Глава 12 / патофизиология тканевого роста

395

метастазов в лимфатические узлы. Экспрессия гена стромелизина-3 только в фибробластах от­личает его от стромелизина-2 и коллагеназы I (первый образуется только в неопластических, а вторая - в обоих типах клеток).

Наблюдения показывают, что каждый из трех генов матриксных металлопротеиназ, активность которых повышена в опухолях, может прини­мать непосредственное участие в процессе зло­качественного роста. Коэкспрессия нескольких генов ММР, похоже, является общим свойством для многих опухолей. Одновременный синтез нескольких металлопротеиназ согласуется с кон­цепцией о том, что дезорганизация внеклеточ­ного матрикса в ходе развития опухоли требует синхронного участия различных протеаз, обра­зуемых опухолевыми или стромальными клет­ками. Стромелизин-3 экспрессируется в фибро­бластах, окружающих кластеры инвазивных зло­качественных клеток, а когда имеется несколь­ко слоев стромальных элементов, уровень эксп­рессии стромелизина-3 выше в ближайших к опухолевым клеткам слоях. Эти наблюдения свидетельствуют о возможном существовании контроля экспрессии стромелизина-3 в стромаль­ных клетках под действием диффундирующих факторов, спонтанно или индуцированно синте­зируемых клетками опухоли.

Цистеиновые протеазы. Роль катепсинов В, L и D в развитии рака и его метастазировании становится все более очевидной. Катепсин В -лизосомальная кислая гидролаза, обладающая широким спектром эндопептидазной активнос­ти против таких субстратов, как миозин, актин, протеогликаны, фибронектин и нехелатные уча­стки коллагена IV типа. Активность катепсина В была обнаружена как в мембранной фракции, так и в культивируемой среде опухолевых кле­ток, однако катепсин В, выделенный из злока­чественных клеток, похоже, отличается от фер­мента, найденного в лизосомах нормальных кле­ток. Известна также роль катепсина В в актива­ции системы плазминогена.

Катепсин D занимает значительное место среди протеаз, влияющих на инвазию и мета-стазирование клеток рака. Его образование ин­дуцируется эстрогенами и факторами роста в эстрогенположительных клетках, но он может иногда спонтанно синтезироваться в эстрогенот-рицательных клетках. Активность катепсина D при раке молочной железы не зависит от других

396

параметров, таких как возраст больного, размер опухоли, гистологический вариант и стадия, плоидность клеток, наличие рецепторов эстро­генов и адрогенов, состояние лимфатических узлов. Это указывает на то, что катепсин D мо­жет быть использован как независимый фактор прогноза. Десятичный логарифм концентрации катепсина D оказался вторым по значимости прогностическим фактором после статуса лим­фатических узлов. Данная протеаза может иметь прогностическое значение, и это подтверждают результаты анализа корреляции безметастатичес­кой и общей выживаемости больных с уровнем его экспрессии в опухоли. Катепсин D также является фактором прогноза метастазирования, в особенности у больных с отрицательным пока­зателем лимфатических узлов, для которых при повышенном содержании данной протеазы от­носительный риск диссеминации опухолевого процесса повышается в 7-10 раз.

Сериновые протеазы. Центральную роль в процессах метастазирования может играть сери-новая протеаза - активатор плазминогена уро-киназного типа (иРА). Он секретируется в виде ферментативно неактивного одноцепочечного предшественника про-uPA, который после свя­зывания со специфическими рецепторами на поверхности клетки превращается под действи­ем плазмина в активную двухцепочечную моле­кулу. Про-uPA может активироваться также калликреином, катепсином В и некоторыми дру­гими протеолитическими ферментами. Активный иРА, в свою очередь, катализирует превраще­ние плазминогена в плазмин. Таким образом, весь процесс образования плазмина представля­ет собой амплификацию, регулируемую по ме­ханизму обратной связи. Плазмин разрушает компоненты опухолевой стромы, а также акти­вирует металлопротеазы, в частности коллаге-назу IV, которая расщепляет коллаген и другие компоненты базальной мембраны, что и способ­ствует метастазированию и инвазии опухолей. иРА является ключевым звеном этого протеоли-тического каскада, и его активность регулиру­ется несколькими путями. С одной стороны, свя­зывание иРА с рецептором на поверхности клет­ки существенно стимулирует весь процесс акти­вации плазминогена и образования плазмина, и в физиологических условиях поверхность кле­ток, имеющих рецепторы иРА, является основ­ным местом активации плазминогена. С другой