2. Вакцины на основе белков теплового шока

Белки теплового шока (HSP) – это внутриклеточные молекулы, основная функция которых – катализация укладки полипептидов и контроль структуры белка. Количество HSP увеличивается в ответ на повреждающие воздействия различных факторов. С точки зрения создания противоопухолевых вакцин, ценно свойство HSP связываться с пептидами опухолевой клетки и фактически нести антигенный репертуар той клетки, из которой они получены. На экспериментальных моделях установлено, что иммунизация HSP70, HSP90 и GP96, выделенными из опухолевых клеток, вызывает образование специфических цитолитических Т-лимфоцитов. Этого не наблюдалось при введении аналогичных белков, полученных из других тканей. Другие белки этого семейства: Calreticulin, HSP110 и GRP170 – также могут использоваться в иммунотерапии рака. Предварительные данные клинических испытаний показали повышение числа опухолецифических цитолитических (CD8+) Т-лимфоцитов у большинства больных меланомой (IV стадия), иммунизированных белком GP96, полученным из аутологичных опухолевых клеток, что коррелировало с клиническим эффектом. Вероятно, в механизме индукции HSP противоопухолевого иммунитета важную роль играют антигенпрезентирующие клетки, поскольку показана интернализация белков теплового шока путем эндоцитоза через CD91-рецептор, присутствующий на дендритных клетках. Доказано, что HSP принимают участие в образовании комплекса пептид – НLA I класса. Вероятно также, что эти белки являются индукторами созревания дендритных клеток и повышают экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости на них, костимулирующих молекул В7 и молекул межклеточной адгезии (ICAM-1). Это сопровождается индукцией синтеза провоспалительных цитокинов (GMCSF, IL-1, TNF). HSP могут влиять и на миграцию дендритных клеток. Таким образом, белки теплового шока являются мощными эндогенными адъювантами и могут использоваться как в ассоциации с синтетическими антигенами, так в виде комплекса HSP-антиген, полученного из опухолевых клеток. Рекомбинантные НSP-молекулы используюся при создании fusion белков, когда продукция рекомбинантного гена, кодирующего как белок-активатор (HSP), так и опухолевый антиген, приводит к продукции fusion белков, состоящих из антигенного и активирующего компонентов.

3. Ганглиозидные вакцины

Другим вариантом вакцин, которые также содержат потенциально иммуногенные пептиды, являются ганглиозидные вакцины. Ганглиозиды – гликолипидные антигены, экспрессируемые на поверхности опухолевых клеток и вызывающие образование антител. Показано, что на поверхности меланомных клеток наиболее интенсивно экспрессируются ганглиозиды, содержащие как нейтральные сахара, так и сиаловые кислоты. Известно несколько ганглиозидов: GM3, GD3 (основной меланомный ганглиозид), GD2, GM2 и O ацетил GD3. Исследования с очищенными ганглиозидами показали, что на них развивался достаточно выраженный иммунный ответ. Так, от 50 до 80% больных меланомой (III стадия) демонстрировали повышение титра IgM- и IgG-антител при использовании вакцины, содержащей GM2- и GD2-ганглиозиды, что можно считать прогностически положительным признаком при этом заболевании.