17.2. Спинальные амиотрофии
Спинальные амиотрофии - одни из наиболее частых и тяжело протекающих заболеваний детского и подросткового возраста. Выделяют форму Верднига-Гофмана (тип I), промежуточную форму (тип II) и форму Ку- гельберга-Веландера (тип III), а также спинальные амиотрофии взрослых (IV тип). Все формы наследуются по аутосомно-рецессивному типу с локализацией дефекта на длинном плече хромосомы 5 (5q11.2-13.3). В 95-98% случаев обнаруживается делеция в 7-м экзоне гена, кодирующего синтез белка, поддерживающего жизнеспособность мотонейрона (motorneuron survival protein), предположительно участвующего в синтезе РНК.
Патоморфология. Обнаруживают дегенерацию клеток передних рогов спинного мозга, демиелинизацию передних корешков. Часто аналогичные изменения имеются в двигательных ядрах и корешках V, VI, VII, IX, X, XI и XII черепных нервов. В скелетных мышцах нейродегенеративные изменения проявляются «пучковой атрофией», чередованием атрофированных и сохранных пучков мышечных волокон, гиперплазией соединительной ткани.
Спинальная амиотрофия Верднига-Гофмана (тип I)
В Уз случаев клиническая картина разворачивается внутриутробно (вялое шевеление плода), у остальных пациентов симптомы появляются в течение первого полугодия жизни. У детей наблюдаются мышечная гипотония, гипотрофия мышц, преимущественно в проксимальных отделах конечностей, снижение либо отсутствие сухожильных рефлексов. Появляются бульбарные расстройства, проявляющиеся вялым сосанием, слабым криком, фибрилляциями языка, снижением глоточного рефлекса. Развитие статических и локомоторных функций резко замедлено. Лишь у ограниченного числа детей с большим опозданием формируется способность держать голову и самостоятельно садиться, но приобретенные навыки быстро регрессируют. Нарушения функций глазодвигательных и мимических мышц нет.
Заболевание сочетается с костно-суставными деформациями: сколиозом, воронкообразной или «куриной» грудной клеткой, контрактурами суставов. Могут быть врожденные пороки развития: врожденная гидроцефалия, крипторхизм, гемангиома, дисплазия тазобедренных суставов, косолапость и др. Болезнь быстро прогрессирует, летальный исход в большинстве случаев наступает до 2-летнего возраста. Одной из
основных причин смерти становится дыхательная недостаточность, обусловленная слабостью мускулатуры грудной клетки и диафрагмы.
Хроническая инфантильная спинальная амиотрофия (тип II)
Первые симптомы возникают в возрасте 6-24 мес. Моторное развитие в течение первых месяцев удовлетворительное. Дети своевременно начинают держать голову, сидеть, иногда стоять. Заболевание развивается подостро, нередко после инфекции, пищевой интоксикации. Вялые парезы первоначально локализуются в ногах, особенно часто в бедрах, затем распространяются на мышцы туловища и руки. Диффузные мышечные атрофии сочетаются с фасцикуляциями, фибрилляциями мышц языка, тремором пальцев, сухожильными контрактурами. Мышечный тонус, сухожильные и надкостничные рефлексы снижаются. В поздних стадиях возникают генерализованная мышечная гипотония, симптомы вовлечения двигательных ядер ствола головного мозга. Заболевание протекает злокачественно, хотя и мягче, чем врожденная форма. Летальный исход наступает к 14-15 годам.
Спинальная юношеская амиотрофия Кугельберга-Веландера (тип III)
Первые признаки болезни чаще всего возникают в интервале от 4 до 7 лет, когда появляются неловкость и неуверенность движений. Из-за нарастающей слабости дети спотыкаются, часто падают. Вялые парезы первоначально локализуются в проксимальных группах мышц нижних конечностей, в дальнейшем сравнительно медленно переходят на проксимальные группы мышц верхних конечностей, мышцы туловища; атрофии мышц обычно малозаметны вследствие хорошо развитого подкожного жирового слоя. Типичны фасцикуляции, мелкий тремор пальцев, бульбарные симптомы: фибрилляции и атрофия мышц языка, снижение глоточного и нёбного рефлексов, что позволяет клинически отличить эту форму от конечностно-поясных форм прогрессирующей мышечной дистрофии. Сухожильные и надкостничные рефлексы угасают уже в ранних стадиях болезни. Костно-суставные деформации развиваются параллельно основному заболеванию. Наиболее выражена деформация грудной клетки. Течение мягче, чем у первых двух форм. Способность к самостоятельной ходьбе нарушается через 10-12 лет после дебюта заболевания.
Диагностика и дифференциальная диагностика. Диагностика строится на данных молекулярно-генетического анализа, особенностях клинической картины (фасцикуляции и фибрилляции, бульбарные расстройства, отсутствие псевдогипертрофий), результатах электромиографии (признаки поражения переднего рога) и морфологического исследования скелетных мышц. Дифференцировать заболевания I и II типов следует от заболеваний, входящих в группу синдромов с врожденной мышечной гипотонией (синдром «вялого ребенка»): амиотонии Оппенгейма, врожденной доброкачественной формы мышечной дистрофии, атонической формы детского церебрального паралича, наследственных болезней обмена веществ, хромосомных синдромов. Заболевание типа III следует отграничивать от прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна, конечностно-поясных форм прогрессирующей мышечной дистрофии.
Спинальные амиотрофии взрослых (тип IV)
Наследственная бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди. Заболевание наследуется сцепленно с Х-хромосомой. Ген отвечает за функционирование рецепторов к андрогенам и картирован на коротком плече (Xq1.2-12), а мутация в нем включает увеличение числа (экспансию) ЦАГ(цитозин-аденин-гуанин) повторов (до 33-34). Следствием этого является увеличение полиглутаминовой последовательности в молекуле мутантного белка, патологическое взаимодействие его с рядом тканеспецифичных белков, формирование белковых агрегатов и включений в нейронах, запускающих процессы программированной клеточной гибели, нейродегенерация.
Клинические проявления. Первые признаки заболевания проявляются преимущественно после 25-30 лет жизни. Начальными симптомами болезни являются слабость и атрофии в проксимальных отделах ног. В последующем присоединяются симптомы вовлечения шейного утолщения и каудальных отделов ствола головного мозга. Отмечаются выраженные деформации стоп, ранняя утрата ахилловых рефлексов при сохранности коленных и глубоких рефлексов с рук, отсутствие чувствительных расстройств. Эндокринные нарушения имеют вид атрофии яичек, снижения потенции, гинекомастии, сахарного диабета. Болезнь медленно прогрессирует, больные долго сохраняют трудоспособность.
Диагностика и дифференциальная диагностика. Диагноз устанавливают на основании генеалогического анализа (сцепленный с Х-хро-
мосомой тип наследования), особенностей клинической картины, результатов игольчатой электромиографии, позволяющей выявить вовлечение в процесс передних рогов спинного мозга. Дифференцировать заболевание следует от бокового амиотрофического склероза, дистальной миопатии Говерса-Веландера, невральной амиотрофии Шар- ко-Мари-Тута.
Наследственная дистальная спинальная амиотрофия. Болезнь дебютирует в раннем детском возрасте преимущественным поражением нижних конечностей (при аутосомно-рецессивном типе наследования) или в возрасте 20-25 лет преимущественным поражением верхних конечностей (при аутосомно-доминантном типе наследования). В первом случае генетический дефект связан с локусом 5q11, а во втором локус расположен на коротком плече хромосомы 7.
Клинические проявления. Начальными симптомами являются слабость и атрофия дистальной мускулатуры нижних конечностей. В 25% случаев наблюдаются слабость гипотрофии мышц рук. Отмечаются грубые деформации стоп, ранняя утрата ахилловых рефлексов при сохранных коленных рефлексах и рефлексах с рук. Чувствительные расстройства не характерны. Заболевание медленно прогрессирует.
Диагностика и дифференциальная диагностика. Диагноз устанавливают на основании генеалогического анализа, клинических проявлений, результатов игольчатой электромиографии, позволяющей выявить поражение передних рогов спинного мозга. Дифференцировать заболевание следует от дистальной миопатии Говерса-Веландера, невральной амиотрофии Шарко-Мари-Тута.