Ферментативні реакції синтезу холестерину

Біосинтез холестерину відбувається в цитозолі клітин і його перші етапи полягають в утворенні з ацетил-КоА β-гідрокси-β-метилглутарил-КоА (β-ГОМК) за механізмами, :

2 ацетил-КоА ____________ацетоацетил-КоА ____________ β-ГОМК

При спрямованості процесу в бік біосинтезу кетонових тіл β-ГОМК розщеплю-

ється мітохондріальною ліазою з утворенням ацетоацетату. В разі вступу β-ГОМК

на метаболічний шлях біосинтезу холестерину відбуваються такі біохімічні

реакції:

1. Відновлення β-ГОМК з утворенням мевалонової кислоти. Реакція каталі-

зується НАДФН-залежною β-ГОМК-редуктазою:

β-ГОМК-редуктаза є регуляторним ферментом, активність якого гальмується кінцевим продуктом цього біосинтетичного шляху — холестерином (ендогенного або екзогенного, дієтарного походження).

2. Утворення з мевалонової кислоти ізопреноїдних одиниць. Процес відбувається в декілька стадій і включає в себе:

2.1. Активацію мевалонату за участю АТФ з утворенням пірофосфомевалонової

кислоти:

2.2. Декарбоксилювання пірофосфомевалонату з утворенням ізопентеніл-пірофосфату (“активного ізопрену”) та його ізомерної форми — 3,3-диметил-алілпірофосфату:

3. Конденсація п’ятивуглецевих (5 С) пірофосфорильованих ізопренів з утворенням тридцятивуглецевого (30 С) вуглеводню терпенової структури — сквалену (С30Н50). Цей багатостадійний процес включає в себе утворення проміжних метаболітів поліізопреноїдної структури

3.1. 3,3-диметилалілпірофосфат (5 С) + ізопентенілпірофосфат (5 С)______ геранілпірофосфат (10 С);

3.2. геранілпірофосфат (10 С) + ізопентенілпірофосфат (5 С) _____фарнезилпірофосфат (15 С);

3.3. 2 фарнезилпірофосфат (2 х 15 С) + НАДФН + Н+ ______сквален (30 С)

4. Циклізація ізопреноїдного лінійного вуглеводня сквалену з утворенням сте-

роїдних молекул (похідних циклопентанпергідрофенантрену). Попередником

холестерину є циклічний вуглеводень ланостерин:

4.1. сквален ______ сквален-2,3-епоксид ______ланостерол (ланостерин)

4.2. ланостерол (30 С) ______холестерол (27 С)

Зазначені реакції включають у себе процеси епоксидації, окисного гідроксилювання, деметилювання і каталізуються ферментами з класу монооксигеназ (мікросомальними оксигеназами мішаної функції),

що включають у себе цитохром Р-450 і потребують наявності НАДФН та кисню.

Сумарне рівняння біосинтезу холестерину (С27Н46О) з ацетил-КоА можна подати таким чином:

18 СН3СО-SKoA + 13 НАДФН + 13 Н+ + 3 О2 + 18 АТФ ______ С27Н46О + 13 НАДФ+ + 18 KoASH + 9 СО2 + 18 АДФ + 6 Н4Р2О7 + 6 Н3РО4 + Н2О

Регуляція біосинтезу холестерину

Лімітуючим етапом у процесі біосинтезу холестерину є реакція утворення мевалонату з -ГОМК, що каталізується β-ГОМК-редуктазою. Гальмування швидкості процесу здійснюється за принципом

негативного зворотного зв’язку, коли накопичення кінцевого продукту анаболічного шляху — холестерину зменшує швидкість його утворення.

Інгібітором ферменту є холестерин або холестериновмісний ліпопротеїн ЛПНЩ. Відповідно до таких механізмів, споживання холестерину з їжею гальмує його утворення в печінці, а безхолестеринова дієта, навпаки, активує ендогенний синтез холестерину в гепатоцитах.

Молекулярні механізми регуляції -ГОМК-редуктазної реакції включають у себе як ковалентну модифікацію ферменту (фосфорильована форма — неактивна,а дефосфорильована — активна), так і вплив біохімічних модуляторів на швидкість синтезу (ферментна індукція) або деградацію ферменту.

Інсулін та гормони щитовидної залози збільшують активність β-ГОМК-редуктази, а глюкагон та глюкокортикоїди — зменшують.