I. Литературный обзор.
I. 1. 2Н-бензимидазол-1,3-диоксиды – новая группа эффективных лекарственных средств, против Tripanosoma
Cruzi и Leishmania spp.
Трипаносомоз и лейшманиоз – тропические трансмиссионные заболевания, вызываемые простейшими класса жгутиковых, паразиты крови и тканей позвоночных животных и человека. Tripanosoma cruzi и Leishmania spp вызывают болезни такие как, Сонная болезнь, болезнь Чагаса, лейшманиоз, которыми страдают миллионы людей на планете.
Лекарственные средства, применяющиеся сейчас при лечении заболеваний вызываемых паразитами Tripanosoma cruzi и Leishmania spр 1-7. [5, 6]:
1: Nifurtimox; 2: Benznidazole; 3: Megazol; 4: Pentostam; 5: Metronidasol; 6: Pentamidine;
7: R=H Furamidine, R=OМe Pafuramidine.
Эти лекарственные средства не всегда эффективны, поэтому продолжается поиск средств борьбы с этими паразитами.
Авторами вышедшей в 2006 г. статьи [5] было показано, что производные 2H-бензимидазол-1,3-диоксида проявили высокую активность против паразитов (Tripanosoma cruzi и Leishmania spp). Наибольшую эффективность против паразитов (Tripanosoma cruzi и Leishmania spp) проявили соединения представленные на схеме. Полученные соединения запатентованы [8].
2. Методы синтеза 2н-бензимидазол-1,3-диоксидов.
2Н-Бензимидазолы в настоящее время достаточно хорошо изученные соединения, по ним существует множество публикаций, а вот 2Н-бензимидазол-1,3-диоксиды очень мало изученные соединения. В настоящее время известны следующие методы синтеза 2Н-бензимидазол-1,3-диоксидов.
2.1. Методы синтеза 2н-бензимидазол-1,3-диоксидов.
Использование хинонов диоксимов 1 и 3 в реакциях конденсации с карбонильными соединениями позволяет получать 2Н-бензимидазол-1,3-диоксиды 2 и 4[12]:
1 2
4 3
Одним из методов синтеза 2Н-бензимидазол-1,3-диоксидов является реакция бензофуроксана и его производных с вторичными нитроалканами в присутствии основания[13,14]:
Этим способом из бензофуроксанов, содержащих в 5 положении один из заместителей (Cl, Br, OCH3, CF3), был получен ряд соответствующих 2,2-диалкил-2Н-бензимидазол-1,3-диоксидов. Следует отметить, что нитропроизводные бензофуроксана в описанную реакцию не вступают[14].
Механизм взаимодействия бензофуроксанов с вторичными нитроалканами можно представить следующим образом: получающийся из нитроалкана под действием основания карбанион атакует молекулу бензофуроксана 5 по атому азота в 3 положении с образованием аддукта 6, который изомеризуется с размыканием пятичленного цикла в анион 7. Отщепление из последнего нитрит-аниона с последующим замыканием цикла приводит к продукту 8[13]:
6 5 7 8
По аналогичному механизму протекает, по-видимому, и взаимодействие бензофуроксана 5 с фенилдиазометаном, в результате которого образуется 2,2-дифенил-2Н-бензимидазол-1,3-диоксид 9[15]:
5 9
N-циклогексил-о-нитроанилин 10 при нагревании циклизуется с образованием 2-спироциклогексан-2Н-бензимимдазол-N-оксида 11. Реакция протекает, путем внутримолекулярной конденсации в таутомере 12[16]:
10 11 12
При термолизе 2-азидо-3-метилхиноксалин-1,4-диоксида 13 образуется 2-циано-2-метил-2Н-бензимидазол-1,3-диоксид 14 наряду с 3-циано-3-метил-2,1,4-бензоксадиазин-4-оксидом 15. По-видимому, первоначально в результате потери соединением 13 молекулы азота и раскрытия кольца образуется о-нитрозофенилнитрон 16, который далее может циклизоваться либо в бензимидазол 14, либо с включением в цикл атома кислорода – в бензоксадиазин 15[17]:
13 14 15 16
Бензимидазол-1,3-диоксиды можно получать из соответствующих тетрагидро-бензимидазол-1,3-диоксидов. Так, при бромировании 4,5,6,7-тетрагидро-2,2-диметил-2Н-бензимидазол-1,3-диоксида 17 с последующим дегидробромированием тетрабромпроизводного 18 образуется 4,7-дибром-2,2-диметил-2Н-бензимидазол-1,3-диоксид 19[18]:
17 18 19
В лаборатории промежуточных продуктов НИОХ был разработан метод синтеза 2Н-бензимидазол-1,3-диоксидов, основанный на взаимодействии бензофуроксанов со спиртами или галоидалканами в серной или хлорной кислотах. Метод позволяет получать широкий ряд 2Н-бензимидазол-1,3-диоксидов, в том числе тех, которые недоступны другими методами синтеза [19].
Взаимодействие бензофуроксана 5 со спиртами происходит, по-видемому, по приведенной ниже схеме. Образующийся из спирта карбкатион атакует молекулу бензофуроксана по атому азота в 3 положении, получающийся при этом аддукт 20 изомеризуется с раскрытием цикла в катион 21, который, теряя протон, превращается в нитрозонитрон 22. Замыкание цикла в последнем приводит либо к 2Н-бензимидазол-1,3-диоксиду 5, в случае нуклеофильной атаки атомом азота нитрозогруппы, либо к бензоксодиазин-N-оксиду, в случае нуклеофильной атаки атомом кислорода по нитронной группе [19]:
5 20 21 22 8
Под действием м-хлорпербензойной кислоты соединение 23 окисляется, при этом получаются N-оксид 11, который при дальнейшем окислении превращается в 2-спироциклогексан-2Н-бензимидазол-1,3-диоксид 24 [14]:
23 16 24