазепа- ма. Это соединение также проявляет фармакологическую активность и подвергается дальнейшей биотрансформации даже медленнее, чем диазепам. Гидроксилирование по положению 3 приводит к образованию оксазепама, который затем быстро глюкуронируется и выделяется с мочой.

CH3				H
N	O			N	O
					гидрокси-
	деметилирование
					лирование
Cl	N		Cl	N
C H				C6H5
6	5
диазепам			дезметилдиазепам
	H				H
	N	O			N	O
			глюкурони-
		OH	рование			O
Cl	N			Cl	N
	C6H5				C6H5	C6H9O6
оксазепам				глюкуронид оксазепама

Длительное применение диазепама ведёт к аккумулированию его и дезметилдиазепама в крови. Даже при прекращении применения эти соединения обнаруживаются в крови в течение недели и более.

Производные фентиазина

SМетаболизм этого класса соединений

чрезвычайно сложен, так как может

N X

Rпроисходить несколько различных биопревращений, в том числе:

а) гидроксилирование одного или обоих ароматических колец;

б) окисление гетероциклического атома серы в сульфоксид или сульфон;

61

в) N-дезалкилирование по N10 боковой цепи; г) разрыв N10 боковой цепи.

Так, аминазин (2-хлор-10-(3-диметиламинопро- пил)-фентиазин) подвергается ароматическому гидроксилированию, сульфоокислению, ступенчатому деметилированию атома азота боковой цепи, разрыву боковой цепи, глюкуронированию.

						Сульфаниламиды
		NH2		Сульфаниламиды метаболизируются за счёт
				следующих реакций:
				а) конъюгация по N4-аминогруппе;
SO2NH-R б) конъюгация по N1-аминогруппе;
				в) гидроксилирование и конъюгация по
					гетероциклическому кольцу.
		В		основном		сульфаниламиды			выделяются	в
неизменённом					виде,		в	виде	N4-ацетатов	и

глюкуронидов. Например:

NHCOCH3

NH2

ацетилирование

N-ацетильное

производное

SO2NH-R

NH

SO2NH2

SO2NH-R

N-глюкуронирование

COOH

O

OH

N-глюкуронид

HO

OH

62

Метаболические превращения аминазина

OO

S

S-окисление

N

Cl

(CH2)3N(CH3)2

	S	окислит.
		дезамини-
		рование
	N	Cl

(CH2)2COOH

ароматическое гидроксилир.

HOS

O

S

N	Cl
(CH2)3N(CH3)2
S-окисление
S	демети-	S	демети-
	лирование		лирование
N	Cl	N	Cl
(CH2)3N(CH3)2		(CH2)3NHCH3
	дезалкилирование
		S	ароматическое
			гидроксилиров.

N	Cl		N	Cl
(CH2)3N(CH3)2			H
	глюкуронирование	C6H9O6-O	S
			N	Cl

(CH2)3N(CH3)2

S

N

Cl

(CH2)3NH2

HO S

N

Cl

H

63

Салицилаты

Производные салициловой кислоты (соли, сложные эфиры) превращаются вначале в салициловую кислоту, которая затем подвергается конъюгации с глицином и с глюкуроновой кислотой (по карбоксильной группе и по фенольному гидроксилу) и гидроксилированию по ароматическому кольцу. Все эти превращения харак- терны, например, для ацетилсалициловой кислоты:

COOC6H9O6

COOH

CONHCH2COOH

OH

O-C6H9O6

OH

о-оксибензоилглюкуронид

о-карбоксифенил-

салицилуровая

глюкуронид

кислота

глюкуро-

глюкуро-

нирование

нирование

конъюгация

с глицином

COOH

COOH

OCOCH3

OH

гидролиз

ацетилсалициловая

салициловая

кислота

кислота

гидрокси-

лирование

COOH

COOH

COOH

OH

OH

OH

+

+

HO

OH

HO

OH

гентизиновая

2,3-диокси-

2,3,5-триокси-

кислота

бензойная

бензойная

кислота

кислота

64

Производные п-аминофенола

Производные п-аминофенола метаболизируются за счёт реакций конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами, дезалкилирования, гидролиза и гидрокси- лирования.

Например, фенацетин дезалкилируется в параце- тамол, который выделяется в виде глюкуронидов и сульфатов; гидролизуется в п-фенетидин. Фенацетин может также подвергаться N-гидроксилированию.

NHCOCH3

NHCOCH3

										O-C6H9O6
		O-SO3H			сульфати-
										глюкуронид
парацетамола					рование
сульфат										O-глюкурони-
										рование
		NHCOCH3						NHCOCH3
				дезалкилирование
		OC2H5						OH
фенацетин						парацетамол

N-гидроксили- рование

гидролиз

HO-N-COCH3

NH2

										OC2H5
				OC2H5
						N-гидроксипроизводное
фенетидин

Образующийся фенетидин является причиной ге- молитической анемии, N-гидроксипроизводное обладает гепатотоксической активностью.

65

Гидразиды

Гидразиды подвергаются в организме гидролизу, ацетилированию. Так, основным метаболитом изониазида (гидразида изоникотиновой кислоты) является N-ацетилизониазид. Другим метаболитом является изоникотиновая кислота, образующаяся при гидролизе как исходного изониазида, так и N- ацетилизониазида.

CH3

CH2CH2COOH

|

|

CONH-N=C-COOH

CONHNH2

CONH-N=C-COOH

пировиног-

α-кетоглюта-

радная к-та

ровая к-та

N

N

N

изоникотиноил-

изониазид

изоникотиноилгидразон

гидразон пировиног-

кетоглютаровой к-ты

радной к-ты

гидролиз

ацетилирование

CONHNHCOCH3

COOH

гидролиз

+ H2N-NH2

(H2N-NHCOCH3)

ацетилгидразин

N

N

N-ацетилизониазид

изоникотиновая

кислота

ацетилирование

CH3CONHNHCOCH3

Диацетилгидразин

Образующийся

в

процессе

гидролиза

N-

ацетилизониазида

ацетилгидразин

ацетилируется

N-

ацетилтрансферазой в диацетилгидразин. Именно с

образованием		диацетилгидразина		связывают
гепатотоксичное		действие,	проявляющееся		при
терапии изониазидом.
Другими, менее важными, продуктами метаболизма
являются	изоникотиноилгидразоны			кетокислот

(пировиноградной и α-кетоглютаровой).

Метаболизм производных пиразолона

Метаболизм играет важную роль в проявлении биологической активности производными пиразолона. В ряде случаев метаболиты также оказывают фармакологический эффект.

66

Основными реакциями метаболизма являются ароматическое гидроксилирование, глюкуронирование, окисление боковой цепи, дезалкилирование.

Так, в результате гидроксилирования ароматического кольца бутадиона (4-бутил-1,2- дифенил-пиразолидиндиона-3,5) с участием микросомальных ферментов образуется оксифенилбутазон. Это соединение проявляет фармакологический эффект, сходный с эффектом бутадиона, но переносится лучше, так как не обладает таким сильным раздражающим действием на ЖКТ. Оксифенилбутазон выводится в виде конъюгата с глюкуроновой кислотой.

Другим путём метаболизма бутадиона является ω- 1-окисление боковой цепи. Образующийся γ- гидроксифенилбутазон окисляется дальше в γ- кетофенилбутазон, обладающий противовоспалительным действием.

Бутадион и γ-гидроксифенилбутазон образуют C- глюкурониды за счёт углерода в 4-м положении. Это относительно редко встречающаяся реакция метаболизма.Изучение метаболитов бутадиона показало, что некоторые из них также обладают противовоспалительной активностью. Эти соединения (оксифенилбутазон, γ-кетофенилбутазон) применяются теперь как лекарственные препараты.

67

Схема метаболизма бутадиона

C4H9 O

N		C6H5
O
N

		OH
	гидроксилиро-	оксифенилбутазон
	вание
	C4H9	O
	O	N
		ω-1-окисление
	N

бутадион

глюкуронирование

C6H9O6

C4H9 O

N

O

N

	C4H9	O
глюкуронирование	O	N		C6H5
		N

O-C6H9O6

глюкуронид

CH3-CH-CH2-CH2

O

CH3-C-CH2-CH2

O

|

OH

O

O

N C6H5

N

C6H5

O

N

N

C6H5

C6H5

γ-гидроксифенилбутазон

γ-кетофенилбутазон

глюкуронирование

C6H9O6

CH3-CH-CH2-CH2

O

|

OH

N

C6H5

O

N

C6H5

68

Метаболизм морфиновых алкалоидов

Морфиновые алкалоиды, которые широко используются как обезболивающие средства, метаболизируются путём конъюгации и N-дезмети- лирования.

Морфин метаболизируется в основном за счёт образования конъюгатов по фенольному гидроксилу или по обеим гидроксильным группам. Лишь 5% морфина метаболизируется за счёт N- дезметилирования в норморфин.

	COOH
	O	O
	OH
	HO
	OH
	глюкуронирование	O
HO		N-CH3

HO

O

N-CH3

глюкуронид морфина

HO		COOH
		O O
	морфин
		OH

HO

глюкуронирование OH

O

N-CH3

COOH

HO	O O

OH

HO

OH

O

NH

диглюкуронид морфина

HO

норморфин

69

Кодеин		(3-метилморфин)		метаболизируется
также	за	счёт	образования	конъюгатов	с

глюкуроновой кислотой по спиртовой гидроксильной группе. Происходит также O- и N-дезметилирование в морфин и норкодеин. У человека инъецируемый кодеин фосфат выделяется с мочой в неизменённом виде (10%), в виде конъюгатов (40%), норкодеина

(10%) и морфина (10%).

Героин (диацетилморфин) вызывает более сильную эйфорию, чем морфин. В связи с проблемой наркомании назначение и производство героина запрещено во многих странах, в том числе, в России. В организме человека героин деацетилируется, причём, реакция легче протекает по фенольному гидроксилу.

O

CH3CO	HO
	гидролиз
O	O
N-CH3	N-CH3
CH CO	CH3CO
3
героин	O ацетилморфин
O

70