КЛИНИЧЕСКАЯ

ду его низкой концентрации (однако может быть обнаружена вирусная РНК с помощью ПЦР). Антитела обнаруживаются через 6-8 недель от начала заболевания и длительно циркулируют в крови. Их обнаруживают в 62-77% при хроническом активном гепатите, в 11-42% при первичном билиарном циррозе, в 33-86% — при аутоиммунном гепатите, в 67% при циррозе печени невыясненной этиологии. Выявление антител к НСУАГ в составе IgM свидетельствует об активности процесса, в составе IgG — о перенесении инфекции в прошлом.

Вирус гепатита D чаще является причиной вторичной инфекции при гепатитах В и С, ухудшая их клиническое течение, нередко вызывая обострение и прогрессирование патологического процесса. О присоединении HD-вирусной инфекции свидетельствует обнаружение в

крови у больных антигена данного возбудителя (редко), антител против него. Обнаружение последних в составе IgM свидетельствует об инфицировании, в составе IgG — о вирусоносительстве.

Показаниями для назначения больным иммунокорригирующей терапии являются:

1)хроническое активное воспалительное поражение печени (отсутствие улучшения клинических и биохимических показателей на протяжении 10 недель или морфологически идентифицированного цирроза печени);

2)биохимические проявления активности:

а) увеличение уровня аланинаминотрансферазы (АЛАТ) в 10 раз выше нормы,

б) выраженная гипергаммаглобулинемия в виде пятикратного повышения верхнего предела нормы (выявленного повторно);

3)гистологические признаки активности патологического процесса — умеренно выраженный или тяжелый с некрозом;

4)препубертатный возраст;

5)отсутствие энцефалопатии у больного, не находящегося на специальной диете;

6)отсутствие алкогольного заболевания печени (Х.М. Векслер,

1985).

В качестве иммунотропных средств применяются кортикостероиды, лейкинферон, другие препараты интерферона, левамизол, миелопид,

кверцетин, дибазол, витамины В6, В9, В,2, BIS, Е, А, С, нуклеинат натрия, тимусные препараты, продигиозан, пирогенал, пирацетам, стиму-

ляторы нуклеинового обмена — кроме витаминов группы В, оротат калия, метилурацил, пентоксил, рибоксин и т.д.

13.5.2. Болезни пищеварительного аппарата

Язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки, пептическая язва анастомоза (болезнь резецированного желудка), неспецифический язвенный колит и предрасполагающие к ним хронический гастрит, хронический энтероколит в общем характеризуются следующими

иммунными расстройствами: снижением количества лимфоцитов, Т-кле- ток, Т-супрессоров, нарушением баланса регуляторных субпопуляций, уменьшением функциональной активности Т-лимфоцитов. Содержание В-клеток у больных чаще всего нормально или повышено, количество нулевых лимфоцитов — увеличено. Выявлена дисиммуноглобулинемия с колебаниями уровней основных классов иммуноглобулинов в широком диапазоне. Например, у 53,3% больных с язвенной болезнью концентрация IgA завышена, у 11,7% — понижена. Уровень IgE был значительно выше, чем у здоровых лиц. Одновременно отмечается падение комплементарной активности сыворотки крови, что, возможно, обусловлено его усиленным потреблением при образовании циркулирующих иммунных комплексов, уровень которых при язвенной болезни весьма высок.

Существуют определенные иммунные нарушения при конкретных нозоформах.

При некоторых формах хронического гастрита выявляются антитела и сенсибилизированные лимфоциты к обкладочным клеткам и желудочному антигену, регистрируется дефицит Т-супрессоров.

У больных язвенной болезнью желудка, двенадцатиперстной кишки, пептической язвой анастомоза отмечается лейко-, лимфопения, падение количества Т-клеток, подавление их функции в оценке РБТЛ на

ФГА, избыточное накопление IgA в сыворотке крови. Одновременно регистрируется уменьшение содержания рибонуклеотидов в плазме и их увеличение в желудочном и кишечном соке.

При воспалительных заболеваниях толстого кишечника обнаруживаются антикишечные антитела, перекрестно-реагирующие с ЛПС-экстрак- том из некоторых штаммов E.coli, коррелятивно с тяжестью и длительностью патологического процесса, что подтверждает наличие аутоиммунного механизма в развитии болезни. Возрастает концентрация циркулирующих иммунных комплексов, в которых преобладает IgA с меньшей устойчивостью к протеолитическим ферментам, увеличивается секреция мононуклеарами кишечника IgG. У больных обнаруживаются аутоагрессивные Т-лимфоциты к эпителиальным клеткам, причем первые утрачивают ареактогенность к антигенам микрофлоры кишечника, в результате чего они легко активизируются ими и начинают вырабатывать литические факторы, поражающие эпителий толстой кишки, отмечается также лимфопения, повышение хелперной и подавление супрессорной активности Т- клеток; снижение числа Т-лимфоцитов с рецепторами для ИЛ-2 и торможение продукции самого ИЛ-2.

Неспецифический язвенный колит сопровождается разнонаправленными изменениями иммунной системы. С одной стороны образуются иммунные комплексы, активизируются К-клетки, выявляется цитотоксичность у IgG и лимфоцитов крови против эпителия толстой кишки, формируется ГЗТ на антигены нижнего отдела кишечной трубки и бактериальная сенсибилизация. С другой стороны отмечается снижение функции Т-супрессоров, нормальное и уменьшенное количество Т-кле- ток, повышение высвобождения гистамина и гепарина.

Хронический энтероколит сопровождается сенсибилизацией к аутомикрофлоре, уменьшением количества Т- и повышением В-лим- фоцитов, падением уровня АТФ — основного источника освобождения энергии для синтеза белков.

Формула иммунных расстройств при язве желудка, язве двенадцатиперстной кишки, пептической язве анастомоза, сочетании язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, неспецифическом язвенном колите оказалась идентичной — IgG^IgA .

В лечении перечисленных заболеваний пищеварительного аппарата, кроме антихолинергических препаратов, антацидов, блокаторов Н2-рецепторов гистамина, анаболических стероидов, оксиферрискарбона, витаминов, стимуляторов нуклеинового обмена необходимо использование нуклеината натрия, активаторов Т-звена иммунитета-левами- зола, тимусных производных и др. В случаях индукции выраженных аутоиммунных реакций против тканей желудочно-кишечного тракта, например, при хроническом гастрите, неспецифическом язвенном колите некоторые исследователи рекомендуют использование небольших

доз преднизолона и даже цитостатиков; необходимо только при этом учитывать побочные реакции указанных лекарственных воздействий и соотнести их с полезными эффектами.

13.6. ИММУННЫЕ РАССТРОЙСТВА ПРИ ДИФФУЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

13.6.1. Ревматизм

На развитие ревматизма влияют следующие 3 фактора:

1)врожденные особенности иммунных реакций;

2)перенесенные или латентно протекающие вирусные инфекции;

3)воздействие острой или хронической стрептококковой инфекции. Формирование данной патологии характеризуется особенностями рас-

стройств иммунной системы: уменьшением количества лейкоцитов, лимфоцитов, Т-клеток, Т-хелперов, Т-супрессоров при одновременном

повышении уровня нулевых клеток. Падение содержания Т-лимфоцитов сопровождается параллельным угнетением их функциональной активности (замедление РБТЛ в ответ на стимуляцию ФГА). В то же время отмечается интенсификация РБТЛ на стрептококковый антиген и антиген сердечной мышцы. Содержание В-клеток уменьшается или увеличивается, концентрация IgG падает.

Частотный анализ выявляет высокую степень иммунологической недостаточности по Т-звену иммунитета, причем третья предельная степень иммунологической недостаточности по Т-лимфоцитам имеется у 50-83% больных, вторая — 25-46%, а группа риска по Т-хелпе- рам и Т-супрессорам включает 70-100% пациентов.

Ослабление супрессорных механизмов иммунных реакций (угнетение количества и функции Т-супрессоров) способствует увеличению антителообразования. При ревматизме отмечается значительное повышение гуморального иммунного ответа на воздействие стрептококков и его токсинов — повышение титра антистрептолизина — О (АСЛ-О), антигиалуронидазы, антистрептокиназы, антител против М-протеина, А-полисахарида и т.д. Наряду с этим при данной патологии значительную роль играют аутоантитела против многих антигенов, находящихся в миокарде. У 76-83% больных ревматизмом с первичным кардитом и у 63-69% с возвратным кардитом обнаруживаются циркулирующие иммунные комплексы, коррелирующие с увеличением содержания иммунных глобулинов, повышенными тит

рами АСЛ-О с тяжестью болезни. Эти комплексы содержат антитела против стрептолизина-О и обладают способностью фиксировать комплемент. Одновременно увеличивается выраженность кожных проб на стрептококковый аллерген. Динамика указанных показателей документирует участие в патологическом процессе аутоиммунных и аутоаллергических механизмов. К этому надо добавить снижение активности — а-ГФДГ и повышение проницаемости лизосомальных мембран в лимфоцитах больных, определенные изменения

нуклеинового обмена. Таким образом, ревматизм сопровождается вторичным иммунодефицитом по Т-лимфоцитам и их основным субпопуляциям. В лимфоидных клетках подавлена активность цикла Кребса, снижена стабилизация лизосомальных мембран, что способствует высвобождению биогенных аминов, обусловливающих аллергиче-ские реакции.

Лечение ревматизма включает противострептококковую терапию (бензилпенициллин, полусинтетические пенициллины, антибиотики-мак- ролиды), нестероидные противовоспалительные средства, иммуномодулирующие препараты, среди которых следует упомянуть глюкокортикостероиды, иммунодепрессоры — хингамин, гидроксихлорохин, иммунокорректоры — нуклеинат натрия, левамизол, гемодез и др., немедикаментозные воздействия — плазмаферез, ультрафиолетовое облучение крови, квантовую терапию и т.п.

13.6.2. Ревматоидный артрит

У больных ревматоидным артритом наблюдаются значительные нарушения иммунной системы. Они обусловлены неполноценным иммунным ответом с образованием иммунных комплексов. В формировании последних основную роль играет ревматоидный фактор, который представляет собой антитела (IgM, иногда IgG, IgA), направленные против IgG. Нередко обнаруживаются противоядерные антитела (против ДНК, РНК, дезоксирибонуклеопротеида), против различных составных частей соединительной ткани (коллагена, клеточных антигенов, синовиальной оболочки). Содержание Т-лимфоцитов снижается в крови и увеличивается в синовиальной жидкости. Значительно уменьшается выраженность РБТЛ на ФГА и Кон-А, увеличивается — на митоген лаконоса. Падает уровень Т-суп- рессоров и К-клеток, возрастает цитотоксичность лимфоцитов. Концентрация иммунных глобулинов в сыворотке крови и синовиальной жидкости увеличивается.

При лечении ревматоидного артрита для коррекции выраженных нарушений иммунных реакций используют корти ко стероиды, хингамин, левамизол, гемодез, нуклеинат натрия, тимусные препараты, их различные комбинации.

13.6.3. Системная красная волчанка

У больных системной красной волчанкой развиваются выраженные нарушения как в клеточном, так и в гуморальном звене. Для данной патологии характерно наличие противоядерных антител против входящих в состав ядра компонентов (ДНК, дезоксирибонуклеотиды, РНК и т.д.). Особенно показательным является определение антител против нативной ДНК. У пациентов наблюдается высокий уровень иммунных комплексов, которые, откладываясь в тканях, во многом определяют развитие болезни, которая является классическим примером иммунокомплексной патологии. При системной красной волчанке снижается

общее число лимфоцитов, Т-клеток со сниженной способностью к РБТЛ на ФГА и Кон-А. Значительно подавляется Кон-А супрессорная активность, уменьшается количество Т-супрессоров, Т-лимфоцитов. Изменения хелперной функции клеток разнонаправлены. Количество В-клеток обычно меняется мало, однако гиперпродукция различных классов иммунных глобулинов имеет место. Достоверно увеличивается содержание IgG, IgA, IgM. У больных системной красной волчанкой обнаруживаются различные противовирусные антитела (против вирусов кори, паротита, герпеса, гриппа С, синцитиального вируса, онкорнавируса С, аденовируса, различных очищенных вирусных антигенов). Достаточно выраженной является гипокомплементемия, уменьшение содержания отдельных фракций комплемента. Таким образом, при данной патологии наблюдается дефицит Т-системы иммунитета с вторичным усилением антителообразования, появлением циркулирующих иммунных комплексов.

Для лечения системной красной волчанки используют кортикостероиды, иммунодепрессанты, в ряде случаев применяют «пульс» терапию ударными дозами гормонов до 1000 мг/сут. внутривенно. Осуществляется также применение имурана, азатиоприна, циклофосфана. Такая терапия в ряде случаев приводит к усугублению иммунных расстройств, реализации многочисленных побочных действий указанных лекарственных средств. В качестве иммунокорректоров рекомендуется использование нуклеината натрия, тимусных препаратов, левамизола, спленина, а также гемосорбции, плазмафереза.

13.6.4. Миокардиты

Поражения миокарда занимают значительное место в патологии сердца, причем на долю ревматизма приходятся не все воспалительные изменения мышцы сердца. Причиной повреждения миокарда могут быть миокардиты, подострый септический эндокардит, дифтерия, ревма-

тизм, менингококкемия, повышенная чувствительность к сульфаниламидам и другим лекарственным препаратам, сывороткам, идиопатический миокардит, острый назофарингит, вирусные пневмонии,

ОРВИ, холангиты, сепсис, голодание, тепловой удар.

У больных миокардитом отмечается усиление РБТЛ на стимуляцию антигеном миокарда, образование аутоантител против миокарда, при инфекционно-аллергическом миокардите — повышение титров АСЛ-0 и антигиалуронидазы, угнетение функциональной активности Т-лимфоцитов, Т-лимфопения, снижение уровня Т-супрессоров, повышение концентрации иммунных глобулинов основных классов.

При лечении миокардитов кроме специфических противомикробных, противовирусных, противогрибковых и противопаразитарных средств используются противовоспалительные и десенсибилизирующие препараты — салициловая кислота, индометацин, диклофенак-натрий, противогистаминные препараты. При выраженном аутоиммунном ком-

поненте используются гистаглобулин, глюкокорти ко стероидные препараты, а также стимуляторы супрессорного звена иммунитета — левамизол, нуклеинат натрия и др.

13.6.5. Инфаркт миокарда

Иммунологические аспекты инфаркта миокарда следует рассматривать в нескольких направлениях. С одной стороны, иммунные нарушения играют роль в возникновении атеросклероза, с другой — обус-

ловливают аллергическое аутоиммунное поражение венечных артерий. Однозначно установлено, что возникновение зоны инфаркта приводит к образованию аутоантител и развитию вторичной патологии.

Первичный инфаркт миокарда в острой фазе заболевания характеризуется снижением количества общих Т-клеток, Т-супрессоров, подавлением функции Т-лимфоцитов в тесте РБТЛ на Т-митогены, увеличением содержания В-клеток. На 10-е сутки болезни отмечается еще большее повышение уровня Т-клеток, Т-супрессоров, отчасти Т-хел- перов. На третьей неделе эта ситуация несколько сглаживается, что совпадает с повышением концентрации IgM, к 20-30 суткам указанные нарушения еще сохраняются.

При повторном инфаркте миокарда характер иммунных расстройств остается тем же, только его выраженность существенно возрастает, в зависимости от величины зоны поражения.

Формирование инфаркта миокарда, а также формирование синдрома Дресслера обусловливает дефицит количества Т-клеток и особенно Т-супрессоров независимо от степени сердечно-сосудистой недостаточности. Существенно при этом увеличивается образование аутоантител против миокарда.

В качестве иммунокорригирующих средств, особенно наделенных способностью стимулировать нуклеиновый обмен в мышце сердца, рекомендуется использование оротата калия, метилурацила, пентоксил а, аденина сульфата, мерадина, инозина, нуклеината натрия, витаминов В„ В6, В9, рибоксина и т.д. При формировании синдрома Дресслера применяют малые дозы корти ко стероидов.

13.6.6. Атеросклероз

У больных атеросклерозом в возрасте 40-60 лет обнаруживается снижение содержания в крови гуморального тимического фактора, количества Т-лимфоцитов, особенно функционально активной субпопуляции, уменьшение торможения интенсивности РБТЛ на ФГА и Кон-А, количество Т-супрессоров, что приводит к извращению регуляторного индекса. Выраженность Т-лимфопении находится в обратно пропорциональной зависимости от концентрации в крови триглицеридов. Оценка количества В-лимфоцитов показывает их нормальное содержание у больных атеросклерозом. Образование иммунных глобулинов основных классов проявляет тенденцию к стимуляции, в основном за счет IgG. Уровень аутоантител и иммунных комплексов

однозначно повышен. Количество нейтрофильных гранулоцитов при данной патологии не изменено, однако резко угнетен индекс Райта и способность к перевариванию микробов, т.е. страдает степень завершенности реакции фагоцитоза.

Таким образом, при атеросклерозе наблюдается дефицит преимущественно Т-звена иммунитета, угнетение супрессорных механизмов, с появлением функционально неполноценных незрелых Т-лимфоцитов

в периферической крови с несущественным изменением гуморальных иммунных реакций. Такой характер иммунных расстройств обосновывает использование в лечении больных тимусных препаратов и полипотентного модулятора — нуклеината натрия.

13.7.1. Пиелонефрит

Это заболевание характеризуется распространенностью, склонностью к хроническому течению и в ряде случаев приводит к формированию хронической почечной недостаточности. При оценке иммунного статуса при пиелонефрите, особенно при длительном его течении, об-

I наруживается снижение количества лейкоцитов, лимфоцитов, Т-клеток,

;Т-хелперов и Т-супрессоров, подавление выраженности РБТЛ на ФГА ? и Кон-А, что коррелирует с тяжестью патологического процесса. Со-

;держание В-клеток может быть увеличено или уменьшено. Число нулевых лимфоцитов повышено. Концентрация IgA, IgM и ЦИК завышена.

;Определенные изменения зарегистрированы и со стороны факторов

;неспецифической антиинфекционной резистентности. В фазе воспаления отмечается стимуляция бактерицидности сыворотки крови у 61%

I больных, фагоцитарной активности — у 15%. Данные свидетельству-

I ют о прямой зависимости состояния иммунной системы и неспецифи-

i	ческой защиты от тяжести патологического процесса.
I	У детей при формировании пиелонефрита наблюдается снижение
I уровня Т-клеток, многорецепторных Т-лимфоцитов, подавление прс-
I лиферативной активности Т-клеток (по тестам РБТЛ с ФГА и спонтан-
I ной РБТЛ). Регистрируется нарушение соотношения регуляторных суб-
|	популяций, о чем свидетельствует увеличение соотношения Т-хелперов
I к Т-супрессорам. Параллельно падению числа Т-супрессоров отмеча-
I ется угнетение их функциональной активности (тест с Кон-А). Наруше-
I ние процессов активации функции Т-лимфоцитов в 60% случаев обус-
I	ловлено уменьшением продукции ИЛ-1, а у детей с длительным со-
I	хранением признаков пиелонефрита наблюдается еще и подавление
■	образования ИЛ-2, что сопровождается снижением уровня Т-хелперов.

I Прослеживается следующая закономерность нарушений интерлейкиноб-

'разующих механизмов: подавление синтеза ИЛ-1 —> дефицит функции

иколичества Т-хелперов —> снижение образования ИЛ-2.

Стойкое угнетение уровня гуморальных защитных реакций обнару-

живается у 18,7% детей, особенно при длительном течении патологического процесса, низкие титры специфических сывороточных антител — у 29,8% больных. Регистрируется также дефицитность показателей мочевых секреторных иммуноглобулинов (IgAl, IgA2).

Определенные изменения у 52,2 % больных детей встречаются при исследовании активности естественных киллеров. Чаще — это подавление, реже — повышение функций клеток, что является неблагоприятным для течения заболевания, поскольку либо способствует хронизации процесса, либо создает условия для повреждения почечной ткани.

При исследовании фагоцитарного звена выявляется ингибиция заключительной фазы лейкоцитарного фагоцитоза (ИЗФ) за счет снижения продукции супероксидного радикала, что дополняется подавлением подвижности моноцитов у 45,1% больных. При неблагоприятном течении заболевания у 59,7% пациентов наблюдается существенное супрессорное влияние макрофагов на пролиферацию лимфоцитов.

Сформированная иммунологическая недостаточность слабо устраняется традиционными лекарственными средствами, а в случае опе

рационного вмешательства еще усугубляется. Поэтому в комплекс традиционных лечебных средств необходимо включение иммунотропных препаратов: нуклеината натрия, дапсона, левамизола, гемодеза, диуцифона, тимусных препаратов, продигиозана, лизоцима, зиксорина, метиндола, сухой плазмы крови и их различных сочетаний.

13.7.2. Гломерулонефрит

Гломерулонефрит как нозологическая единица является полиэтиологичным заболеванием (постстрептококковый, после стафилококковых, вирусных инфекций, «беспричинный» и т.д.). Совершенно однозначно в патогенезе заболевания участвуют аутоиммунные механизмы, образование аутоантител против различных компонентов почечной ткани, накопление циркулирующих иммунных комплексов. При этом иммунные

комплексы малого размера долго остаются в циркулирующей крови и выводятся, не вызывая повреждения сосудистой или клубомковой базальной мембраны. Крупные удаляются из периферической крови или поглощаются фагоцитами. Иммунные комплексы средних размеров, достаточно крупные, но растворимые, являются наиболее токсичными.

Состояние иммунной системы при гломерулонефрите характеризуется высокой разбалансированностью ее звеньев. При хроническом течении заболевания происходит снижение количества Т-лимфоцитов. РБТЛ на ФГА нормальна или подавлена. Существует определенная фазность изменений функции Т-супрессоров в зависимости от течения заболевания. Так, у больных с хроническим гломерулонефритом активность Т-супрессоров снижается, при ремиссии — возрастает. При анализе В-звена иммунитета документировано повышение содер-

жания В-лимфоцитов, концентрации иммунных глобулинов классов А, М, G. Таким образом, при данной патологии формируется дисбаланс иммунной системы, выражающийся в дефиците Т- и избыточной стимуляции В-звена иммунитета.

Принципы иммунотропного лечения гломерулонефрита должны преследовать следующие цели: редукцию антигенов, угнетение образования антител, уменьшение освобождения или торможения действия лизосомальных ферментов, уменьшение активности свертывающей системы крови, устранение иммунных расстройств с обязательной активацией сниженного Т-супрессорного звена.

Редукция антигенов достигается ранней и рациональной антибактериальной терапией инфекционных заболеваний, индуцирующих развитие нефропатий, в первую очередь ангин, скарлатины, пневмоний.

Для угнетения образования антител используются глюкокортикостероиды и цитостатические препараты. Последние — хлорбутин, азатиоприн, циклофосфан назначают при стероидорезистентности и наличия противопоказаний для использования глюкокортикостероидов.

• Плазмаферез, иммуносорбцию следует назначать для удаления из

I организма антител и иммунных комплексов, особенно при подостром

I злокачественном гломерулонефрите, тяжелом течении других нефропа-

t тий, чаще аутоиммунного генеза.

i В основе терапевтического действия индометацина лежит его ан- |тагонизм по отношению к гистамину, серотонину, брадикинину. Он

I наделен фибринолитическими, антиагрегантными и антикомплемен- [ тарными свойствами, способствует стабилизации лизосом и умень- шению проницаемости капилляров. В определенной степени показаны антигистаминные препараты (димедрол, супрастин, диазолин \ и др.). Дипиридамол как антиагрегант назначают при гломерулонефритах, сопровождающихся ранним и быстрым развитием почечной недостаточности. В качестве иммунокорректоров при данной патологии с обязательным контролем иммунограммы можно использовать нуклеинат натрия, левамизол и др.

13.8. ИММУННЫЕ РАССТРОЙСТВА ПРИ БОЛЕЗНЯХ КОЖИ

Значительный прогресс в изучении иммунобиологии и иммунопатологии кожи в конце XX в. привел к смене традиционных взглядов на природу многих дерматозов. Учение о кожно-ассоциированной лимфо- \ идной ткани, установление роли кератиноцитов и клеток Лангерганса в ! регуляции иммунного ответа и апоптоза, значения Thl/Th2, у5 и NK-T

: лимфоцитов кожи, открытие цитокиновых механизмов взаимоотношений между лимфоцитами и антиген-представляющими клетками приот

крыли завесу над тайной патогенеза большинства распространенных болезней кожи и позволили заложить основу для их иммунотерапии и генотерапии. Задачи и объем настоящего издания не позволяют нам остановиться на фундаментальных аспектах иммунологии кожи. В данной главе рассматриваются современные представления о патогенезе тех распространенных дерматозов, при которых иммунологические феномены играют главные роли.

13.8.1. Псориаз

Представление о псориазе как заболевании, обусловленном преимущественно иммунологическими расстройствами, получило распространение с середины 1970-х гг. Первые теории иммунопатогенеза объясняли расстройства кератинизации появлением в эпидермисе иммунных комплексов и антител к аутоантигенам, образующимся при повреждении кератиноцитов. Почти одновременно появились сообщения, указывающие на роль Т-лимфоцитов в формировании псориатических очагов. Терапевтическая эффективность иммунодепрессантов циклоспорина и FK-506, а позднее — моноклональных антител к CD3 и CD4, а также токсина, специфичного в отношении рецептора IL-2 (DAB389IL-2),

послужила доказательством в пользу того, что Т-лимфоциты являются основным иммунологическим звеном в патогенезе псориаза. В настоящее время роль Т-лимфоцитов доказывается серией экспериментов, успевших стать классическими. Во-первых, лабораторные животные с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (мыши SCID), которым пересажен лоскут внешне здоровой кожи от больного псориазом, развивают типичную картину заболевания после инъекции аутологичных иммунокомпетентных клеток. Во-вторых, у тех же животных восстановление иммунитета с помощью CD4+ Т-лимфоцитов, совместимых по антигенам МНС, но несовместимых по малым антигенам, приводит к развитию заболевания кожи, по клинической, гистологической и иммуногистохимической картине аналогичного псориазу. Кроме того, мальпигиев слой эпидермиса больных псориазом, в отличие от здоровых, экспрессирует активационную молекулу Т-лимфоцитов (CDw60). В крови больных псориазом отмечается повышенное содержание растворимого рецептора IL-2 (sCD27), при этом концентрации коррелируют с тяжестью клинических проявлений.

После того как участие Т-лимфоцитов в патогенезе стало очевидным, возникли споры о характере взаимоотношений между кератиноцитами и лимфоцитами. Одни исследователи полагали, что первичным является нарушение кератинизации, а лимфоцитарная инфильтрация представляет собой реакцию иммунной системы. Другие считали, что изменения в жизненном цикле кератиноцитов — следствие нарушений в

{ Т-клеточном звене. Последняя теория разделяется большинством уче- ; ных в последние годы.

I Вопрос о том, какие именно популяции лимфоцитов играют веду- I тую роль в патогенезе псориаза, до сих пор не решен. Наиболее попу-

глярные теории рассматривают CD4* Т-хелперы 1 типа (ТЫ) и CD8+ лимфоциты. Предполагается также участие у/5 Т-клеток, NK и NK-T лимфоцитов.

Разные исследователи получали доказательства в пользу преобладания как CD4+, так и CD8+ клеток при формировании псориатического инфильтрата. При успешном лечении псориаза также наблюдалось со- , крашение числа клеток в обеих популяциях.

Экспрессия IL-2, IL-12 и IFNy лимфоцитами псориатического ин-

• фильтрата указывает на преобладание реакций ТЫ профиля. Инъекция I аутологичных активированных CD4+ лимфоцитов в кожу приводила, в 1 отличие от CD8+, к формированию типичных элементов сыпи. Кроме того, отмечается клиническая эффективность экспериментальных препаратов рекомбинантных цитокинов-индукторов Th2 реакций IL-10 и IL-11. Преобладанием ТЫ профиля многие исследователи склонны объяснять редкие при псориазе, но частые при ТЬ2-ассоциируемых дерматозах инфекции кожи.

,С другой стороны, наличие активированных эпидермальных CD8+

; клеток в псориатических бляшках получило однозначное подтверждение. Кроме того, при оценке цитокинового профиля клеток инфильтрата было установлено, что преобладание ТЫ профиля не всегда исключает | наличие ThO и Th2 клеток. Особая разновидность клеток инфильтрата

! отличается продукцией EL-2, IFNy, TNFp и одновременно IL-5, т.е. частично соответствует и ТЫ, и Th2 типам. Изучение TCR рецепторов показало преобладание TCRap, с разным распределением Vp генов в дерме

иэпидермисе. В Т-клетках из очагов поражения преобладают гены Vp3

иVP 13.1, а в дермальных — VP2 и \ф6. Последнее наблюдение может свидетельствовать в пользу как клонального типа активации, так и большего сродства рецепторов этих клеток к суперантигенам (см. ниже).

Ранее предлагались концепции, рассматривающие участие в патоге-

J незе только CD4+ или только CD8+ клеток. В настоящее время допуска-

ется взаимодействие CD4 и CD8 популяций. Вклад какой-либо одной

> популяции может определяться типом провоцирующего фактора (сигна-

I лом).

j:; В этой связи следует упомянуть о спорах, имеющих место среди

t современных исследователей иммунопатогенеза псориаза. Предмет спо-

| ра заключается в том, какой сигнал (путь активации) является первич- | ным: от антиген-представляющих клеток (АПК) или от кератиноцитов?

Ь Сигнал от кератиноцитов предполагает участие CD8+ клеток или антиген- [ независимые механизмы, от АПК — CD4+ клеток (антигены МНС 2).

Таблица 13.1. Провоцирующие факторы при псориазе

Группа	Известные	Предполагаемый механизм
факторов	факторы	воздействия
Физические	Расчесы	Повреждение эпидермиса:
факторы (травма),	Солнечные ожоги	высвобождение аугоантигенов,
феномен Кебнера	Хирургическое	проникновение суперантигенов?
	вмешательство	Запуск репаративных процессов с
		образованием порочного круга?
Инфекции	Staphylococcus aureus	Суперантигены
	Streptococcus pyogenes	Протеин Мб (перекрестные реакции
	HPV 5, HPV 36	с кератином) [Horrocks, 1997]
	ВИЧ-1
Медикаменты	Литий	Мало изучен
	Бета-адреноблокаторы
	Ингибиторы АПФ
	Противомалярийные
	средства
Психологичес-	Стресс	Активация лимфоцитов
кие факторы		нейропептидами (субстанция Р
		и др.)?
		Ростовые факторы (NGF)
		для кератиноцитов

Чтобы разобраться в этом вопросе, следует обратить внимание как на триггеры (провоцирующие факторы) псориаза, так и на конечную цель иммунологических расстройств: нарушение пролиферации и дифференцировки кератиноцитов.

Триггеры псориаза включают травматизацию эпидермиса от различных механических и физических воздействий, инфекционные заболевания, прием различных лекарственных препаратов и психологические факторы (см. табл. 13.1).

При различных клинических формах псориаза были описаны разные типы активации Т-клеток. В частности, при остром каплевидном типе псориаза, обычно развивающемся после перенесенного стрептококкового фарингита, отмечается поликлональная активация Т-клеток под влиянием бактериальных суперантигенов. Напротив, при хроническом течении псориаза наблюдают селективную и клонального типа активацию под влиянием определенных экзогенных и эндогенных антигенов.

Первичный сигнал от АПК обычно рассматривается в контексте поликлональной активации Т-лимфоцитов суперантигенами, чаще всего — бактериальными (см. рис. 1). Начальные события (активация CD4+ клет-

ки памяти, возможно, распознающей эпидермальные антигены, АПК под влиянием суперантигенов) происходит в лимфатическом узле. Активированная CD4* клетка выходит в кровоток и попадает в дерму. Она эк-

Ьпрессирует молекулы IL-2R/CD25, HLA-DR, CD28, CD45R0, CD40L.

[Синтез IL-2 активной CD4+ клеткой приводит к самоактивации и актива-

ции CD8+ клеток. С помощью лиганда для CD40 CD4* лимфоциты вновь взаимодействуют с АПК, несущими соответствующий рецептор, и активируют их. Активированные АПК взаимодействуют с CD8+ Т-клетками

в эпидермисе, предоставляя МНС-1 антиген с помощью вспомогатель-

ных молекул (VCAM-1, LFA-3, ICAM-1/CD54, B7-1/CD80, B7-2/CD86).

На CD8+ клетке с ними взаимодействуют соответственно VLA-4, CD2, LFA-l/CDlla-CD18 и CD28. Для полной активации необходимо взаимодействие молекул В7-1 или В7-2 с CD28. Этот этап активации Т-клеток

«более устойчив, в отличие от предыдущего, к действию иммуносупрессанта циклоспорина А, применяемого при псориазе. Клиническое улучшение отмечалось при использовании экспериментального препарата CTLA41g, fusion-белка, блокирующего контакт B7-CD28. Кроме того, в качестве экспериментального противопсориатического средства оказались эффективны моноклональные антитела анти-LFA-l. Относительная устой-

чивость эпидермальных и дермальных этапов активации к циклоспорину А может обусловливать неэффективность его местных препаратов.

Описанная выше схема иммунопатогенеза с последовательной активацией CD4+ и CD8+ лимфоцитов антиген-представляющими клетками приводит к взаимодействию CD8+ клеток с кератиноцитами (см. рис. 1). ■ Однако вопрос о том, каким образом под действием лимфоцитов возникают нарушения дифференцировки в эпидермисе, остается открытым. При рассмотрении его приходится учитывать не только эффекты лимфоцитарных цитокинов на жизнедеятельность кератиноцитов, но и влияние

:(сигнал) последних на иммунокомпетентные клетки. Взаимодействовать с кератиноцитами, несущими антигены как МНС I,

; так и МНС II типов, могут и CD4+, и CD8+ лимфоциты. Наиболее общим положением теории, рассматривавшей иммунокомпетентные клетки как основное звено патогенеза, является представление о пролиферации кератиноцитов под действием цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8 и др.).

Однако, в свою очередь, кератиноциты образуют, более активно под ■ действием EFNy и TNFa, ряд цитокинов и хемокинов, способствующих усиленной экспресии молекул адгезии эндотелиоцитов и миграции иммунокомпетентных клеток (RANTES, IL-1, IL-8).

Изучение процессов апоптоза кератиноцитов позволило по-иному взглянуть на нарушения эпидермальной дифференцировки при псориазе.

Интерферон-гамма (IFNy), содержание которого повышено в псориатических очагах, при инъекции во внешне неизмененную кожу больных вызывает появление типичных элементов. В то же время IFNy известен как цитокин с выраженным антипролиферативным действием, при добавлении его малого количества в культуру кератиноцитов их рост останавливается. Рациональным объяснением действия IFNy при псориазе является его участие в процессах апоптоза.

Эпидермальный ростовой фактор (EGF), продуцируемый кератиноцитами, обеспечивает их рост, миграцию и выживание. Повышение экспрессии рецептора EGF является одним из самых ранних событий в образовании псориатического элемента. В здоровой коже образование EGF контролируется IL-6, но в коже больных псориазом содержание EGF, таким образом, не контролируется. Механизм действия EGF заключается в индукции антиапоптотических молекул Bcl-х (гомологи Вс12). Их содержание повышено в кератиноцитах из очагов поражения. Это наблюдение соответствует тому факту, что кератиноциты из псориатических очагов устойчивы к апоптозу. IFNy способствует повышению концентраций Bcl-х, а его инъекции в эпидермис также индуцируют устойчивость клеток к гибели. Чрезмерная экспрессия Bcl-х также защищает эпидермоциты от апоптоза, опосредованного CD95/Fas и ультрафиолетом.

Фактор роста нервов (NGF) также поддерживает жизнедеятельность кератиноцитов за счет подавления апоптоза. Содержание NGF в коже больных псориазом выше, а высокоаффиный рецептор NGF обнаруживается во всех слоях кожи, а не только в базальном, как у здоровых.

Эти данные наряду с известным участием NGF в регуляции синтеза нейропептидов и подавляющим влиянием на синтез IL-la позволяют считать NGF одним из патогенетических факторов при псориазе, особенно при его обострениях, обусловленных стрессом.

Описанные механизмы, скорее всего, не являются единственными, за счет которых изменяется жизненный цикл кератиноцитов. Тем не менее гиперпролиферация и нарушения дифференцировки при псориазе отличаются от обычных гиперпластических процессов. Псориаз не является предраковым заболеванием, трансформация в плоскоклеточный рак происходит очень редко, несмотря на частую иммуносупрессивную терапию, УФ-облучение и использование потенциальных канцерогенов (антралин, угольный деготь). По-видимому, псориатические

кератиноциты устойчивы как к апоптозу, так и к злокачественной трансформации.

Антипролиферативный механизм действия лекарственных средств, применяемых при псориазе, в частности метотрексата и аналогов витамина D3, и ультрафиолетового облучения в настоящее время объясняется индукцией апоптоза кератиноцитов и иммунокомпетентных клеток.

Псориаз — заболевание мультифакториальное, а согласно данным генетических исследований, и обусловленное влиянием разных генов. Среди последних, ассоциируемых с псориазом, первыми и наиболее значимыми считаются аллели, входящие в главный комплекс гистосовместимости (МНС): Cw6 (на хромосоме 17q) и, в меньшей степени, HLA-