- •Министерство здравоохранения и социального развития российской федерации
- •Составители: проф. А.М.Девятаев
- •Классификация наследственных болезней
- •Хромосомные болезни.
- •Этиология и патогенез фенилкетонурии.
- •Патогенез лизосомных болезней накопления
- •Сфинголипидозы
- •Мукополисахаридозы (гаргоилизмы)
- •Наследственные нарушения углеводного обмена
- •Наследственная непереносимость фруктозы
- •Пентозурия
- •Диагностика наследственных заболеваний
- •Доимплантационная диагностика
- •Врождённые пороки развития
- •Понятие о родовой травме
- •Фетальный табачный синдром
- •Евгеника
- •Генная инженерия и биотехнология
Этиология и патогенез фенилкетонурии.
Фенилкетонурия (син. Фенилаланинемия, фенилпировиноградная олигофрения) – ферментопатия, характеризующаяся почти полным отсутствием фенилаланингидроксилазной активности печени, повышение уровня фенилаланина в плазме крови, сопровождаемая умственной отсталостью. Фенилаланин трансформируется в фенилкетоны, например, фенилпировиноградную кислоту, выделяющиеся у больных с мочой.
Фенилаланин оказывает необратимое повреждающее действие на головной мозг, подавляя транспорт аминокислот и синтез нейромедиаторов в нейронах и, тем самым, нарушая дифференцировку нейронов и биосинтез меланина. Психомоторное развитие новорожденных нормальное, но резко замедляется при попадании в организм пищи, содержащей фенилаланин. У детей резко падает коэффициент интеллекта, у них светлые волосы и голубые глаза, из-за нарушения синтеза меланина на этапе превращения фенилаланина в тирозин, «мышиный» запах тела за счет образования фенилуксусной кислоты, выделяемой с потом и мочой. Диагностика основана на определении фенилкетонов в моче (см. кафедральное пособие для практических занятий); высокого уровня фенилаланина в крови при нормальном или сниженном уровне тирозина. Возможна пренатальная диагностика. Для лечения необходимо исключить из питания продукты, содержащие фенилаланин с момента рождения и, скорее всего, в течение всей жизни.
Этиология и патогенез алкаптонурии.
Алкаптонурия (охроноз) – ферментопатия, связанная с мутацией в гене, кодирующем гомогентизинатоксидазу. Недостаточность фермента нарушает метаболизм фенилаланина и ведет к накоплению гомогентизиновой кислоты в богатой коллагеном соединительной ткани органах и выделению её с мочой. У больного тёмная моча, артропатии вследствие отложения гомогентизиновой кислоты в суставных хрящах и межпозвонковых дисках.
Патогенез лизосомных болезней накопления
К этой группе относят более 50 ферментопатий, характеризующихся скоплением неметаболизированных субстратов внутри лизосом. Заболевания вызываются мутациями в генах, кодирующих лизосомные кислые гидролазы или активирующие их белки. Не обладая соответствующими катаболическими ферментами, лизосомы заполняются неметаболизированными веществами, что, в конечном счёте, нарушает жизнедеятельность всей клетки. Эти заболевания классифицируют в соответствии с природой накапливаемых веществ: сфинголипидозы, мукополисахаридозы и гликогенозы.
Сфинголипидозы
К сфинголипидозам относят:
-
Болезнь Гоше – накопление гликозилцерамидов вследствие недостаточности - глюкозидазы.
-
Болезнь Тея-Сакса – накопление ганглиозида Gм2 вследствие недостаточности гексозаминидазы.
-
Болезнь Ниманна-Пика – накопление сфингомиелина вследствие недостаточности сфингомиелиназы
Болезнь Гоше
Недостаточность глюкоцереброзидазы, расщепляющей глюкозилцерамид - цероброзид, образующийся из глюкосфинголипидов цитоплазматических мембран нейронов и клеток крови на глюкозу и свободный церамид, ведет к накоплению цереброзидов в фагоцитарных клетках всего организма. Для заболевания характерны: гепатоспленомегалия, панцитопения, тромбоцитопения, боли в костях и их переломы.
Болезнь Тея-Сакса
Недостаточность фермента гексоаминидазы в норме расщепляющего ганглиозид Gм2, приводит к его накоплению внутри лизосом нейронов и макрофагов. Типичны слепота и умственная отсталость, судорожные припадки. Болезнь широко распространена среди евреев восточноевропейского происхождения (ашкенази), где частота носителей дефектного аллеля достигает 1:30 (в 100 раз чаще, чем у неевреев). Большинство детей не доживает до3-х – 4-х- летнего возраста.
Болезнь Ниманна-Пика
Заболевание проявляется нарушением функции нервной системы и (или) увеличением печени и селезенки. Обусловлено недостаточностью фермента сфингомиелиназы - фосфолипазы С и накоплением сфингомиелина, преимущественно в клетках печени, селезенки, головного мозга, надпочечников, костного мозга, кожи. Частота среди новорожденных примерно 1:10 ООО. В зависимости от клинических проявлений различают 4 типа болезни: А, В, С, D. Тип А, или классическая болезнь Ниманна-Пика, характеризуется сочетанием гепатоспленомегалии и симптомов поражения ЦНС. Болезнь обычно проявляется в первые месяцы жизни. Вначале отмечаются снижение аппетита, срыгивание, рвота. Постепенно развивается гипотрофия, печень и селезенка достигают значительных размеров, увеличивается живот. Наряду с этим появляются симптомы поражения ЦНС: резкое замедление психическою развития, спастический тетрапарез, глухота, слепота. Нередко возникает гиперпигментация кожи. В крови выявляют снижение гемоглобина и тромбоцитов.
Тип В отличается от классической формы отсутствием признаков поражения ЦНС и в связи с этим менее тяжелым течением. Клин, признаки типа С появляются в подростковом возрасте или у взрослых, печень и селезенка обычно увеличены незначительно, симптомы поражения ЦНС развиваются поздно. При типе D болезнь протекает атипично и характеризуется развитием подострого гепатита с исходом в цирроз печени.