- •Нижегородская государственная медицинская академия
- •Содержание
- •Фенолы, хиноны и их производные как лекарственные препараты
- •Лекарственные вещества
- •Испытание на подлинность
- •Количественное определение фенолов
- •1. Методы галогенирования.
- •2. Метод ацетилирования.
- •3. Фотоколориметрический метод с использованием цветных реакций.
- •Производные нафтохинонов к-витаминного действия (противогеморрагического и коагуляционного)
- •Фитол широко распространен в природе, он содержится в растениях и составляет основную часть растворимого пигмента хлорофилла.
- •Производные пара-аминофенола
- •Парацетамол.
- •Количественное определение парацетомола
- •Ароматические кислоты и их производные
- •Получение
- •Производные фенолокислот
- •Амиды салициловой кислоты
- •Подлинность:
- •Чистота. Определяют примесь n-аминофенола в водном извлечении без предварительного гидролиза.
- •Производные n-аминобензойной кислоты.
- •Синтез амидов пабк
- •Производные орто-аминобензойной кислоты.
- •Лекарственные средства - производные арилалкиламина и оксифенилалкиламина
- •Очистка
- •Количественное определение
- •Адреномиметические вещества.
- •Производные замещенных гидроксипропаноламидов – бета-адреноблокаторы
- •Является наиболее эффективным препаратом этого ряда
- •Чистота
- •Количественное определение
- •Хранение. По списку б, в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
- •Хранение: По списку б, в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
- •Биохимические предпосылки получения лекарственных веществ в ряду фенилалкиламинов.
- •Нитрофенилалкиламины
- •Чистота
- •Количественное определение
- •Бензолсульфаниламиды и их производные
- •Сульфаниламидные препараты
- •Классификация по химическому строению
- •Получение
- •Литература
Производные нафтохинонов к-витаминного действия (противогеморрагического и коагуляционного)
К природным витаминам группы К относят производные 2-метил-1,4-нафтохинона, в 3-м положении которого имеется остаток фитола (витамин К1), дифарнезила (витамин К2).
К1-R- остаток фитола (филлохинон)
К2-R-остаток дифарнезила (фарнохинон)
Эти витамины являются природными.
Витамин К1 (филлохинон) широко распространен в природе, особенно в листьях люцерны, шпината, каштана, цветной капусты. Биосинтез витамина К1 осуществляется в зеленых частях растений и стимулируется солнечным светом, поэтому ботва моркови богаче витамином К1, чем корень, наружные листья капусты в 4 раза богаче витамином К1, чем внутренние (К1 впервые получили из люцерны).
Синтез витамина К1 был произведен Физером в 1939 – 1940 гг. из фитола и 1,4-нафтохинона. В настоящее время не применяется.
Фитол – высокомолекулярный непредельный спирт.
Н3С—[СН—(СН2)3]—[СН—(СН2)3]—[СН—(СН2)3]—С=СН—СН2ОН
| | | |
СН3 СН3 СН3 СН3
Фитол широко распространен в природе, он содержится в растениях и составляет основную часть растворимого пигмента хлорофилла.
Фитол получают путем расщепления хлорофилла (из 25 кг сухой крапивы 5 г фитола), практического значения не имеет.
Витамин К1 (филлохинон) — вязкое маслообразное вещество желтого цвета, за счет п→π* перехода и электроно-акцепторного характера их π-системы. При освещении аргоновой лампой флюоресцирует. Легко окисляется по месту двойной связи нафтохинона с образованием эпокислот:
При действии на витамин К1 слабых окислителей отщепляется боковая алифатическая цепь по двойной связи, а при действии энергичных окислителей образуется фталевая кислота.
Филлохинон (витамин К1) в индивидуальном виде известен под названием фитоменадион (Phytomenadionum)
Тпл= -20°С,
Ткип=115-145°С (0,0002 мм рт. ст.)
[αД]20—0,4°(57,5% раствор в бензоле)
УФ: 243, 248, 270 и 328нм.
Не растворим в воде, хорошо растворим в органических растворителях.
Витамин К2 (фарнохинон) является продуктом биологического синтеза гнилостных микроорганизмов и выделен из гниющей костной рыбной муки.
Витамин К2 частично синтезируется в кишечнике под воздействием Bacterium Coli и др., что до некоторой степени обеспечивает потребность в нем организма.
Фарнохинон – кристаллическое вещество желтого цвета. Не растворим в воде, легко растворим в органических растворителях.
Под витамином К2 понимают группу соединений, содержащих радикал с различным числом частично насыщенных изопреноидных звеньев (для отличия друг от друга витаминов К2 в скобках указывают число углеродных атомов в боковой цепи).
менахинон-4 витамин К2 (20) 2-метил-3-дигеранил-1,4-нафтохинон |
менахинон-6 витамин К2 (30) 2-метил-3-дифарнезил-1,4-нафтохинон |
Существуют также менахинон-7, менахинон-9.
Связь структуры витамина К с физиологическим действием.
Физиологическая активность витамина К обусловлена главным образом ядром метилнафтохинона.
2-метил-1,4-нафтохинон (менадион, витамин К3), К-витаминная активность менадиона в 3 раза больше, чем филлохинона К1
В противоположность К1 и К2, витамин К3 – токсичный, поэтому применения не нашел. Главным свойством витамина К3является способность к redox процессам.
2-метил-1,4-нафтогидрохинон (Витамин К4)
Аналогично,
витамин К5 витамин К6
Все эти соединения окисляются в организме с образованием продуктов К-витаминной активности:
2-метильная группа является определяющей в К-витаминной активности;
Замена СН3 в положении 2 на какую-либо другую группу, как правило, ведет к понижению или потере активности.
Насыщение двойной связи в боковой цепи приводит к понижению активности примерно в 12 раз.
Замена боковой цепи в положении 3 различными группами отрицательно влияет на активность.
Биологическая активность препарата зависит от длины боковой цепи: при увеличении боковой цепи активность возрастает и достигает максимума при С20, дальнейшее увеличение длины цепи не оказывает существенного влияния на повышение активности. Радикал фитола обеспечивает большую активность, чем дифарнезила.
SO3H и SO3Na увеличивают растворимость.
Растворимый синтетический аналог витамина К – Викасол, Vikasolum ГФ Х, (Vitaminum K solubile)
2,3-дигидро-2-метил-1,4-нафтохинон-2-сульфонат натрия
Белый или белый с желтым оттенком кристаллический порошок без запаха. Легко растворим в воде, трудно в спирте, очень мало в эфире. Тпл=154-157°С
Получение викасола.
А.В.Палладин, А.А.Шмук.
β-метилнафталин 2-метил-1,4-нафтохинон
Подлинность викасола.
Гидролитическое разложение гидроксидом натрия.
Извлечение CHCl3
Очистка от примесей
Тпл 2-метил-1,4-нафтохинона - 106-106,5°С
Окисление концентрированной серной кислотой.
Фиксируется запах серы (lV) - SO2
Фильтровальную бумагу, смоченную KJO3 и крахмалом, помещают над пробиркой, наблюдается посинение.
5SO2 + 2 KJO3 → J2 + K2SO4 + 4SO3↑
Ионы Na+ доказывают по окрашиванию пламени в желтый цвет.
Витамины К1 и К2 и викасол образуют с этилатом натрия интенсивную, но неустойчивую фиолетовою окраску, переходящую в красную, а затем в устойчивую коричневую, которую можно использовать для колориметрического определения. УФ спектр викасола имеет
λmax = 230 нм (Н2О)
231 нм (0,1М HCl)
228 нм (этанол)
Чистота викасола
Определяют специфическую примесь NaНSO3 иодометрически (в среде H2SO4). Прибавляют избыток титрованного раствора йода, остаток которого оттитровывают Na2S2O3.
NaHSO3 + J2 + H2O NaHSO4 + 2HJ
J2 + 2 Na2S2O3 → 2NaJ + Na2S4O6
fэкв (NaHSO3) = ½, т.к. S+4 S+6
Допускается не более 2% примеси.
Количественное определение викасола.
Цериметрический метод. Основан на окислении восстановленной формы менадиона сульфатом церия (lV) до 2-метил-1,4-нафтохинона и восстановлении церия (lV) до церия (lll) (ГФ Х).
Ход анализа.
1.1. Точную навеску (m) препарата обрабатывают NaOH и осаждают 2-метил-1,4- нафтохинон, извлекают его CHCl3, отделяют хлороформный слой, CHCl3 отгоняют.
1.2. Остаток восстанавливают цинковой пылью в кислой среде до 2-метил-1,4-нафтогидрохинона.
fэкв(викасола) = 1/2.
1.3. Полученный 2-метил-1,4-диоксинафталин титруют 0,1 М раствором Ce(SO4)2 в присутствии индикатора о-фенантролина. В точке эквивалентности о-фенантролин, растворенный в 1,48%-ном растворе сульфата железа (ll), меняет окраску:
красный цвет голубое окрашивание - зеленоватое + желтое
Конец титрования устанавливают по изменению окраски индикатора (оксиредуктоиндикатора) – о-фенантролина. Fe2+ окисляется избыточной каплей Се(SO4)2 в Fe3+, окраска переходит из красной в зеленую, т.к. титрант окрашен в желтый цвет. Параллельно проводят контрольный опыт.
2. Иодометрический метод (в среде Na2CO3).
Вариант прямого титрования, индикатор – крахмал:
fэкв=1/2.
3. Гравиметрический метод.
Применение.
Витамины группы К принимают участие в образовании протромбина, синтез которого происходит в печени. Недостаточное содержание витамина К в организме приводит к кровоизлияниям. Витамины К обладают антигемморагическим, коагуляционным действием, способствуя свертываемости крови. Назначают при капиллярных и других кровотечениях, перед родами и операциями. Внутрь 0,015-0,03 г; внутримышечно по 1мл 1% раствора. Форма выпуска 1% раствор для инъекций, таблетки по 0,015 г.
Хранение по списку Б.
Антивитамин К.
Избыток в организме витамина К может привести к явлениям тромбоза или тромбофлебиту. Снять эти явления могут вещества, которые способны угнетать образование протромбина и, следовательно, способствовать понижению свертываемости крови. Такие вещества называют антикоагулянтами. К ним относится антивитамин К – дикумарин, неодикумарин и др.
Дикумарин Dicumarinum Ди-(4-оксикумаринил-3)метан