Радіобіологія фул вершин (передмовалесс, вступлесс етс. едишн)

90

онкозахворювань значну частину складають пухлини головного мозку. Наслідком опромінення вагітних жінок дозами 0,1–0,2 Гр було народження дітей з вадами розвитку (сповільнення фізичного розвитку, розумова відсталість).

Аналіз динаміки прояву окремих вад показує, що у забруднених радіоізотопами районах внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС, підвищується частота усіх вад, особливо незаростання губи та піднебіння, подвоєння нирок і сечоводів, полідактилії і дефектів нервової трубки. Перераховані вади етіологічно гетерогенні. В походженні полідактилії велике значення мають домінантні мутації. Атрофії (як обличчя, так і нервової трубки) – вади переважно мультифакторального генезу, а внесок генетичних факторів у виникнення подвоєння нирок і сечоводів не визначено. У медичних абортусів не спостерігається приріст анеуплодій (моноабо трисомій), не виявлено прямий тератогенний ефект у загибелі клітин закладок органів як одну з радіобіологічних реакцій ембріона.

ВПЛИВ ІОНІЗУЮЧОЇ РАДІАЦІЇ НА ТРИВАЛІСТЬ ЖИТТЯ.

Найпоширеніша гіпотеза стосовно механізмів старіння організмів вбачає одну із причин старіння у накопиченні пошкоджень ДНК із віком: одноланцюгових і дволанцюгових розривів, делецій, зшивок білок-ДНК тощо. Іонізуюча радіація, як відмічалося, теж викликає подібні порушення структури ДНК в клітинах. Слід відмітити, що від стану ендокринної системи залежить тривалість циклів розвитку і зміна популяцій клітин в тканинах різних органів, в тому числі високочутливих до дії іонізуючої радіації (кровотворення, епітелію слизових оболонок та ін.).

Все це, а також можливо інші причини, призводять до експериментально встановленої загибелі опромінених клітин раніше, у порівнянні з неопроміненими.

Вплив іонізуючої радіації на тривалість життя мишей та щурів відносно добре вивчено, на відміну від людини. Так, для мишей встановлено, що в разі гострої дії - випромінювання на кожен 1 Гр дози очікувана тривалість життя скорочується приблизно на 5,4%. Скорочення тривалості життя залежить від дози опромінення – чим вона більша, тим цей ефект більш виражений. Також існує залежність цього ефекту від виду опромінення. Так, для нейтронів він майже в 10 разів більший, ніж для γ-променів. Слід відмітити, що за однакових доз хронічна дія іонізуючої радіації викликає менше скорочення тривалості життя, ніж фракційна і ще менше у порівнянні з гострою. Так, за потужності дози 0,1 Гр/тиждень зменшення тривалості життя мишей відбувається приблизно на 10%

91

Розрахунки свідчать, що поглинена доза 0,001 Гр/добу скорочує тривалість життя людини на 0,5-0,6%, але такі зміни неможливо виявити на фоні коливання цього показника, особливо за дії існуючих інших несприятливих чинників.

4.5. Радіопротектори. Класифікація та оцінка ефективності радіозахисної дії

Одним із методів захисту біологічних об’єктів від іонізуючих випромінювань – це використання радіопротекторів. У всьому світі ведуться активні пошуки протекторів для захисту від впливу як гострого, так і хронічного радіаційного опромінення, у тому числі і способів ранньої протипроменевої терапії.

Радіопротектори – це препарати, які вводяться за певний час до опромінення, накопичуються у радіочутливих органах та переводять організм у стан підвищеної радіорезистентності (див. також розділ 7).

Радіозахисну активність радіопротекторів визначають, як правило, в одиницях - фактор зменшення дози (ФЗД), який являє собою відношення доз опромінення, що викликають зменшення біологічного ефекту в присутності радіопротекторів та за їх відсутності. Якщо у якості критерію біологічного ефекту використовується ЛД50, то ФЗД являє собою відношення дози опромінення, яка викликає загибель половини отримавши препарат особин, до дози опромінення, яка викликає загибель половини особин незахищеної групи:

ЛД50 (із препаратом)

ФЗД = ——————————

ЛД50 (без препарату)

У препаратів, які здійснюють за умов введення до опромінення радіозахисний ефект (радіопротекторів), показник ФЗД більше одиниці. Перспективними є препарати, у яких ФЗД > 1,2. За опромінення в умовах гіпоксії величина ФЗД менша, ніж за опромінення у присутності оксигену, а за дії опромінення з високою ЛПЕ ( -частинки, нейтрони) менша, ніж за дії опромінення із низькою ЛПЕ (рентгенівські та γ-промені). Захисна дії радіопротекторів видоспецифічна. Деякі радіопротектори можуть захищати мікроорганізми та клітини в культурі і не захищати ссавців. Однак, необхідно пам’ятати, що позитивний ефект радіопротекторів досягається лише у випадку, якщо вони вводяться до опромінення.

92

Історія дослідження радіопротекторів нараховує більше 50-ти років. На сьогодні, радіопротектори знайдено серед широкого кола сполук різного походження, у тому числі і природних біологічно активних речовин. У радіобіології прийнято розділення захисних засобів у залежності від терміну їх дії та розвитку радіозахисного ефекту.

Радіопротектори умовно поділяються на дві групи:

1. Радіопротектори короткочасної дії. До них відносяться препарати, захисна дія яких проявляється протягом 0,5 − 4 годин після введення. Механізм реалізації їх дії безпосередньо пов’язаний із первинними радіаційно-хімічними та біохімічними процесами у клітині. Вони найбільш ефективні при опроміненні організму у високих дозах (призначені для разового захисту від гострого зовнішнього опромінення) та можуть використовуватись у захисті від ураження ядерною зброєю, перед радіотерапевтичним опроміненням

умедицині тощо.

2.Радіопротектори пролонгованої дії. До них відносяться препарати захисна дія яких проявляється від однієї доби до кількох тижнів після введення. До них відносяться синтетичні препарати та препарати природного походження. Механізм їх дії пов’язаний із мобілізацією захисних систем організму (стимулятори радіорезистентності), активізацією процесів післярадіаційної репопуляції кісткового мозку та відновлення системи крові, чи здатність змінювати гормональний фон організму (за використання гормональних препаратів). Практичне використання цих протекторів можливе у професіоналів, що працюють із іонізуючим випромінюванням, космонавтів при довготривалих перельотах та у медицині при довготривалій терапії.

Основні вимоги, які ставляться до радіопротекторів: - ефективний та не викликає побічних реакцій; - нетоксичний;

- не повинен	хоча б тимчасово негативно впливати	на
працездатність людини;

-мати зручну форму для використання;

-не повинен знижувати резистентність організму до інших несприятливих факторів зовнішнього середовища;

-не повинен негативно впливати при повторному введенні чи володіти комулятивними властивостями;

-не повинен втрачати свої властивості при зберіганні, хоча б протягом 3-х років.

93

У залежності	від структури	та механізму захисної дії
радіопротектори	поділяються на:

-сірковмісні сполуки (цистеамін, цистамін, L-цистеїн, гаммафос, цистофос тощо);

-біологічно активні аміни (серотонін, адреналін);

-індолілалкіламіни (5-метокситриптамін чи мексамін);

-препарати, що впливають в організмі на транспорт кисню (метгемоглобінутворювачі)) або його утилізацію клітинами ( ціаніди, нітрити);

-похідні імідазолу;

-арилалкіламіни;

-антибіотики;

-гормональні препарати стероїдної структури та їх аналоги;

-екзогенні імуномодулятори;

-інші.

ОСНОВНІ РАДІОПРОТЕКТОРИ КОРОТКОЧАСНОЇ ДІЇ. Сірковмісні радіозахисні сполуки. Сірковмісні радіопротектори вважаються одними із найбільш ефективними. В першу чергу - амінотіоли та їх похідні, загальна формула R1R2N(CH2)nSX, де R1 та R2 - H, алкільні чи аміноалкільні радикали; Х - Н чи залишок фосфорної (H2PO3-) або сульфурної (HSO3-) кислот; n = 2 чи 3. Швидкий прояв радіозахисної активності (через декілька хвилин після внутрішньовенного введення) обумовлений переважним надходженням радіопротекторів у клітини радіочутливих тканин, де досягається їх максимальна концентрація. Протипроменева активність сірковмісних радіопротекторів пов’язана із присутністю вільної або легко звільненої SH-групи. У тіофосфатів (похідні тіофосфорної кислоти) SH-група захищена залишком фосфорної кислоти, що обумовлює меншу токсичність препаратів.

Основні механізми реалізації радіозахисного ефекту амінотіолів пов’язані із:

-перехопленням продуктів радіолізу води чи міграція енергії між макромолекулою та SH-групою, що в кінцевому випадку призводить до хімічної чи ферментативної репарації біомолекули;

-модифікацією четвертичної структури ДНК, яка „захищає” радіочутливі ділянки ДНК;

-інактивацією ліпідних радикалів чи зв’язуванням двовалентних металів - каталізаторів окиснення, що сприяє обриву реакцій пероксидного окиснення;

-пригнічуючим впливом амінотіолів на клітинний метаболізм, синтез ДНК та мітотичну активність клітин внаслідок тканинної гіпоксії.

94

Нижче наведені деякі представники сірковмісних радіопротекторів, які використовують у радіобіології та медицині, та надана їх характеристика.

Цистеамін. Це - меркаптоетиламін (скорочена назва МЕА), його хімічна формула:

HS - СН2 - СН2 - NH2

Він утворює солі із органічними та неорганічними кислотами, рН водного розчину - 8,4. Цистеамін та інші радіопротектори цієї групи приймають за 40-60 хв до контакту із іонізуючим випромінюванням, а їх дія продовжується від 4 до 6 год.

Цистамін. Це меркаптоетиламін, який має хімічну формулу:

S - СН2 - СН2 - NH2

|

S - СН2 - СН2 - NH2

ФЗД цистаміна за гамма-випромінюванні - 1,5, дії нейтронів - 1,1. Цистамін має властивості основ, із кислотами утворює солі, серед яких найбільш вживана, як радіопротектор – дигідрохлорид цистаміна.

Цистамін приймається при загрозі високоінтенсивного іонізуючого опромінення, при якому не виключено можливість опромінення у дозах, які викликають гостру променеву хворобу. Використання за умов низькоінтенсивного опромінення недоцільно, у зв’язку із відсутністю значного протипроменевого ефекту.

Гаммафос. Це – біла кристалічна речовина, добре розчинна у воді із різким часниковим запахом. По хімічній структурі являє собою γ- амінопропіламіноетилтіофосфорну кислоту. Під дією глутатіона швидко відновлюється до активного метаболіту із вільною SH-групою

ізнаходиться у рівновазі із дисульфідною формою.

Утканинах, у тому числі радіочутливих, максимальна концентрація препарату досягається через 5 хвилин. Час напіввиведення активної форми гаммафосу із крові складає 7 годин. Гаммафос найбільш ефективний із цієї групи, при гамманейтронному опроміненні його ФЗД досягає 2 – 2,5.

Біологічно активні аміни та їх фармакологічні агоністи. Це велика група радіопротекторів – так званих радіопротекторів рецепторної дії, механізм протипроменевої дії яких обумовлений гіпоксичним ефектом, тобто - обмеження доступу кисню до радіочутливих органів і тканин, що призводить до зниження уражаючої дії опромінення. Введення препаратів цієї групи викликає

95

спазмами судин та циркулярні зміни кровопостачання у радіочутливих органах і тканинах, у результаті чого розвивається гіпоксія, що і призводить до захисту цих тканин від активних форм оксигену (АФО). Біогенні аміни зменшують частоту хромосомних аберацій та, тим самим, риск розвитку пухлин.

Індолілалкіламіни являють собой похідні 3-(аміноалкіл)індолу (рис. 4.3). Високу радіозахисну активність проявляють ті сполуки, у яких відсутні замісники в положеннях 1 та 2 індольного ядра. Заміщення атому Гідрогену в положенні 5 на гідрокси-, метокси-, ацетогрупу чи хлор різко підвищує значення ФЗД. Висока активність характерна для 4-гідрокси- та 4-метокситриптамінів. За умов введення замісників в положення 6 та 7 отримані речовини практично неактивні. Типовий представник радіозахисних індолілалкіламінів - мексамін (гідрохлорид 5-метокситриптаміну).

Рис. 4.3. Структурна формула індолілалкіламінів.

Індолілалкіламіни (серотонін, триптамін, 5-метокситриптамін)

поступаються активністю сірковмісним радіопротекторам тільки при опроміненні нейтронами та проявляють захисний ефект за менший проміжок часу. Явна перевага амінів – швидкий розвиток захисного ефекту. Деякі індолілалкіламіни (на відміну від амінотіолів) можуть використовуватись для профілактики променевої хвороби людини. Основні представники цієї групи мексамін – синтетичний аналог

серотоніну, індралін, нафтизін.

Мексамін. Це біла кристалічна речовина добре розчинна у воді. Радіозахисний ефект препарату розвивається у перші хвилини після опромінення і зберігається протягом 45 – 60 хв. Мексамін через серотонінові рецептори викликає спазм гладенької мускулатури, що призводить до порушення кровотоку та розвитком гіпоксії, у тому числі і кровотворних органах. ФЗД препарату складає 1,2 – 1,4 по критерію виживання тварин.

Індралін. Агоніст α-адренергічних структур організму. Препарат приймають за 5 – 10 хв до опромінення, а захисна дія триває протягом однієї години. Відноситься до радіопротекторів екстренної дії. Використовується для зниження важкості гострого променевого

96

опромінення організму при екстремальних радіаційних ситуаціях, які включають загрозу впливу смертельних доз опромінення. Найбільш явний протипроменевий ефект індраліну при короткочасній дії іонізуючих випромінювань (гамма-промені, швидкі нейтрони, протони, електрони) великої потужності. При γ- нейтронному опроміненні ФЗД досягає 1,3 – 1,5.

Нафтизин. Препарат відноситься до радіопротекторів із групи імідазолінів. Вводиться за 3 – 5 хвилин до опромінення. За фармакологічними властивостями та радіозахисною ефективністю близький до індраліну, однак має більшу тривалість дії 1,5 – 2 год.

ОСНОВНІ РАДІОПРОТЕКТОРИ ПРОЛОНГОВАНОЇ ДІЇ. Препарати,

що проявляють естрогенну активність. Після їх введення розвивається стан гіперестрогенізму, яке обумовлює зростання загальної неспецифічної стійкості організму до дії екстремальних факторів, у тому числі іонізуючих випромінювань. Стан підвищеної резистентності організму зберігається доволі довго (до 2 – 3 тижнів).

Діетилстильбестрол (ДЕС). Його приймають за 1 – 2 доби до можливого опромінення, що призводить до підвищення резистентності організму на 10 – 14 добу. ФЗД радіопротекторів цієї групи складає 1,2 – 1,3.

Наслідком гіперестрогенізму являється:

1)на початкових етапах радіозахисної дії ДЕС провідну роль відіграє обернене гальмування проліферативної активності кісткового мозку, що забезпечує менше радіоураження у момент опромінення та прискорення відновлення гемопоезу в подальшому.

2)ДЕС посилює дренажно-детоксикаційну функцію лімфатичної системи.

3)впливає на функцію щитоподібної залози та активує діяльність кори надниркової залози, що сприяє послабленню процесів післярадіаційного катаболізму та прискорює репарацію радіочутливих тканин у зв’язку із активацією біосинтетичних процесів.

4)стимулює функціонування ретикулоендотеліальної системи, що підвищує резистентність організму до токсемії та бактеріємії, яка розвивається в період протікання ГПХ.

Індометафен. Відноситься до групи препаратів індольних аналогів синтетичних нестероїдних естрогенів ти антиестрогенів. По своїм біологічним властивостям індометафен являється гормональним препаратом типу тамоксифена. Радіозахисний ефект проявляється в умовах гострого, фракційного та пролонгованого γ-опромінення. Разове введення препарату підвищує радіорезистентність організму

97

на термін до двох тижнів, причому ефект починає проявлятись уже через 3 – 6 годин після введення.

Протипроменева активність індометафена (як і інших індольних аналогів нестероїдних естрогенів) не залежить від ступеня прояву у нього гормональної активності. Механізм дії препарату пов’язаний з тим, що в момент опромінення та в ранньому післярадіаційному періоді він призводить до зростання пулу дезоксирибонуклеотидів в гемопоетичній тканині, сприяє репарації ДНК, а в більш пізній період

– активує синтез білка та ДНК, компонентів антиоксидантної системи та макроергічних фосфатів.

Полісахариди, нуклеїнові кислоти, цитокіни, вакцини, органні пептиди та синтетичні полімери. Механізм зростання радіорезистентності організму за використання цих препаратів полягає у стимулюючій їх дії на фактори неспецифічного захисту, гемопоетичну та імунну системи організму.

Дезоксинат (деринат). Препарат відноситься до групи нуклеотидів

– це натрієва сіль дезоксиробонуклеїнової кислоти із молок осетрових риб. Може використовуватись профілактично перед початком циклу хеміопроменевої терапії, протягом циклу та після його закінчення. Ефект дії проявляється у зростанні абсолютного числа гранулоцитів та лімфоцитів, а також нормалізації рівня тромбоцитів у крові.

Вакцина протейна із антигенів суха представляє собою очищені антигенні комплекси, які отримують із мікробних клітин протея. Використовують за 12 – 24 год до опромінення, або через 6 – 24 год після опромінення (для лікування раннього радіаційного ураження). Препарат володіє здатністю підвищувати стійкість організму до опромінення та прискорювати відновлення кровотворної системи. Вакцина стимулює фагоцитарну активність нейтрофілів, бактерицидні та захисні функції сироватки крові.

Продигіозан. Полісахарид, який відноситься до екзогенних імуномодуляторів. Активує фактори неспецифічного та специфічного імунітету, а саме: утворення ендогенного інтерферону. Після разового введення за 1 добу до опромінення дія препарату продовжується від 4 до 7 діб. Серед представників цієї групи препаратів (екстрактів, фракцій та продуктів життєдіяльності різних мікроорганізмів) високою радіозахисною активністю володіють також такі препарати,

як біостім, бронховаксон, зимосан, пептидоглікан.

Цитокіни – поліпептиди, які продукуються різними типами гемопоетичних клітин і регулюють їх ріст, диференціювання та функціональну активність, а також тканинні (органні) пептиди – цитомедини. Представники цієї групи препаратів – інтерлейкін-1,

98

лімфокінін та тимоген, при введенні за добу до гострого чи пролонгованого опромінення в середньолетальних дозах зберігають свої властивості протягом кількох діб. Цитокіни полегшують тяжкість променевого ураження, а також показано зростання виживання опромінених тварин в умовах лікувального (після опромінення) введення. У тому числі, вони стимулюють гемота імунопоез при лейкопенії, обумовленої опроміненням.

Гепарин. Полісахарид поліаніонної структури, який продукується тучними клітинами, відноситься до ендогенних імуномодуляторів, що володіє високою радіозахисною активністю. При введенні за 1 добу до опромінення стан підвищеної радіорезистентності організму зберігається протягом 2 – 3 тижнів. Гепарин може використовуватись в якості ранньої терапії радіаційних уражень. Механізм радіозахисної дії препарату пояснюють його регуляторним впливом на кровотворну та імунну системи організму, а також стимуляцією клітинних та гуморальних факторів системи неспецифічної резистентності організму. Крім того, під впливом гепарину зростає синтез білку та нуклеїнових кислот, зростає міграційна властивість кровотворних клітин, полегшується їх осад та фіксація в уражених іонізуючими випромінюваннями кровотворних тканин. Це забезпечує формування нових та активацію ділянок кровотворення, які збереглись після опромінення.

Стимулятори радіорезистентності. Окрему групу складають препарати природного походження (інколи їх називають засоби біологічного захисту) – стимулятори радіорезистентності, які здатні підвищувати стійкість організму до опромінення та проявляють протипроменевий ефект при пролонгованому (фракційному) опроміненню, у тому числі за опромінення в дозах низької потужності. На відміну від радіопротекторів, вони малоефективні при гострому опроміненні у летальних дозах: ФЗД на рівні 1,1 - 1,2. Крім того, для прояву їх протипроменевої активності необхідних доволі тривалий термін прийому. Їх дія направлена на профілактику радіаційних уражень – довготривале зростання резистентності організму до дії іонізуючого випромінювання. За цих умов основним критерієм радіозахисної дії виступає профілактика віддалених наслідків опромінення. Особлива необхідність у препаратах подібної дії виникла після Чорнобильської катастрофи.

Механізм протипроменевої дії таких препаратів полягає у здатності на протязі досить довготривалого часу підвищувати

ендогенний фон радіорезистентності. Вважається, що препарати цієї групи, а саме антиоксиданти, природні адаптогени та інші здатні

99

підвищувати антиоксидантні властивості. Ряд засобів біологічного захисту (нуклеозиди, вітаміно-амінокислотні комплекси тощо) благотворно впливають на процеси вуглеводного та енергетичного обміну, біосинтез нуклеїнових кислот та білка в різних тканинах, у тому числі радіочутливих. Крім того, важливе значення має імунотропна активність ряду препаратів, а саме: стимулюючий вплив на компоненти неспецифічної резистентності організму – мононуклеарні та поліморфо-ядерні фагоцити, інтерферон, лізоцим тощо.

Умовно засоби біологічного захисту можна поділити на кілька груп:

1) Адаптогени рослинного та тваринного походження (екстракт елеутерокока, настоянка лимонника та женьшеню, прополіс). До цієї групи можна віднести і біологічно активні добавки (БАД). Вони підвищують стійкість організму впливу багатьох несприятливих факторів, у тому числі і іонізуючим випромінюванням. Приймають препарати цієї групи курсами – оптимальний – 20 діб із перервами на 2 – 3 тижні.

Вираженою радіопрофілактичною дією як при короткочасному, так і пролонгованому опроміненню (малої потужності – 0,1 Гр/хв) володіє мелитін (поліпептид із бджолиної отрути, який складається із

26амінокислотних залишків).

Адаптогени відносяться до препаратів із відносно слабкою

протипроменевою активність: при разовому опроміненню у летальній дозі ФЗД не перевищує 1,1. Водночас, за умов довготривалих низькоінтенсивних радіаційних впливах вони дозволяють покращити самопочутті людей, підвищити їх працездатність, а головне – підвищити стійкість організму до ряду екстремальних факторів – психоемоційного стресу, фізичним навантаженням, гіпота гіпертермії, незбалансованому харчуванню тощо.

2) Полівітамінні та вітаміно-амінокислотні комплекси

(амитетравіт, тетрафоливіт, аеровіт, глутамевіт тощо). Приймають препарати за 5 діб до опромінення курсом 2 тижні (за необхідності курс повторюють). Рекомендовано приймати подібні препарати з метою профілактики наслідків низькоінтенсивних радіаційних впливів.

Вітаміни в якості коферментів входять до складу ферментних систем, що каталізують обмінні реакції. Особлива потреба у вітамінах для підтримки на необхідному рівні біосинтетичних процесів адаптивного характеру при стресових, у тому числі радіаційних, впливах. Амінокислоти – важливі елементи для синтезу біологічно-