Механизм действия

Многие возбудители заболеваний находятся внутри поражённых клеток вне досягаемости для гуморальных факторов иммунитета (таких, как антитела). Чтобы справиться с внутриклеточными паразитами, возникла обособленная система клеточногоприобретённого иммунитета, основанная на функционировании T-киллеров. Т-киллеры непосредственно контактируют с повреждёнными клетками и разрушают их. В отличие отNK-клеток, T-киллеры специфически распознают определённыйантигени убивают только клетки с этим антигеном. Существуют десятки миллионовклоновT-киллеров, каждый из которых «настроен» на определённый антиген. (Рецептор T-лимфоцитов структурно отличается от молекулы мембранногоиммуноглобулина— рецептораB-лимфоцитов). Клетки клона начинают размножаться при попадании соответствующего антигена во внутреннюю среду организма после активации Т-киллеровТ-хелперами. T-лимфоциты могут узнать чужеродный антиген только в том случае, если он экспрессирован на поверхности клетки. Они узнают антиген на поверхности клетки в комплексе с клеточным маркером: молекуламиMHCкласса I. В процессе распознавания поверхностного антигена цитотоксический T-лимфоцит вступает в контакт с клеткой-мишенью и в случае обнаружения чужеродного антигена уничтожает ее до начала репликации. Кроме того, он продуцирует гамма-интерферон, который ограничивает проникновение вируса в соседние клетки.

Большинство цитотоксических T-клеток относится к субпопуляции CD8+ и распознает антиген, презентированный в ассоциации с молекулами MHC класса I, но меньшая их часть (примерно 10 %), относящаяся к субпопуляции CD4+, способна распознавать антиген в ассоциации с молекулами MHC класса II^[1]. Опухолевые клетки, лишённые MHC I, Т-киллерами не распознаются.

Активированные Т-киллеры убивают клетки с чужеродным антигеном, к которому имеют рецептор, вставляя в их мембраны перфорины(белки, образующие широкое незакрывающееся отверстие в мембране) и впрыскивая внутрьтоксины(гранзимы). В некоторых случаях Т-киллеры запускаютапоптоззаражённой клетки через взаимодействие с мембранными рецепторами.

Формирование и размножение цитотоксических т-лимфоцитов

Цитотоксические T-лимфоциты развиваются в тимусе. В образовании уникального Т-клеточного рецептора участвуют сложные механизмы, включающие контролируемыймутагенези рекомбинацию определённых участков генома. Как и Т-хелперы, Т-киллеры проходят положительную (выживают клетки, хорошо распознающие MHC) и отрицательную (уничтожаются клетки, активирующиеся собственными антигенами организма) селекцию. Предшественники цитотоксических клеток активируются комплексом антигена и молекул MHC класса I, размножаются и созревают под действиеминтерлейкина-2, а также еще плохо идентифицированных факторов дифференцировки. В ходе селекции бо́льшая часть клонов предшественников T-лимфоцитов погибает посредством индуцированногоапоптоза.

Сформированные Т-киллеры циркулируют по кровеноснойилимфатическойсистемам, периодически возвращаясь (хоминг лимфоцитов) в лимфоидные органы (селезёнку,лимфатические узлыи др.). При получении сигнала активации от Т-хелперов определённый клон Т-киллеров начинает пролиферацию (размножение).

Т-хелперы(отангл.helper— помощник) —Т-лимфоциты, главной функцией которых является усилениеадаптивного иммунного ответа. АктивируютТ-киллеры,В-лимфоциты,моноциты,NK-клетки,презентируяим фрагменты чужеродногоантигенапри прямом контакте, а также гуморально, выделяяцитокины. Основнымфенотипическимпризнаком Т-хелперов служит наличие на поверхности клетки молекулыCD4. Т-хелперы распознают антигены при взаимодействии их Т-клеточного рецептора (TCR) сантигеном, связанным с молекулами главного комплекса гистосовместимости 2 класса (MHC-II).

Выделяют несколько подтипов Т-хелперов:

Т-хелперы 0(Th0) — «нативные», недифференцированные Т-хелперы;

Т-хелперы 1(Th1) — преимущественно способствуют развитию клеточного иммунного ответа, активируя Т-киллеры; основной выделяемый цитокин —интерферон-гамма;

Т-хелперы 2(Th2) — активируют В-лимфоциты, способствуя развитию гуморального иммунного ответа; продуцируютинтерлейкины4, 5 и 13;

Т-хелперы 3(Т-reg,Т-регуляторы, Т-супрессоры) — экспрессируют на поверхности молекулы CD25 и Foxp3, секретируют интерлейкин-10 и трансформирующий фактор роста-beta (TGF-beta) и супрессируют иммунный ответ:

Т-хелперы 17(Th17) — подтип Т-хелперов, который в больших количествах продуцирует ПРОвоспалительный цитокин — IL-17. Показана роль Th17-клеток в развитии аутоиммуной патологии.

Фагоци́ты— клетки иммунной системы, которые защищают организм путём поглощения (фагоцитоза) вредных чужеродных частиц,бактерий, а также мёртвых илипогибающихклеток^[1]. Их название произошло отгреческогоphagein, «есть» или «поедать», и «-cyte», суффикс, в биологии означающий «клетка»^[2]. Они важны для борьбы с инфекцией и постинфекционногоиммунитета^[3]. Фагоцитоз важен для всего животного мира^[4]и высоко развит у позвоночных^[5]. Фагоциты и фагоцитоз как способ пищеварения у животных были открыты И.И. Мечниковым при изучении губок и плоских червей. Роль фагоцитов в защите от бактерий была впервые открытаИ.И.Мечниковымв 1882 году, когда он изучалличинокморских звёзд^[6]. Мечников был удостоен в 1908 годуНобелевской премии по физиологииза создание клеточной теории иммунитета^[7]. Фагоциты присутствуют в организмах многих видов; некоторыеамёбыпо многим деталям поведения похожи на макрофаги, что указывает на то, что фагоциты появились на ранних этапах эволюции.^[8]

Фагоциты человека и других животных называют «профессиональными» или «непрофессиональными» в зависимости от того, насколько эффективно они фагоцитируют^[9]. К профессиональным фагоцитам относятсянейтрофилы,моноциты,макрофаги,дендритные клеткиитучные клетки.^[10]Основное отличие профессиональных фагоцитов от непрофессиональных в том, что профессиональные имеют молекулы, называемыерецепторы, на своей поверхности, которые обнаруживают чужеродные объекты, напримербактерии.^[11]Одинлитркрови взрослого человека в норме содержит около 2,5—7,5млрднейтрофилов, 200—900млнмоноцитов^[12].

При инфекции химические сигналы привлекают фагоциты к месту, где патоген проник в организм. Эти сигналы могут исходить от бактерий или от других фагоцитов, уже присутствующих там. Фагоциты перемещаются путём хемотаксиса. Когда фагоциты контактируют с бактериями, рецепторы на их поверхности связываются с ними. Эта связь приводит к поглощению бактерий фагоцитами.^[13]Некоторые фагоциты убивают проникших патогенов с помощьюоксидантовиоксида азота.^[14]После фагоцитоза, макрофаги и дендритные клетки могут также участвовать впрезентации антигена— процессе, при котором фагоциты перемещают патогенный материал обратно на свою поверхность. Этот материал затем отображается (презентируется) для других клеток иммунной системы. Некоторые фагоциты поступают влимфатические узлыи презентируют материаллимфоцитам. Этот процесс важен в формировании иммунитета.^[15]Тем не менее, многие болезнетворные микроорганизмы устойчивы к атакам фагоцитов.^[3]

Фагоцито́з(др.-греч.φαγεῖν— пожирать иκύτος— клетка) — процесс, при котором специально предназначенные для этого клеткикровиитканейорганизма (фагоциты) захватывают и переваривают твердые частицы. Осуществляется двумя разновидностями клеток: циркулирующими в крови зернистыми лейкоцитами (гранулоцитами) и тканевымимакрофагами. Открытие фагоцитоза принадлежитИ. И. Мечникову, который выявил этот процесс, проделывая опыты с морскими звёздами и дафниями, вводя в их организмы инородные тела. Например, когда Мечников поместил в тело дафнии спору грибка, то он заметил, что на неё нападают особые подвижные клетки. Когда же он ввёл слишком много спор, клетки не успели их все переварить, и животное погибло. Клетки, защищающие организм от бактерий, вирусов, спор грибов и пр., Мечников назвал фагоцитами.

У человека различают два типа профессиональных фагоцитов:

• нейтрофилы

• моноциты(в ткани —макрофаги)

У некоторых других животных фагоцитировать могут ооциты,плацентныеклетки, клетки, выстилающие полость тела,пигментный эпителий сетчаткиглаза^[1].

Основные этапы фагоцитарной реакции сходны для клеток обоих типов. Реакция фагоцитоза может быть подразделена на несколько этапов:

1. Хемотаксис.В реакции фагоцитоза более важная роль принадлежит положительному хемотаксису. В качестве хемоаттрактантов выступают продукты выделяемые микроорганизмами и активированными клетками в очаге воспаления (цитокины, лейкотриен В4, гистамин), а также продукты расщепления компонентовкомплемента(С3а, С5а), протеолитические фрагменты факторов свертывания крови и фибринолиза (тромбин, фибрин), нейропептиды, фрагментыиммуноглобулинови др. Однако, «профессиональными» хемотаксинами служат цитокины группыхемокинов.

Ранее других клеток в очаг воспаления мигрируют нейтрофилы, существенно позже поступают макрофаги. Скорость хемотаксического перемещения для нейтрофилов и макрофагов сопоставима, различия во времени поступления, вероятно, связаны с разной скоростью их активации.

2. Адгезия фагоцитов к объекту.Обусловлена наличием на поверхности фагоцитов рецепторов для молекул, представленных на поверхности объекта (собственных или связавшихся с ним). При фагоцитозе бактерий или старых клеток организма хозяина происходит распознавание концевых сахаридных групп — глюкозы, галактозы, фукозы, маннозы и др., которые представлены на поверхности фагоцитируемых клеток. Распознавание осуществляется лектиноподобными рецепторами соответствующей специфичности, в первую очередь маннозосвязывающим белком и селектинами, присутствующими на поверхности фагоцитов.

В тех случаях, когда объектами фагоцитоза являются не живые клетки, а кусочки угля, асбеста, стекла, металла и др., фагоциты предварительно делают объект поглощения приемлемым для осуществления реакции, окутывая его собственными продуктами, в том числе компонентами межклеточного матрикса, который они продуцируют.

Хотя фагоциты способны поглощать и разного рода «неподготовленные» объекты, наибольшей интенсивности фагоцитарный процесс достигает при опсонизации, т. е. фиксации на поверхности объектов опсониновк которым у фагоцитов есть специфические рецепторы - к Fc-фрагменту антител, компонентам системы комплемента, фибронектину и т. д.

3. Активация мембраны.На этой стадии осуществляется подготовка объекта к погружению. Происходит активация протеинкиназы С, выход ионов кальция из внутриклеточных депо. Большое значение играют переходы золь-гель в системе клеточных коллоидов и актино-миозиновые перестройки.

4. Погружение.Происходит обволакивание объекта.

5. Образование фагосомы.Замыкание мембраны, погружение объекта с частью мембраны фагоцита внутрь клетки.

6. Образование фаголизосомы.Слияние фагосомы с лизосомами, в результате чего образуются оптимальные условия для бактериолиза и расщепления убитой клетки. Механизмы сближения фагосомы и лизосом не ясны, вероятно имеется активное перемещение лизосом к фагосомам.

7. Киллинг и расщепление.Велика роль клеточной стенки перевариваемой клетки. Основные вещества участвующие в бактериолизе: перекись водорода, продукты азотного метаболизма, лизоцим и др. Процесс разрушения бактериальных клеток завершается благодаря активности протеаз, нуклеаз, липаз и других ферментов, активность которых оптимальна при низких значениях pH.