электив-пособие

атома углерода или гетероатома, а также за счёт двойной связи с пониженной электронной плотностью.

Многие алифатические галогенопроизводные (Cl, Br, I), сульфаты (OSO3-), нитросоединения (NO2),

органофосфаты	(O-P[OR]2)		образуют		конъюгаты с
глутатионом,	т.к.	данные		группы		являются
электроноакцепторными		и способствуют			возникновению
электрофильного центра в субстрате:
δ+	δ-
G-SH + CH2	X	G-S-CH2-R + HX
|
R

R= алкил, арил, бензил, аллил

X= Br, Cl, I, OSO3-, OPO(OR)2

Метаболизм таких промышленных химикатов, как бензилхлорид, аллилхлорид, метилиодид заключается

вобразовании конъюгатов с глутатионом и затем

меркаптуровых

кислот.

Фосфоросодержащие

инсектициды,

например

метилпаратион,

взаимодействуют с глутатионом двумя путями:

S

S

G-S-CH3 + -O-P-O

NO2

а S-метил-

глутатион

CH3-O-P-O

NO2

б

S

|

OCH3

G-S

NO2 + CH3-O-P-OH

|

S-п-нитрофенил-

OCH3

глутатион

Путь

(а)

–

это

конъюгация

за

счёт

электронодефицитного углерода метильной группы. Путь (б) – конъюгация за счёт ароматического атома углерода, электронная плотность которого понижена за счёт электроноакцепторного влияния нитрогруппы.

Ароматические и гетероароматические конъюгаты с глутатионом образуются только в случае, если кольцо содержит очень сильные электроноакцепторные заместители. Например, 1-нитро-2,4-дихлор-бензол вступает в реакцию с глутатионом, а хлорбензол – нет.

51

		Cl						Cl
			Cl	G-SH						S-G
		NO2						NO2
1-нитро-2,4-дихлорбензол				глутатионовый конъюгат

Примером реакции нуклеофильного замещения с

глутатионом			является		метаболизм
иммуносупрессивного			препарата		азатиоприна
(имурана)	с	образованием		1-метил-4-нитро-5-

глутатионилимидазола и 6-меркапто-пурина:

NNO2

N S

N

NO2

SH

G-SH

N

N

H3C N

N

N

S-G

+

N

NH

N

NH

CH3

Азатиоприн

1-метил-4-нитро-

6-меркапто-

5-глутатионил-

пурин

имидазол

Интересно,

что

именно

6-меркаптопурин,

образующийся в процессе метаболизма азатиоприна, отвечает за его иммунодепрессивную активность.

Конъюгация с глутатионом является одним из основных путей детоксикации эпоксидов. Оксирановый цикл является очень напряжённым и может реагировать с нуклеофильными реагентами (такими, как глутатион, вода, нуклеофильные группы клеточных макромолекул) с разрывом цикла. Эпоксиды образуются в организме в результате окисления алкенов и аренов с участием цитохрома P-450. Если эпоксиды не подвергаются детоксикации за счёт конъюгации с глутатионом или другими путями, они взаимодействуют с макромолекулами (белки, нуклеиновые кислоты), оказывая цитотоксическое и канцерогенное действие.

Примером конъюгации является взаимодействие нафталин-1,2-эпоксида (один из продуктов I фазы метаболизма нафталина) с глутатионом с последующим

52

превращением S-(2-окси-1,2-дигидронафтил)-глутати- она в 1-нафтилмеркаптуровую кислоту:

	O	S-G		S-CH2-CH-NH-COCH3
		G-SH	OH	COOH
				+
нафталин-		S-(2-окси-1,2-		1-нафтилмеркаптуровая
1,2-эпоксид		дигидронафтил)-		кислота
		глутатион

Нуклеофильное присоединение глутатиона к электронодефицитной двойной связи характерно для соединений, в молекулах которых двойная связь находится в сопряжении с карбонильной, сложноэфирной, нитрильной группами, т.е. с электроноакцепторами. Например, акролеин образует конъюгат с глутатионом:

	G-SH
CH2=CH-CHO		G-S-CH2-CH2-CHO
акролеин		конъюгат
Однако,	не	для	всех	α,β-непредельных

соединений конъюгация с глутатионом возможна. Например, этот путь метаболизма не характерен для стероидных соединений (преднизон, дигитоксигенин).

По-видимому,	это	связано	со		стерическими
факторами.
	Реакции ацетилирования
Ацетилирование		(конъюгация		с	уксусной

кислотой) – наиболее важный путь метаболизма соединений, содержащих первичную аминогруппу (первичные ароматические и алифатические амины, сульфаниламиды, гидразины, гидразиды). В результате ацетилирования образуются амиды, обычно неактивные и нетоксичные. Есть и исключения: N- ацетилновокаинамид проявляет фармакологическую активность, N-ацетили-зониазид является более токсичным соединением, чем исходный лекарственный препарат.

53

Поставщиком ацетильной группы для реакций

ацетилирования	является	ацетил-КоА.	Перенос
ацетильной	группы	осуществляется	N-
ацетилтрансферазами,		присутствующими	в

эндоретикулуме клеток печени. Ацетилирование также может протекать в других органах и тканях: лёгких, красных кровяных тельцах, лимфоцитах, селезёнке.

Ацетилированию

подвергаются

ароматические

амины (анилин,

п-аминобензойная кислота, ПАСК,

новокаинамид) и метаболиты I фазы, содержащие

аминогруппу.

NH2

NHCOCH3

Ац-КоА

OH

OH

COOH

COOH

п-аминосалициловая

N-ацетил-п-амино-

кислота

салициловая кислота

Например, при восстановлении нитразепама (I фаза) образуется его 7-аминометаболит, который дальше ацетилируется (II фаза):

	HN	O		HN	O
			[H]
O2N		N	H2N		N

нитразепам

7-аминометаболит

HN O

Ац-КоА

N

CH3-CO-NH

7-ацетилированный метаболит

Сульфаниламиды также метаболизируются за счёт ацетилирования. Реакция протекает по аминогруппе в 4-м положении. Стрептоцид способен также ацетилироваться и по аминогруппе сульфамидной группы:

54

NH2

NHCOCH3

Ац-КоА

SO2NH-R

SO2NH-R

сульфаниламиды

4-ацетилированный

метаболит

NH2

NHCOCH3

NH2

Ац-КоА

+

SO2NH2

SO2NH2

SO2NHCOCH3

стрептоцид

Ацетильные

производные

сульфаниламидов хуже

растворимы в воде, чем исходные препараты, и могут кристаллизоваться в почечных канальцах, вызывая кристаллурию.

Биотрансформация гидразинов и гидразидов также осуществляется за счёт ацетилирования. Например,

изониазид метаболизируется в											N-ацетилизониазид:
		CONHNH2						CONHNHCOCH3
				Ац-КоА
		N						N
изониазид				N-ацетилизониазид

Ацетилирование ксенобиотиков (в том числе лекарств) может протекать у разных людей с разной скоростью. Это явление известно как полиморфизм ацетилирования. Различная скорость ацетилирования обусловлена генетически, причиной является разная активность N-ацетилтрансферазы. Соотношение индивидуумов с быстрым и медленным ацетилированием различно в разных этнических группах. Например, большая часть эскимосов имеет высокую способность к ацетилированию, у большинства египтян и жителей Западной Европы, наоборот, такая способность низкая. Эту различную способность к реакциям ацетилирования необходимо учитывать при выборе доз лекарственных препаратов. Например, время полувыведения изониазида у лиц “с быстрым ацетилированием” составляет 45-80 мин, а у лиц “с

55

медленным ацетилированием” –140-200 мин. Значит, при введении одинаковых доз, по одинаковому расписанию у “медленно ацетилирующих” пациентов возможна аккумуляция изониазида и создание более высокой его концентрации в плазме. С одной стороны, это усиливает терапевтический эффект, но с другой – появляется большая возможность для побочных эффектов.

Реакции метилирования

Реакции метилирования играют важную роль в биосинтезе многих эндогенных соединений (например, мелатонина) и в инактивировании многих физиологически активных биогенных аминов (допамин, серотонин, гистамин). Реакция протекает с участием S-аденозилметионина (SAM) и метилтрансфераз. В метаболизме ксенобиотиков (в том числе лекарственных веществ) эта реакция не является основной. Обычно метилирование не ведёт к

увеличению	полярности		и	гидрофильности
метаболитов,	за	исключением		образования

четвертичных аммониевых производных. Большинство

метилированных		производных		теряют
фармакологическую активность.
Метилированию подвергаются фенолы, амины, N-
гетероциклы	и	тиолы.	Например,	α-метилдофа

метилируется по фенольному гидроксилу:

CH3

CH3

|

|

HO

CH2-C-COOH

SAM

H3CO

CH2-C-COOH

|

метилтрансферазы

|

HO

NH2

HO

NH2

N-метилирование ксенобиотиков протекает очень редко. Например, никотин может N-метилироваться с образованием четвертичной соли:

56

		SAM	N
		метилтрансферазы
	N		+
			N
N	CH3		CH3

CH3

6-Меркаптопурин подвергается S-метилированию:

SH			S-CH3
N	N	SAM	N	N
		Метилтрансферазы
N	NH		N	NH

ЧАСТНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Одним	из	факторов,		которые	определяют
длительность	и	интенсивность фармакологической
активности	лекарства,		является		скорость	и
структура его метаболизма.				Большинство лекарств

при метаболизме инактивируется, но могут иметь место также активация и изменение активности. Метаболизм лекарственных соединений может быть также причиной возникновения токсических метаболитов, которые приводят к некоторым побочным эффектам. Лишь немногие лекарства не подвергаются значительному метаболизму и выделяются в основном неизменёнными.

Современные лекарства как правило являются

очень	сложными	молекулами,	которые
метаболизируются несколькими различными			реакциями

с образованием значительного числа метаболитов. Например, хлорпромазин даёт более 20 различных метаболитов. Активность лекарства таким образом зависит от скорости метаболизма и от соотношения различных путей метаболизма. Поэтому количественные данные о метаболизме лекарства являются очень ценными для более полного понимания его фармакологической активности.

57

					Барбитураты
	O				Степень и длительность обезболивающего
					или седативного действия этих лекарств
HN				R
				R'	очень различны и зависят от их распре-
O N O					деления в тканях и скорости метаболизма.

H В процессе метаболизма, который в основном протекает в печени, барбитураты теряют активность, так как снижается их липофильность. Уменьшение растворимости в липидах приводит к снижению концентрации барбитуратов в мозговой ткани и соответственно, их седативного эффекта. Снижение липофильности является результатом следующих метаболических превращений:

1.Окисление заместителей в 5-м положении. Продуктами окисления являются спирты, фенолы, кетоны, карбоновые кислоты, которые вследствие своей гидрофильности не растворимы в клеточных липидах.

2.Гидролитический разрыв цикла с образованием производных мочевины. Этот процесс также ведёт к образованию гидрофильных соединений.

3.Десульфирование тиобарбитуратов (например, тиопентала). Барбитураты более гидрофильны, чем их тиоаналоги.

4.Дезалкилирование по N1 или N3 (например, мефобарбитала или метарбитала).

Например, гексобарбитал ([5-(1- циклогексенил)]-1,5-диметил-барбитуровая кислота) метаболизируется путём гидроксилирования циклогексениловой группы, N-деметилирования и разрыва барбитурового кольца.

Следует учитывать что скорость экскреции деалкилированных производных ниже, чем у соответствующих N-алкильных производных, и они могут аккумулироваться в организме. Поэтому необходимо определять их уровень в крови при длительной терапии N-алкилированными производными.

58

Бензодиазепины

RБиотрасформация бензодиазепинов

O

N

X N

включает реакции дезалкирования,

гидроксилирования,глюкуронирования,

реже – раскрытия лактамного цикла.

Например, диазепам (7-хлоро-1,3-дигидро-1- метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-он) метаболизируется медленно (период полувыведения

20-50 час).

59

Метаболизм гексобарбитала

	O			O
		CH3			CH3 OH
	HN		гидрокси-	HN
			лирование
O	N	O	O	N	O
	CH3			CH3
гексобарбитал			3’-гексобарбитал
		разрыв	N-деметили-
		кольца	рование

		O		O
		C	CH3		CH3
		HN	CH	HN
		C	O	NH	O
	O	NH

			норгексобарбитал
	CH3
	циклогексенилметил-
	ацетил-N-метилмочевина

O

CH3 O

окисление HN

O N O

CH3

3’-кетогексобарбитал

N-деметилирование

O

CH3 O

HN

O NH O

3’-норгексобарбитал

60