Лекарственные вещества, содержащие имидную и сульфамидную группы

ЛВ, содержащие имидную группу, обладают слабыми кислотными свойствами, т. к. электронная плотность с атома азота смещена к атомам кислорода карбонильных групп вследствие чего водород при нём приобретает подвижность.

Для соединений, содержащих имидную группу (барбитураты, теобромин) характерна лактим-лактамная таутомерия.

ЛВ, содержащие сульфамидную группу (сульфаниламиды), являются слабыми кислотами, это обусловлено электроноакцепторными свойствами сульфогруппы и связанным с ними перераспределением электронной плотности. В соответствии с этим сульфамиды могут находиться в двух таутомерных формах.

В анализе ЛВ, содержащих имидную и сульфамидную группы, используются реакции, в основе которых лежат их кислотные свойства.

1.Реакция с солями тяжёлых металлов в щелочной среде – меди (II) сульфатом, кобальта (II) хлоридом, серебра (I) нитратом.

В результате образуются, как правило, труднорастворимые окрашенные комплексные соли. Различная окраска медных солей позволяет дифференцировать барбитураты и сульфаниламиды(табл. 1 и 2).

Таблица 1.Эффект реакции барбитуратов с раствором меди сульфата

Название ЛВ	Эффект реакции
барбитал барбитал-натрий	синее окрашивание, затем осадок красно-сиреневого цвета
фенобарбитал	осадок бледно-сиреневого цвета, не изменяющийся при стоянии.
бензонал	серо-голубой осадок
гексенал	голубое окрашивание, переходящее в ярко-синее, затем выпадает белый осадок

При выполнении реакции кислотные формы предварительно растворяют в растворе щёлочи (не должно быть избытка), а затем прибавляют раствор соответствующего реактива; солевые формы растворяют в воде.

Реакции с солями кобальта и серебра рекомендованы ГФ для идентификации теобромина: с хлоридом кобальта он даёт быстро исчезающее фиолетовое окрашивание, затем осадок серовато-голубого цвета; с нитратом серебра образует густую желатинообразную массу, которая разжижается при нагревании и снова застывает при охлаждении.

Таблица 2. Эффект реакции сульфаниламидов с раствором меди сульфата

Название ЛВ	Эффект реакции
стрептоцид	раствор голубого цвета
сульфацил-натрий	осадок голубовато-зелёного цвета, не изменяющийся при стоянии
норсульфазол	осадок грязно-фиолетового цвета
сульфадимезин	осадок желтовато-зелёного цвета, переходящего в коричневый

2. Реакция вытеснения кислотной формы

Основана на вытеснении слабой органической кислоты из её соли сильной минеральной кислотой. Используется в фармакопейном анализе для идентификации натриевых солей барбитуратов (барбитал-натрий, этаминал-натрий, гексенал). Выделяющиеся органические кислоты отделяют, высушивают и определяют температуру плавления.

Т°пл

Лекарственные вещества, в структуре которых присутствуют ковалентно связанные галогены

Ковалентно связанный галоген – это галоген, входящий в структуру молекулы органического вещества и связанный ковалентной связью с атомом углерода.

По природе галогена различают:

• Фтор – фторотан, фторурацил

• Хлор – хлорэтил, хлорамин Б,

• Бром – бромкамфора

• Йод –дийодтирозин, тиреоидин, трийодтиронин.

Поскольку галогены с органической частью молекулы связаны не ионогенно, их непосредственное определение в таких соединениях невозможно. Для доказательства галогена необходимо разрушить его связь с углеродом и перевести в ионогенное состояние.

Этот процесс может осуществляться несколькими способами.

1. гидролитическое разложение водным (бромизовал) или спиртовым (хлорэтил) раствором щелочи

2. восстановительная минерализация водородом в момент его выделения (металлический цинк в щелочной среде, цинк в уксусной кислоте) – бромкамфора

3. сжигание в колбе с кислородом (для всех)

4. прокаливание со смесью для спекания (все, кроме фторсодержащих)

5. проба Бельштейна

6. специальные способы для йодсодержащих (нагревание в сухой пробирке, действие концентрированных кислот)

Выбор способа переведения ковалентно связанного галогена в ионогенное состояние определяется прочностью связи углерод – галоген (она падает от фтора к йоду), а также строением галогенсодержащего ЛВ. Способы переведения галогена в ионогенное состояние отличаются по степени жесткости условий.

1. Гидролитическое разложение

для ЛВ, содержащих галоген в алифатической цепи (кроме фтора) водным или спиртовым раствором гидроксида натрия при нагревании:

хлорэтил

2. Восстановительная минерализация водородом в момент его выделения – для алифатических, алициклицеских, ароматических и гетероциклических ЛВ, содержащих хлор, бром, йод (кроме фтора). Восстановители: металлический цинк в щелочной среде Zn + NaOH (бромкамфора) или металлический цинк в уксусной кислоте Zn + CH₃COOH.

Zn + 2NaOH → Na₂ZnO₂ + 2H↑

бромкамфора

Вследствие высокой прочности связи углерод-фтор, фторсодержащие соединения минерализуют действием сильного восстановителя – нагреванием с расплавленным металлическим натрием (фторотан).

3. Метод сжигания в колбе с кислородом (ГФ XI, ГФ XII) основан на разрушении вещества сжиганием в колбе, наполненной кислородом (для всех галогенсодержащих соединений).

Эффективен и универсален, поэтому может использоваться как для качественного, так и количественно определения. Продукты сгорания растворяют в соответствующем растворителе – поглощающей жидкости и анализируются на наличие соответствующего галогенида.

4. Проба Бельштейна – основана на образовании летучих галогенидов меди, окрашивающих пламя горелки в зеленый (йод) или голубовато-зеленый (хлор, бром) цвет. Препарат на медной проволоке вносят в пламя.

2Cu + Hal₂ → 2CuHal

Проба очень чувствительна, но не позволяет определить природу галогена и анализировать фторсодержащие ЛВ, т. к. фторид меди нелетуч.

5. Прокаливание со смесью для спекания карбонаты натрия и калия, либо нитрат калия и карбонат натрия (все, кроме фторсодержащих)

6. Специальные способы для йодсодержащих ЛВ

• нагревание в сухой пробирке

• действие концентрированных кислот.

Эффект – выделение фиолетовых паров йода.

Образующиеся галогенид-ионы доказывают реакциями:

Хлорид-ион открывают по реакции осаждения нитратом серебра в азотнокислой среде. Образуется белый творожистый осадок, растворимый в растворе аммиака и нерастворимый в азотной кислоте.

Бромид-ион открывают с нитратом серебра в азотнокислой среде.

Осадок трудно растворим в растворе аммиака и нерастворим в азотной кислоте разведенной.

или по реакции окисления до брома с хлорамином в кислой среде. Выделяющийся бром извлекают хлороформом, слой хлороформа окрашивается в желто-бурый цвет.

Реакция идет в 2 стадии

1 стадия

СНСI₃

2 стадия 2Br ^- + CL₂ → Br₂ + 2CL ^–

Йодид-ион открывают с нитратом серебра в азотнокислой среде. Образуется желтый творожистый осадок, не растворимый в растворе аммиака и нерастворимый в азотной кислоте.

или по реакции окисления до йода в кислой среде с нитритом натрия или хлоридом железа (III). Йод окрашивает хлороформ в розовый или фиолетовый цвет.

(H₂SO₄)

2NaI + 2FeCI₃ → I₂ + 2FeCI₂ + 2NaCI

2KI + 2NaNO₂ + 2H₂SO₄ → I₂ + K₂SO₄ + Na₂SO₄ + 2NO↑ + 2H₂O

Фторид-ион доказывают косвенным путём по разрушению цирконийализаринового красителя вследствие связывания в более прочный комплекс с фторидом. При этом окраска раствора изменяется от красно-фиолетовой до жёлтой. Способ используется для обнаружения фтора во фторотане, фторафуре, фторурациле.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА, СОДЕРЖАЩИЕ КОВАЛЕНТНО СВЯЗАННУЮ СЕРУ

Это сера, входящая в структуру лекарственного вещества и связанная ковалентной связью с атомом углерода.

Идентификация серосодержащих соединений основана на предварительной минерализации до неорганического серосодержащего иона, который доказывают известными реакциями. Минерализацию серы в составе органического соединения осуществляют путём окисления до сульфата (окислительная минерализация) или восстановлением до сульфида (восстановительная минерализация).

1. Окислительную минерализацию проводят путём нагревания сухого вещества с концентрированной азотной кислотой (дихлотиазид) или сплавлением с окислительной смесью: нитрат + карбонат калия (бутамид). В процессе минерализации органическая часть молекулы окисляется до воды и углекислоты, а ковалентно связанная сера образует сульфат-ион (серную кислоту или её соли), который доказывают по реакции:

2. При восстановительной минерализации лекарственное вещество сплавляют с едким натром или нагревают с 10% его раствором. Ковалентно связанная сера образует сульфид, который доказывают по запаху (норсульфазол) или после подкисления по потемнению фильтровальной бумаги, смоченной ацетатом свинца.

Pb(CH₃COO)₂ + Na₂S PbS↓ + 2CH₃COOH

Особенностью ковалентно связанной серы в структуре производных фенотиазина и антибиотиков цефалоспоринового ряда является её лёгкая окисляемость. При этом образуются продукты окисления, окраска которых зависит от строения анализируемого соединения. В качестве окислителей используют хлорид железа, пероксид водорода, калия бромат, азотную или серную кислоты, бромную воду.

Например, аминазин при окислении бромной водой даёт малиновое окрашивание, этмозин – ярко-фиолетовое.