Регуляція біосинтезу насичених жирних кислот

Існують два пункти регуляції синтезу вищих насичених жирних кислот в організмі людини:

1. Регуляція на рівні ацетил-КоА-карбоксилази.

Ацетил-КоА-карбоксилазна реакція, в якій утворюється малоніл-КоА, є лімітуючою стадією в контролі швидкості біосинтезу жирних кислот. Регуляція перебігу реакції здійснюється за двома механізмами:

1.1. Шляхом алостеричної регуляції активності ацетил-КоА-карбоксилази позитивними та негативними модуляторами:

а) позитивним модулятором (активатором) ферменту є цитрат. Збільшення концентрації лимонної кислоти в мітохондріях внаслідок “перевантаження” ЦТК метаболічним паливом (після споживання вуглеводів, секреції в кров інсуліну тощо) означає створення біохімічних умов для активації анаболічних процесів,

тобто запасання надлишків ацетил-КоА у вигляді жирів. Підвищений у цих умовах вихід цитрату в цитозоль активує ацетил-КоА-карбоксилазу (малоактивну за відсутності позитивного модулятора) і спричиняє утворення малоніл-КоА джерела двовуглецевих радикалів для біосинтезу жирних кислот;

б) негативними модуляторами (алостеричними інгібіторами) ацетил-КоА-карбоксилази є пальмітоїл-КоА та стеароїл-КоА — кінцеві метаболіти біосинтетичного шляху. Накопичення в цитозолі продуктів біосинтезу за принципом негативного зворотного зв’язку гальмує швидкість їх утворення.

1.2. Шляхом ковалентної модифікації ацетил-КоА-карбоксилази за рахунок її цАМФ-залежного фосфорилювання (утворення неактивної форми ферменту) та дефосфорилювання (утворення активної форми ферменту). Слід зауважити реципрокний характер зміни активності процесів ліпогенезу та ліполізу в умовах дії на клітини жирової тканини та печінки фізіологічних стимулів, що позитивно (адреналін, норадреналін, глюкагон) та негативно (інсулін) впливають на активність аденілатциклази і внутрішньоклітинний рівень цАМФ .

1.3. Шляхом зміни активності синтезу ацетил-КоА-карбоксилази:

а) збільшення активності синтезу ферменту (ферментна індукція) спричиняється додатковим надходженням в організм та в клітини відповідних органів глюкози (споживання високовуглеводної дієти) та зменшенням вмісту в продуктах харчування жирів;

б) пригнічення активності синтезу ферменту спостерігається в умовах голодування або споживання дієти, збагаченої жирами.

2. Регуляція на рівні комплексу синтетази жирних кислот Активність синтетазного комплексу (циклу Лінена) регулюється також як механізмами алостеричного контролю, так і механізмами ферментної індукції.

2.1. Алостерична активація окремих ферментів мультиензимного комплексу здійснюється за рахунок позитивного впливу фосфорильованих моносахаридів. Збільшення концентрації цукрофосфатів є метаболічним сигналом, що свідчить про високу активність гліколізу та створює біохімічні умови для спрямування обміну речовин у напрямку анаболічних процесів.

2.2. Зміни в активності процесів синтезу окремих ферментів синтетазного комплексу відбуваються в напрямках і метаболічних умовах, зазначених для ацетил-КоА-карбоксилази.

23. Елонгація насичених жирних кислот

Пальмітинова кислота (С16), що продукується в результаті дії синтетази вищих жирних кислот, є попередником в утворенні жирних кислот із більшою довжиною ланцюга — С18, С20, С22, С24. У клітинах функціонують дві системи елонгації жирних кислот, які забезпечують послідовне приєднання до вуглеводневих ацильних радикалів двовуглецевих фрагментів:

а) система елонгації ендоплазматичного ретикулума (“мікросомальна елонгаційна система”). Ця система використовує як джерело двовуглецевих фрагментів малоніл-КоА і діє за механізмом, близьким до розглянутого для синтетазної системи цитозолю:

ацил-КоА (Сn) + малоніл-КоА ______3-кетоацил-КоА ______ 3-гідроксіацил-КоА

______2,3-еноїл-КоА ______ ацил-КоА (Сn+2)

Субстратами розглянутої послідовності реакцій є насичені жирні кислоти (ацили С10 та більшої довжини). У печінці при використанні як субстрат пальмітату утворюється переважно стеарат (С18). Система елонгації жирних кислот у головному мозку синтезує С22- та С24-жирні кислоти, які входять до складу сфінголіпідів мієлінових нервових волокон;

б) мітохондріальна система елонгації жирних кислот — використовує як донори двовуглецевих фрагментів молекули ацетил-КоА. Система здатна подовжувати жирні кислоти, що мають 12-16 атомів вуглецю (С12-С16):

ацил-КоА (Сn) + ацетил-КоА (С2) ____________ ацил-КоА (Сn+2) + КоA-SH