46

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

В общем виде критерии достаточности антибактериальной терапии сепсиса могут быть представлены следующим образом:

1.Стойкая нормализация температуры тела.

2.Положительная динамика основных симптомов инфекции.

3.Отсутствие признаков системной воспалительной реакции.

4.Нормализация функции ЖКТ.

5.Нормализация количества лейкоцитов в крови и лейкоцитарной формулы.

Обычные сроки антибактериальной терапии хирургических инфекций

различной локализации 5-10 дней.

Более длительные режимы (несколько недель) требуют остеомиелит, инфекционный эндокардит, вторичный гнойный менингит, а также инфекции, вызванные золотистым стафилококком.

ИНТЕНСИВНАЯ ТЕРАПИЯ СЕПСИСА

1.ГЕМОДИНАМИЧЕСКАЯ ПОДДЕРЖКА Инфузионная терапия принадлежит к первоначальным мероприятиям

поддержание гемодинамики и, прежде всего, сердечного выброса (категория доказательств В и С). Основными задачами инфузионной терапии у больных сепсисом являются: восстановление адекватной тканевой перфузии, нормализация клеточного метаболизма, коррекция расстройств гомеостаза, снижение концентрации медиаторов септического каскада и токсических метаболитов (категория доказательств С и Д).

При сепсисе с ПОН и СШ необходимо стремиться к быстрому достижению (первые 6 часов после поступления) целевых значений следующих параметров: ЦВД 8-12 мм рт.ст., АД ср.более 65 мм.рт.ст, диурез 0,5 мл/кг/час, гематокрит более 30%, сатурация крови в верхней полой вене или правом предсердии не менее 70%. Использование данного алгоритма повышает выживаемость при СШ и тяжелом сепсисе (категория доказательств В).

Для инфузионной терапии практически с одинаковым результатом применяется кристаллоидные и коллоидные инфузионные растворы (категория доказательств В и С). Качественный состав инфузионной программы должен определяться особенностями пациента: степенью гиповолемии, фазой синдрома ДВС, наличием периферических отеков и уровнем альбумина крови, тяжестью острого легочного повреждения (категория доказательств С и Д).

Плазмозаменители показаны при выраженном дефиците ОЦК. Гидроксиэтилкрахмалы с молекулярной массой 200/05 и 130/0,4 имеют потенциальное преимущество перед декстрантами в силу меньшего риска уклонения через мембрану и отсутствия клинически значимого воздействия на гемостаз. Применение альбумина при критических состояниях может способствовать повышению летальности (категория доказательств В). переливание альбумина, возможно, будет полезным только при снижении уровня альбумина менее 20 г/л и отсутствии признаков его «утечки» в интерстиций (категория доказательств Д).

47

Применение криоплазмы показано при коагулопатии потребления и снижении коагуляционного потенциала крови (категория доказательств С и Д).

Низкое перфузионное давление требует немедленного включения препаратов, повышающих сосудистый тонус и/или инотропную функцию сердца. Допамин или норадреналин являются препаратами первоочередного выбора корреции гипотензии у больных с СШ (категория доказательств С). Допамин повышает АД, прежде всего, за счет увеличения сердечного выброса с минимальным действием на системное сосудистое сопротивление (в дозах до 10 мкг/кг/мин). В дозе выше 10 мкг/кг/мин преобладает α-адренергический эффект допамина, что приводит к артериальной вазоконстрикции, а в дозе менее 5 мкг/кг/мин допамин стимулирует дофаминергические рецепторы в почечном, мезентериальном и коронарном сосудистом русле, что приводит к вазодилатации, увеличению гломерулярной фильтрации и экскреции натрия.

Норадреналин повышает среднее АД и увеличивает гломерулярную фильтрацию. Оптимизация системной гемодинамики под действием норадреналина ведет к улучшению функции почек без применения низких доз допамина. Применение норадреналина в сравнении с комбинацией допамин в высоких дозах ±норадреналин, ведет к статистически значимому снижению летальности (категория доказательств С).

Добутамин должен рассматриваться как препарат выбора для увеличения сердечного выброса и доставки и потребления кислорода при нормальном или повышенном уровне преднагрузки.

Применение адреналина должно быть ограничено случаями полной рефрактерности к другим катехоламинам.

2. РЕСПИРАТОРНАЯ ПОДДЕРЖКА Клинико-лабораторные проявления ОДН при сепсисе соответствуют син-

дрому острого повреждения легких, а при прогрессировании патологического процесса – острому респираторному дистресс-синдрому. Показания к проведению ИВЛ определяются развитием паренхиматозной дыхательной недостаточностью: при снижении респираторного индекса ниже 200 показаны интубация трахеи и начала респираторной поддержки. При респираторном индексе выше 200 показания определяются в индивидуальном порядке. Наличие адекватного сознания, отсутствие высоких затрат на работу дыхания, выраженной тахикардии (ЧСС до 120 в минуту), нормализация венозного возврата крови и Sp02> 90% на фоне кислородной поддержки спонтанного дыхания вполне позволяет воздержаться от перевода на ИВЛ. Оптимальный уровень насыщения крови кислородом (№ 90%) можно поддерживать с помощью различных методов кислородотерапии (лицевые маски, носовые катетеры) при использовании нетоксичной концентрации кислорода. (Fi02 < 0,6). Больным, которым показано проведение ИВЛ, применение неинвазивной респираторной поддержки противопоказано (категория доказательств В).

Учитывая результаты исследований доказывающих возможность усиления секреции цитокинов легкими и увеличение тяжести синдрома ПОН на фоне высокообъемной ИВЛ (ДО=12 мл/кг), следует избегать подобных режимов при подборе параметров респираторной поддержки. Необходимо придерживаться концепции безопасной ИВЛ (категория доказательств А), в соответствии с ко-

48

торой ИВЛ малоагрессивно при соблюдении следующих условий: пиковое давление в дыхательных путях ниже 35 см вод.ст., инспираторная фракция кислорода ниже 60%, ДО меньше 6 мл/кг, неинвертированное соотношение вдоха к выдоху.

Одним из эффективных методов оптимизации газообмена является проведение ИВЛ в положении на животе. Прон-позиция может иметь эффект у наиболее тяжелых пациентов (стратифицированных по балльным шкалам оценки тяжести состояния), хотя снижение летальности в отдаленном периоде статистически незначимо (категория доказательств В).

3.НУТРИТИВНАЯ ПОДДЕРЖКА Развитие синдрома ПОН при сепсисе сопровождается проявлениями ги-

перметаболизма. В этой ситуации покрытие энергетических потребностей происходит за счет деструкции собственных клеточных структур (аутоканнибализм), что усугубляет имеющуюся органную дисфункцию и усиливает эндотоксикоз. Поэтому проведение искусственной питательной поддержки является крайне важным компонентом лечения и входит в комплекс обязательных лечебных мероприятий.

Нутритивная поддержка рассматривается в качестве метода, предотвращающего развитие тяжелого истощения (белково-энергетической недостаточности) на фоне выраженного гиперкатаболизма и гиперметаболизма, являющихся наиболее характерными метаболическими характеристиками генерализованной воспалительной реакции инфекционного происхождения. Включение энтерального питания в комплекс интенсивной терапии предупреждает транслокацию микрофлоры из кишечника, развитие дисбактериоза, повышает функциональную активность энтероцита и защитные свойства слизистой оболочки, снижая степень эндотоксикоза и риск возникновения вторичных инфекционных осложнений.

При проведении нутритивной поддержки целесообразно ориентироваться на следующие рекомендации (категория доказательств С):

∙энергетическая ценность питания 25-30 ккал/массы тела в сутки;

∙белок 1,3-2,0 г/кг;

∙глюкоза 30-70% небелковых калорий с поддержанием уровня гликемии ниже 6,1 ммоль/л.

∙липиды 15-20% небелковых калорий.

Раннее начало нутритивной поддержки в сроки 24-36 часов более эффективно, чем с 3-4 суток интенсивной терапии. Особенно это касается протоколов раннего и позднего начала энтерального зондового питания (категория доказательств В).

При тяжелом сепсисе проведение полного энтерального питания по сравнению с полным парентеральным питанием приводит к аналогичной длительности органных дисфункций, срокам респираторной и инотропной поддержки. Не получено статистических различий и в уровне госпитальной летальности (категория доказательств А). Однако раннее энтеральное питание рассматривается как более дешевая альтернатива полному парентеральному питанию. Перспективным следует считать применение у больных с тяжелым сепсисом для

49

зондового питания энтеральных диет, обогащенных пищевыми волокнами (пребиотиками) – типа Файбер. Подобная модификация энтеральных диет существенно снижает частоту диареи (категория доказательств В).

Для эффективного синтеза эндогенного белка важно соблюдение метаболического соотношения небелковые/общий азот в диапазоне 1 гр азота к 110130 килокалориям. Углеводы не должны вводиться в дозе более 6 г/кг/сутки, в связи с тем, что существует риск развития гипергликемии и активации процессов катаболизма в мышцах. При парентеральном питании введение жировых эмульсийрекомендуется режим круглосуточного введения. Необходимо отдавать предпочтение жировым эмульсиям 2 поколения типа МСТ/ЛСТ, которые демонстрируют более высокую скорость утилизации из кровеносного русла и окисления у больных с тяжелым сепсисом (категория доказательств С).

Не доказаны преимущества более высоких, чем среднесуточные, концентраций таких микронутриентов как витамины, микроэлементы – цинк и селен, таких фармаконутриентов – глутамин, аргинин, омега 3 жирные кислоты.

Противопоказания к нутритивной поддержке:

1.Рефрактерный шоковый синдром.

2.Непереносимость сред для проведения нутритивной поддержки.

3.Тяжелая некупируемая артериальная гипоксемия.

4.Грубая некоррегированная гиповолемия.

5.Декопенсированный метаболический ацидоз.

4. КОРТИКОСТЕРОИДЫ Главным итогом современных исследований является получение высоко-

го уровня доказательств, которые можно суммировать следующим образом:

∙использование ГКС в высоких дозах (метилпреднизолон 30-120 мг/кг/сут 1-9 дней; дексаметазон 2 мг/кг/сут. 2 дня; бетаметазон 1 мг/кг/сут. 3 дня) в терапии СШ нецелесообразно в связи с отсутствием эффекта на повышение выживаемости и увеличением риска госпитальных инфекций;

∙добавление гидрокортизона в дозах 240-300 ммг/сут. на протяжении 5-7 дней к комплексу терапии СШ позволяет ускорить момент стабилизации гемодинамики, отмены сосудистой поддержки и повысить выживаемость в популяции больных с сопутствующей относительной надпочечниковой недостаточностью (категория доказательств В).

Нет никаких оснований для экстраполяции новых сведений на преднизолон и дексаметазон. В отсутствии лабораторных доказательств о развитии относительной надпочечниковой недостаточности, к использованию гидрокортизона в дозе 300 мг/сут. (на 3-6 введений) следует прибегать при рефрактерном СШ или при необходимости введения для поддержания эффективной гемодинамики высоких доз вазопрессоров.

5. АКТИВИРОВАННЫЙ ПРОТЕИН С Одним из характерных проявлений сепсиса являются нарушения системной

коагуляции (активация коагуляционного каскада и угнетения дифибринолиза), которая в итоге приводит к гипоперфузии и органной дисфункции. Воздействие активированного протеина с (АПС) на систему воспаления реализуется через несколько механизмов:

50

-снижение присоединения селектинов к лейкоцитам, что сопровождается предохранением цельности сосудистого эндотелия, играющего важнейшую роль в развитии системного воспаления;

-снижение высвобождения цитокинов из моноцитов;

-блокирование высвобождения ФНО-α из лейкоцитов;

-ингибирование выработки тромбина, который потенцирует воспалительный ответ;

-деградация факторов Vа и VIIIа, что ведет к подавлению тромбообразования;

-активация фибринолиза за счет подавления ингибитора активатора плазминогена;

-прямой противовоспалительный эффект на эндотелий и нейтрофилы;

-защита эндотелия от апоптоза.

Введение АПС (дротрекогин альфа активированный) в дозировке 24 мкг/кг/час в течение 96 часов снижает риск летального исхода на 19,4% (категория доказательств А).

6. ВНУТРИВЕННЫЕ ИММУНОГЛОБУЛИНЫ Целесообразность включения в/в иммуноглобулинов связана с их воз-

можностью ограничивать избыточное действие провоспалительных цитокинов, повышать клиренс эндотоксина и стафилококкового суперантигена, устранять анергию, усиливать эффект беталактамных антибиотиков. Использование в/в иммуноглобулинов, в рамках иммунозаместительной терапии тяжелого сепсиса и СШ, является в настоящее время единственным реально доказанным методом иммунокоррекции при сепсисе, повышающим выживаемость. Наилучший эффект зарегистрирован при использовании комбинации IgG и IgM (пентаглобин) (категория доказательств А). Стандартный режим дозирования заключается во введении 3-5 мг/кг/сут. в течение 3 дней подряд. Наиболее оптимальные результаты при использовании иммуноглобулинов получены в раннюю фазу шока («теплый шок») и у пациентов с тяжелым сепсисом и диапазоном индекса тяжести по АРАСНЕ-II 20-25 баллов (категория доказательств С).

7. ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОЗА ГЛУБОКИХ ВЕН Имеющиеся данные в настоящее время подтверждают, что профилактика

тромбоза глубоких вен существенно влияет на результаты лечения больных с сепсисом (категория доказательств А). С этой целью могут быть использованы как нефракционированный гепарин, так и препараты низкомолекулярного гепарина.

8. ПРОФИЛАКТИКА ОБРАЗОВАНИЯ СТРЕСС-ЯЗВ ЖЕЛУДОЧНОКИШЕЧНОГО ТРАКТА

Профилактическое применение блокаторов на Н2-рецепторов и ингибиторов протонной помпы в 2 и более раз снижают риск осложнений (категория доказательств В). При этом эффективность ингибиторов протонной помпы выше, чем указанных препаратов, важную роль в профилактике образования стрессязв играет энтеральное питание.

51

9. ЭКСТРОКОРПОРАЛЬНАЯ ДЕТОКСИКАЦИЯ Методика «плазмофильтрация-адсорбция» в сочетании с гемодиализом

через 10 часов приводит к улучшению гемодинамики за счет восстановления реакции лейкоцитов на монополисахарид, выведения медиаторов (ИЛ-10) и уремических токсинов.

Несмотря на вышеуказанную патофизиологическую базу данных методик лечения, в настоящее время отсутствуют обширные и контролируемые исследования, доказательно поддерживающие заместительную почечную терапию – как неотъемлемую часть целенаправленной терапии тяжелого сепсиса. Между тем, даже при использовании наиболее патогенетически обоснованного из них метода – вено-венозной пролангированой гемофильтрации не наблюдалось снижение летальности или позитивной динамики каких-либо суррогатных критериев эффективности1. В этой связи ее использование в широкой практике не является оправданным и показано только при развитии ОПН (категория доказательсти В).

1 Суррогатную конечную точку (суррогатный исход, суррогатные критерии эффективности, промежуточный исход) можно определить как относительно легко измеряемый параметр, предсказывающий отдаленный исход терапевтического вмешательства, но не являющийся сам по себе прямым показателем клинической пользы или вреда (пример: подсчет количества CD4+ клеток при ВИЧ-инфекции как показатель прогноза)

52

Лечение ИЭ

Ведущий принцип лечения инфекционного эндокардита (ИЭ) - ранняя, массивная и длительная (не менее 4-6 нед) антибактериальная терапия с учетом чувствительности выделенного возбудителя к антибиотикам. Следует применять антибиотики, оказывающие бактерицидное действие.

Ведущими возбудителями подострого ИЭ нативных клапанов у больных с пороками сердца, не употребляющих наркотики, являются зеленящие стрептококки (Str. viridans). Терапия ИЭ, вызванного пенициллиночувствительными штаммами зеленящих и других стрептококков, проводится бензилпенициллином в суточной дозе 16 - 20 млн. ЕД (в 6 введениях). Заслуживает несомненного внимания представитель цефалоспоринов III поколения цефтриаксон, фармакокинетические свойства которого позволяют успешно применять его 1 раз в сутки. Указанные схемы монотерапии позволяют достичь бактериологического излечения у 98% больных.

Известно, что пенициллин и гентамицин обладают синергизмом в отношении зеленящих стрептококков in vitro. Кроме того, на экспериментальных моделях ИЭ у животных показано, что добавление пенициллина к гентамицину приводило к более быстрой стерилизации клапанных вегетаций. Однако, по данным клинических исследований, при Str. Viridans - ИЭ частота излечения, достигнутого при комбинированном применении пенициллина и гентамицина, не превосходила таковую при 4- недельной терапии пенициллином или цефтриаксоном.

В качестве альтернативы 4-недельному курсу может рассматриваться 2- недельное комбинированное лечение пенициллином и гентамицином либо цефтриаксоном и нетилмицином. В то же время применение указанных курсов лечения оправдано только у больных моложе 65 лет с ИЭ, вызванным высокочувствительными к пенициллину стрептококковыми штаммами (Str. viridans или Str. bovis), протекающим без осложнений в виде внутрисердечных абсцессов и экстракардиальных очагов инфекции, при сохранной функции почек и VIII пары черепно-мозговых нервов. Комбинированная терапия также проводится в случаях ИЭ, вызванного стрептококками, умеренно чувствительными к пенициллину. При этом целесообразно повысить суточную дозу пенициллина до 30 млн. ЕД. При непереносимости пенициллина применяют цефалоспорины I (цефазолин) или III (цефтриаксон) поколения. Следует помнить о возможности перекрестных аллергических реакций на пенициллины и цефалоспорины, которые, по данным разных авторов, встречаются в 10 - 15% случаев. Комбинированная терапия двумя препаратами также проводится у больных Str. viridans-ИЭ клапанных протезов, при этом лечение пенициллином или цефалоспоринами сочетают с гентамицином, который следует применять в течение как минимум 2 нед. Необходимо отметить, что длительное применение аминогликозидов (в частности, гентамицина) в высоких дозах нередко сопровождается ото- и нефротоксическим эффектом, особенно у пожилых больных. С целью предупреждения токсического действия целесообразно мониторирование концентрации этих препаратов в сыворотке крови. Однако соблюдение этого требования не всегда возможно в условиях российских стационаров общего профиля, учитывая их недостаточную техническую оснащенность. Поэтому с практической точки зрения может быть оправдана прерывистая схема применения гентамицина при ИЭ. Препарат назначают в течение 7 - 10 дней с последующим 5-7-дневным перерывом с целью профилактики токсических эффектов, затем проводят повторные курсы в тех же дозах. Следует подчеркнуть, что в настоящее время ведутся активное изучение возможностей применения новых аминогликозидов (амикацин, нетилмицин) в терапии ИЭ и отработка принципиально иной схемы лечения этими препаратами, заключающейся в однократном введении их суточной дозы. Имеющиеся на сегодняшний день экспериментальные и клинические данные

53

свидетельствуют о большей эффективности и лучшей переносимости аминогликозидов при однократном их введении и несомненной перспективности дальнейших исследований в этом направлении

При ИЭ, вызванном стрептококковыми штаммами, резистентными к пенициллину (МПК > 0,5 мкг/мл), или при непереносимости бета-лактамных антибиотиков рекомендуется назначение антимикробного препарата из группы гликопептидов ванкомицина. Необходимым условием его применения является медленное (как минимум в течение 1 ч) внутривенное введение разовой дозы, что помогает предотвратить развитие связанной с высвобождением гистамина специфической реакции, заключающейся

ввыраженной гиперемии лица, шеи и верхней части туловища (синдром “красного человека”). К сожалению, препарат достаточно токсичен при длительном внутривенном введении; возможно развитие тромбофлебита, сыпи, лихорадки, ото- и нефротоксических реакций. Лечение энтерококкового ИЭ сопряжено с рядом сложностей, поскольку оба клинически значимых представителя данной группы - Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium, как правило, резистентны к цефалоспоринам, относительно устойчивы к пенициллину (медиана МПК = 2 мкг/мл) и гентамицину в стандартных терапевтических концентрациях. В последнее время отмечают тревожную тенденцию к нарастанию частоты ванкомицин - резистентных штаммов энтерококков,

втом числе среди больных ИЭ. В связи с этим лечение энтерококкового ИЭ рекомендуется начинать только после определения чувствительности выделенного возбудителя к антибиотикам. Стандартные схемы терапии включают применение пенициллина в высоких дозах (30 млн. ЕД в сутки в 6 введениях) или ампициллина или ванкомицина в сочетании с гентамицином или другими аминогликозидами. Лечение проводят по меньшей мере 4 нед. В тех случаях, когда симптоматика ИЭ длится более 3 мес, а также при ИЭ клапанных протезов длительность комбинированной терапии должна составлять не менее 6 нед.

При стафилококковом ИЭ терапевтические подходы также имеют определенные особенности. Большинство стафилококков (как внебольничных, так и госпитальных) продуцируют бета-лактамазы и являются резистентными к пенициллину. Поэтому препаратом выбора для лечения ИЭ, вызванного метициллинчувствительными штаммами стафилококков, является устойчивый к ферментативному гидролизу полусинтетический пенициллин - оксациллин, назначаемый в течение 4 - 6 нед. Как было показано в ходе многоцентрового сравнительного исследования, при стафилококковом ИЭ дополнительное применение гентамицина в течение первых 2 нед на фоне 6- недельного курса лечения нафциллином существенно не влияло на показатели клинического излечения, но имело тесную взаимосвязь с нарастанием частоты нарушений функции почек. Однако, учитывая более быструю ликвидацию бактериемии при комбинированной терапии, признано целесообразным применять гентамицин в течение первых 3-5 дней с целью минимизации повреждения клапанов сердца и предупреждения формирования экстракардиальных абсцессов. Данная схема также позволяет уменьшить риск развития гентамицинопосредованных токсических реакций. В качестве альтернативы полусинтетическим пенициллинам рассматриваются цефалоспорины I поколения (цефазолин). Поскольку ванкомицин может уступать нафциллину или оксациллину в активности по отношению к метициллиночувствительным штаммам золотистого стафилококка, он считается препаратом резерва и назначается при аллергии к бета-лактамным антибиотикам.

Представляют интерес данные о возможности краткосрочного курса лечения правосердечного ИЭ наркоманов, обусловленного метициллиночувствительными штаммами S. aureus. Применение комбинированной терапии нафциллином (1,5 г внутривенно 6 раз в сутки) и тобрамицином (1 мг/кг внутривенно 3 раза в сутки) в те-

54

чение 2 нед у упомянутого контингента больных позволило добиться излечения в 94% случаев. Предпринятая в ходе этого же исследования попытка замены нафциллина на ванкомицин успеха не имела. Необходимы дальнейшие исследования по изучению возможностей применения данной схемы у больных правосердечным ИЭ, вызванным S. aureus, с наличием визуализируемых с помощью эхокардиографии крупных (более 1 см) вегетаций на трикуспидальном клапане, а также при часто встречающихся септических и эмболических осложнениях со стороны легких (эмпиема, абсцесс, множественные инфаркты и т.д.).

В последнее время наблюдается рост числа метициллинрезистентных штаммов стафилококков (особенно коагулазонегативных), устойчивых ко всем бета-лактамным антибиотикам. Наиболее часто они выявляются при ИЭ у наркоманов, а также нозокомиальном (госпитальном) эндокардите. В подобных ситуациях показано назначение ванкомицина. При отсутствии ответа на монотерапию ванкомицином может быть полезным его сочетание с рифампицином и/или аминогликозидами. Сообщают об успешном применении комбинации ципрофлоксацина с рифампицином у данной категории больных, однако из-за малого числа наблюдений дать какие-либо конкретные терапевтические рекомендации не представляется возможным.

Несколько отличается от изложенной терапевтическая тактика при стафилококковом ИЭ протезированных клапанов сердца. При этом ведущую этиологическую роль играют коагулазонегативные метициллинрезистентные стафилококки. Результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что при данной форме ИЭ оптимальной считается комбинированная терапия ванкомицином, рифампицином и гентамицином, позволяющая добиться клинического излечения в 80 - 90% случаев. Лечение ванкомицином и рифампицином проводят как минимум в течение 6 нед, применение гентамицина или другого аминогликозида ограничивают первыми 2 нед. При наличии резистентности выделенных микроорганизмов к аминогликозидам последние применять не рекомендуется. Рифампицин рассматривается как очень эффективное средство в лечении стафилококкового ИЭ клапанных протезов. В то же время при монотерапии этим препаратом к нему быстро развивается устойчивость стафилококков, поэтому рифампицин назначают только в комбинации с другими средствами. Поскольку устойчивость микроорганизмов может развиться и во время лечения, рекомендуется мониторинг чувствительности выделенных возбудителей к антибиотикам и при необходимости коррекция терапевтической схемы. Если стафилококковые штаммы-инфектогены чувствительны к метициллину, то вместо ванкомицина более предпочтительно назначение оксациллина, который также применяют в комбинации с рифампицином и гентамицином.

При ИЭ, вызванном HACEKгруппой медленно растущих грамотрицательных палочек, в недавнем прошлом успешно применяли монотерапию ампициллином. Однако в последние годы отмечено нарастание частоты штаммов микроорганизмов данной группы, продуцирующих бета-лактамазы. Принимая во внимание ряд технических трудностей в культурировании и тестировании антимикробной чувствительности, в настоящее время возбудители данной группы условно рассматриваются как ам- пициллин-резистентные. В связи с этим препаратами выбора при HACEK-ИЭ считаются цефалоспорины III поколения (цефтриаксон, цефотаксим), которые назначают в течение 4 нед; у больных с поражением клапанных протезов этот срок удлиняется до 6 нед. Учитывая чувствительность данных микроорганизмов к ко-тримоксазолу, фторхинолонам и азтреонаму, эти препараты могут рассматриваться в качестве альтернативы у больных HACEK-ИЭ с непереносимостью бета-лактамных антибиотиков. Однако их назначение рекомендуется только после тщательно выполненного микробиологического исследования и консультации клинического микробиолога.

55

Лечение ИЭ, вызванного другими редко встречающимися возбудителями, базируется на идентификации возбудителя и его чувствительности к антибактериальным препаратам. В частности, при псевдомонадном ИЭ, чаще встречающемся среди наркоманов, обычно применяют антисинегнойные пенициллины (пиперациллин, тикарциллин) или цефалоспорины III поколения (цефтазидим) в сочетании с тобрамицином; также имеются отдельные сообщения об успешном применении имипенем/циластатина и азтреонама в комбинации с тобрамицином. Если в качестве возбудителей ИЭ фигурируют представители семейства Enterobacte-riaceae (E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp. и др.), оправдано назначение цефалоспоринов III поколения (цефотаксим), имипенем/циластатина или фторхинолонов в сочетании с аминогликозидами (или без таковых). При грибковом ИЭ применяют амфотерицин В в сочетании с флуцитозином, однако польза терапии невысока и обычно требуется оперативное лечение; описаны отдельные случаи успешного длительного лечения флуконазолом или интраконазолом, но их достоверная эффективность при данной форме ИЭ не доказана.

Вклинической практике весьма нередко встречаются случаи, когда у больного с клинической симптоматикой ИЭ посевы крови не дают положительного результата. В этих ситуациях врачу приходится принимать достаточно нелегкое решение и назначать антибактериальную терапию на основании предполагаемых возбудителей ИЭ с учетом возраста больного, характера течения заболевания, наличия клапанных протезов и т.д. В частности, у больных, не употребляющих наркотики, с подострым ИЭ на фоне приобретенных пороков сердца наиболее вероятным этиологическим фактором являются стрептококки. В этом случае эмпирическая антибиотикотерапия должна охватывать и представителей данного семейства с максимальной вероятностью резистентности, т.е. энтерококков (ампициллин + гентамицин). При остром процессе, протекающем с быстрой деструкцией клапанов, целесообразно назначение схемы, применяемой для лечения ИЭ, вызванного метициллиночувствительными S. aureus. При подозрении на инфицирование протезированных клапанов назначают комбинированную терапию, направленную на метициллин - резистентные штаммы стафилококков. Если у больного отмечается клинический эффект (снижение температуры, исчезновение ознобов, уменьшение слабости, улучшение общего самочувствия), проводимую терапию продолжают до завершения полного курса (4-6 нед). При отсутствии положительной динамики в течение 5 - 7 дней от начала лечения целесообразна коррекция схемы антимикробной терапии.

При выраженных клинических и/или иммунопатологических проявлениях ИЭ оправдано назначение преднизолона в дозе 20-30 мг в сутки.

Внастоящее время в литературе широко обсуждаются возможности применения медикаментозной иммунокоррекции (тималин, тактивин, препараты интерферона и т.д.) и экстракорпоральных методов лечения (гемосорбция, плазмаферез) у больных ИЭ. Однако достаточно малый опыт применения этих препаратов и процедур при ИЭ не позволяет дать каких-либо однозначных рекомендаций. Следовательно, требуются дальнейшие научные разработки в этом направлении.

Вслучаях неэффективности лекарственной терапии необходимо хирургическое лечение. Следует подчеркнуть, что активный ИЭ не является противопоказанием к оперативному лечению.

56

	Антибиотикотерапия ИЭ					Таблица 5.
Возбудитель	Используемые препараты и дозы				Длительность лечения
	Str. viridans и др. стрептококки:
а)высокочувствительные к пе-	Бензилпенициллин 16-20 млн. ЕД/сут в/в				4	нед
нициллину	или цефтриаксон 2 г/сут в/в или в/м
(МПК £ 0,1 мкг/мл)
б) умеренно чувствительные к	Бензилпенициллин 20-30 млн. ЕД/сут в/в				4	нед
пенициллину	или цефазолин 8-10 г/сут в/в + гентамицин					14 дней*
(МПК 0,1 - 0,5 мкг/мл)	240-320 мг/сут в/в или в/м
Энтерококки	Ампициллин 12 г сут в/в + гентамицин - см.				4-6 нед
	выше				4	- 6 нед *
	Стафилококки:
а) чувствительные к метицил-	Нафциллин или оксациллин 8-12 г/сут в/в +				4-6 нед
лину	гентамицин - см. выше				3	- 5 дней
б) резистентные к метициллину	Ванкомицин 30 мг/кг в сутки (но не более 2				4	- 6 нед
в том числе при ИЭ клапанных	г/сут) в/в медленно (!)				³ 6 нед
протезов	Ванкомицин	-	см.	выше	³ 6 нед
	+ рифампицин	300	мг/сут	внутрь	2	нед *
	+ гентамицин - см. выше
НАСЕК - группа**	Цефтриаксон 2 г/сут в/в или цефотаксим 6-				4	- 6 нед
	8 г/сут в/в
Pseudomonas spp.	Пиперациллин 18 г/сут в/в или цефтазидим				6	нед
	6 - 8 г/сут в/в или
	имипенем 2-4 г/сут в/в + тобрамицин 5-8
	мг/кг в сутки в/в
Enterobacteriaceae	Цефотаксим 6-8 г/сут в/в или имипенем 2 -				6	нед
	4 г/сут в/в + гентамицин - см. выше				4-6 нед
Грибы	Амфотерицин В 1 мг/кг в сутки в/в + флу-				4	- 6 нед*
	цитозин 150 мг/кг в сутки внутрь				6-8 нед***

.

*- при невозможности мониторирования концентрации гентамицина в сыворотке крови целесообразно применение прерывистой схемы лечения - см. текст;

**- Haemophilus spp., Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella spp,

Kingella kingae; *** - в абсолютном большинстве случаев показано оперативное лечение.

Таблица 6

Основные показания к хирургическому лечению ИЭ

∙ Некорригируемая прогрессирующая застойная недостаточность кровообращения

·Не контролируемый антибиотиками инфекционный процесс

·Повторные эпизоды тромбоэмболии

·Грибковый эндокардит

·Абсцессы миокарда, аневризмы синуса или аорты

·Ранний (до 2 мес от момента операции) эндокардит клапанных протезов

·Активный ИЭ не является противопоказанием к опера-

тивному лечению!

Профилактика

Несмотря на современные достижения в лечении ИЭ, высокая летальность при этом заболевании (20-45%) определяет его профилактику как задачу первостепенной важности.

Хотя контролируемые исследования, посвященные изучению эффективности антибиотикопрофилактики ИЭ у лиц со структурными дефектами сердца, не проводились, в многочисленных работах показана возможность успешного

57

подавления бактериемии, возникающей при различных медицинских манипуляциях. В то же время при выполнении многих процедур у лиц со структурно измененным сердцем частота развития ИЭ не отличается от таковой в общей популяции. Поэтому при рациональном подходе к профилактике ИЭ подразумевается учет следующих факторов: а) степень риска развития ИЭ для больного с той или иной фоновой сердечной патологией; б) степень риска бактериемии при определенных медицинских вмешательствах; в) возможные нежелательные эффекты антимикробного средства; г) стоимостные аспекты рекомендуемой профилактической схемы.

В соответствии с рекомендациями, разработанными комитетом экспертов Американской кардиологической ассоциации, антибиотикопрофилактика показана в наибольшей степени таким больным, у которых ИЭ не только развивается значительно чаще по сравнению с популяционными данными, но и ассоциируется с высокой летальностью. В данную категорию (группа высокого риска) включены пациенты с сердечными клапанными протезами, ИЭ в анамнезе (даже при отсутствии иной кардиальной патологии), сложными “синими” врожденными пороками сердца и оперированными системными легочными шунтами. В группу умеренного риска входят больные с иной врожденной неоперированной кардиальной патологией, а также приобретенными клапанными пороками сердца (обусловленными, как правило, ревматическими заболеваниями) и гипертрофической кардиомиопатией.

Заслуживает отдельного обсуждения вопрос о пролапсе митрального клапана (ПМК). Последний нередко встречается в клинической практике, особенно у молодых людей, и не всегда является отражением каких-либо структурных или функциональных клапанных нарушений. В частности, преходящий ПМК отмечается при дегидратации и тахикардии. При отсутствии структурных изменений клапанных створок, систолического шума и эхокардиографических признаков митральной регургитации (либо при минимальной степени ее выраженности) риск развития ИЭ у лиц с ПМК не отличается от популяционного. Антибиотикопрофилактика в этих случаях нецелесообразна. Если ПМК сопровождается умеренной (тем более выраженной) митральной регургитацией, последняя способствует возникновению турбулентных токов крови, тем самым повышается вероятность бактериальной адгезии на клапане во время бактериемии. Следовательно, таким больным антибиотикопрофилактика показана. ПМК может быть следствием миксоматозного клапанного перерождения, сопровождающегося утолщением створок; у этих больных риск развития митральной регургитации увеличивается с возрастом. При миксоматозном перерождении митрального клапана развитие регургитации возможно во время физической нагрузки у лиц любого возраста. Такие пациенты также входят в группу среднего риска развития ИЭ. Кроме того, у мужчин в возрасте старше 45 лет с ПМК без стойкого систолического шума антибиотикопрофилактика оправдана даже при отсутствии регургитации в покое.

Транзиторная бактериемия может возникать при повседневной активности, например, чистке зубов или пережевывании пищи. Однако антибиотикопрофилактика показана только при определенных вмешательствах, влекущих за собой бактериемию, вызванную потенциальными возбудителями ИЭ.

58

Наиболее актуальным является вопрос о профилактическом применении антибиотиков в стоматологической практике. Показано, что частота и выраженность бактериемии орального генеза прямо пропорциональны степени инфицированности ротовой полости. Низкий уровень гигиены полости рта, наличие периодонтальных и периапикальных очагов инфекции могут быть причиной бактериемии даже при отсутствии каких-либо манипуляций. Следовательно, больным из групп риска необходим регулярный осмотр стоматолога с проведением гигиенических и лечебных процедур.

Антибиотикопрофилактика показана всем больным групп риска при стоматологических манипуляциях в полости рта, сопровождающихся значительным кровотечением из твердых и мягких тканей, хирургических вмешательствах на периодонте, удалении зубных камней и т.д. При неожиданном развитии кровотечения во время иных стоматологических манипуляций (установка ортодонтических скобок, удаление швов и др.), не требовавших предварительного приема антимикробных средств, как показывают эксперименты на животных, назначение антибиотиков в течение 2 ч после вмешательства также будет эффективным. Применение этих препаратов более чем через 4 ч после процедуры, по всей вероятности, не оказывает профилактического эффекта.

Хирургические вмешательства, при которых нарушается целостность слизистой оболочки дыхательных путей, могут привести к бактериемии и, следовательно, являются показаниями к антибиотикопрофилактике. Применение жесткого бронхоскопа может травмировать слизистую оболочку, в то время как при фибробронхоскопии и эндотрахеальной интубации такие повреждения маловероятны. При большинстве эндоскопических процедур на желудочно-кишечном тракте риск развития ИЭ невелик, поскольку частота бактериемии составляет 2- 5 %, а идентифицируемые микроорганизмы редко вызывают данное заболевание. Не установлено нарастания частоты бактериемии при выполнении биопсии слизистой оболочки желудка и полипэктомии той же локализации. Однако некоторые манипуляции на пищеварительном тракте ассоциируются с более высокой частотой транзиторной бактериемии. В частности, при дилатации стриктуры пищевода упомянутый показатель достигает 45%, при склеротерапии ва- рикозно-расширенных пищеводных вен - 31%. При диагностических и хирургических вмешательствах на желчных путях (особенно при наличии обструктивных процессов), а также операциях с повреждением слизистой кишечника возможно возникновение бактериемии, вызванной микробами, ассоциирующимися с ИЭ. Поэтому при всех упомянутых вмешательствах антибиотикопрофилактика представляется оправданной, особенно в группах высокого риска.

Урогенитальный тракт представляет собой вторые по счету (вслед за ротовой полостью) “входные ворота” для микроорганизмов, являющихся потенциальными возбудителями ИЭ. Установлено, что при трансуретральной резекции простаты частота бактериемии составляет 31%, после дилатации уретры и цистоскопии 21 и 17% соответственно. Следовательно, при выполнении упомянутых вмешательств антибиотикопрофилактика показана больным обеих групп риска. При наличии инфекции мочевыводящих путей частота бактериемии существенно возрастает и после иных манипуляций. В этих ситуациях целесообразно проведение курса антибактериальной терапии, направленной на эрадикацию возбудителя инфекции, до выполнения вмешательства.

59

Антибиотикопрофилактика наиболее эффективна, если она проводится в периоперационном периоде в дозе, достаточной для обеспечения адекватной концентрации антибиотика в сыворотке крови во время и после вмешательства. При длительной процедуре или наличии инфекционных осложнений может возникнуть необходимость в дополнительном применении антимикробных средств.

В табл. представлены рекомендации по антибиотикопрофилактике при различных клинических ситуациях. Однако эти схемы не являются стандартами лечения и не заменяют клинического мышления. Врач должен руководствоваться собственным опытом в выборе препарата и определении кратности его применения в зависимости от особенностей случая.

Наиболее частой причиной ИЭ, развивающегося после манипуляций в ротовой полости, дыхательных путях и пищеводе, является Str. viridans. Рекомендуемая стандартная схема профилактики стрептококкового ИЭ - однократный прием амоксициллина (3 г внутрь), который превосходит по биодоступности ампициллин и феноксиметилпенициллин. При этом сывороточная концентрация амоксициллина, в несколько раз превышающая МПК для большинства стрептококков, поддерживается по меньшей мере в течение 6 ч, и повторное применение препарата не требуется. У больных с аллергией к пенициллинам используют одну из альтернативных схем. Необходимо иметь в виду, что при наличии в анамнезе реакции немедленного типа или системных анафилактических реакций на пенициллин цефалоспорины I поколения применять не следует. В отличие от предыдущих рекомендаций эритромицин не считают средством выбора из-за частых нежелательных реакций со стороны желудочнокишечного тракта. Однако данный препарат можно назначать больным, ранее успешно его переносившим.

ИЭ, развивающийся после вмешательств на желудочно-кишечном тракте и мочеполовых путях, чаще всего ассоциируется с Enterococcus faecalis и значительно реже - с грам-отрицательными бактериями. Больным группы высокого риска целесообразно парентеральное введение антибактериальных препаратов, а также их применение даже при тех процедурах, которые обычно не считаются показаниями к применению антибиотикопрофилактики.

В клинической практике возможны ситуации, когда больные из групп риска уже получают антибактериальные препараты (по каким-либо иным показаниям), которые используются для профилактики ИЭ. В подобных случаях целесообразно не увеличивать дозу применяемого препарата, а назначать антибиотик другой группы. Если позволяют обстоятельства, предполагаемую (в частности, стоматологическую) процедуру желательно провести через 9-14 дней после окончания антибиотикотерапии, что дает возможность восстановления обычной микрофлоры полости рта.

Следует особо подчеркнуть, что схема приема антибиотиков, назначаемых с целью профилактики рецидивов острой ревматической лихорадки, не соответствует таковой для предупреждения ИЭ. Кроме того, у этих больных, особенно при длительном пероральном приеме пенициллиновых препаратов, существует высокая вероятность носительства зеленящих стрептококков, являющихся относительно устойчивыми к антибиотикам этой группы. В подобных

60

ситуациях для профилактики ИЭ рекомендуется назначать макролиды (азитромицин, кларитромицин) или клиндамицин.

При хирургических вмешательствах на инфицированных тканях нередко возникает бактериемия, обусловленная возбудителями первичной инфекции. Для профилактики ИЭ у таких больных используют антибиотики с максимальной активностью в отношении вероятных возбудителей. В частности, при инфекциях мягких тканей, костей или суставов показано назначение антистафилококковых пенициллинов или цефалоспоринов I поколения, а при инфекциях мочевых путей - аминогликозидов, цефалоспоринов III поколения или фторхинолонов.

Учитывая спектр потенциальных возбудителей ИЭ при операциях на открытом сердце (S. aureus, коагулазонегативные стафилококки, дифтероиды), в профилактических целях обычно применяют цефалоспорины I поколения. Однако большое влияние на выбор препарата оказывают данные по антибиотикорезистентности в конкретном стационаре. При высокой распространенности метициллинрезистентных стафилококков для периоперационной профилактики рекомендуется использовать ванкомицин.

	Таблица 7.
Показания к антибиотикопрофилактике ИЭ
Показана	Не показана
Стоматология	Дыхательные пути
- экстракция зубов	- интубация трахеи
- манипуляции на периодонте	- бронхоскопия гибким бронхоскопом (в том
- установка имплантатов	числе с биопсией) **
- вмешательства на корне зуба и др.	Желудочно - кишечный тракт
Дыхательные пути	- чреспищеводная эхокардиография **
- тонзиллэктомия и/или аденотомия	- эндоскопия (в том числе с биопсией) **
- операции с нарушением целостности слизистой оболоч-	Урогенитальный тракт
ки	- чрезвагинальная гистерэктомия**
- бронхоскопия жестким бронхоскопом	- влагалищное родоразрешение **
Желудочно - кишечный тракт*	- кесарево сечение
- склеротерапия варикозно-расширенных пищеводных вен	При отсутствии инфекции
- дилатация стриктуры пищевода	- катетеризация уретры
- эндоскопическая ретроградная холангиография при на-	- расширение шейки матки и выскабливание
личии холестаза	- медицинский аборт
- операции на желчных путях	- стерилизация
- операции с нарушением целостности слизистой оболоч-	- установка или удаление внутриматочных про-
ки кишечника	тивозачаточных
Урогенитальный тракт	средств
- операции на простате	Прочие
- цистоскопия	- катетеризация сердца, в том числе баллонная
- дилатация уретры	ангиопластика
	- имплантация водителя ритма, дефибриллятора
	и эндопротеза
	в коронарные артерии
	- разрез или биопсия кожи (с предварительной
	хирургической
	обработкой)
	- обрезание