Глава 6. Болезни с наследственной предрасположенностью

Общая характеристика

Наряду с болезнями, этиологически строго детерминированными наследственностью (генные и хромосомные) или факторами среды (травмы, ожоги), есть большая группа болезней, развитие которых определяется взаимодействием определенных наследственных факторов (мутаций или сочетаний нормальных аллелей разных генов) и факторов среды. Их называют болезнями с наследственной предрасположенностью или многофакторными заболеваниями. Термины «болезни с наследственной предрасположенностью» и «многофакторные заболевания» означают одно и то же. В русской литературе чаще пользуются термином многофакторные (или мультифакториальные) заболевания.

Многофакторные болезни могут возникать внутриутробно (врожденные пороки развития) или в любом возрасте постнатального развития. При этом чем старше индивид, тем больше вероятность развития у него многофакторного заболевания. В отличие от моногенных, многофакторные болезни относятся к распространенным заболеваниям (табл. 6.1). Большинство многофакторных болезней с генетической точки зрения являются полигенными, т.е. в их формировании участвуют несколько генов. Болезни с моногенной наследственной предрасположенностью (недостаточностью Г6ФДГ, аномальной холинэстеразой, злокачественной гипертермией и др.) обычно рассматриваются как моногенные болезни.

Врожденные пороки развития, такие, как расщелина губы и нёба, анэнцефалия, гидроцефалия, косолапость, вывих бедра и другие, формируются внутриутробно к моменту рождения и, как правило, диагностируются в самые ранние периоды постнатального онто-

* Исправлено и дополнено при участии д-ра биол. наук И.Н. Лебедева

генеза. Их развитие - результат взаимодействия многочисленных генетических факторов с неблагоприятными материнскими факторами или факторами среды (тератогены) в период развития плода. Они встречаются в популяциях человека по каждой нозологической форме нечасто (см. табл. 6.1), но суммарно - у 3-5% популяции.

Психические и нервные болезни, а также соматические болезни, относящиеся к группе многофакторных заболеваний, являются полигенными (генетически гетерогенными), но развиваются во взаимодействии с факторами внешней среды в постнатальном периоде онтогенеза у взрослых индивидов. Эта группа относится к социально значимым распространенным болезням (в английской транскрипции они обозначаются как «commone diseases»): сердечно-сосудистые (инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, инсульт), бронхолегочные (бронхиальная астма, хронические обструктивные заболевания легких), психические (шизофрения, биполярный психоз), злокачественные новообразования, инфекционные болезни и др.

Таблица 6.1. Примеры болезней с наследственной предрасположенностью

Окончание таблицы 6.1

Для многофакторных болезней можно предложить следующую схему причин их развития (рис. 6.1).

Схема включает несколько положений. Во-первых, многофакторные заболевания представляют собой результат сложного взаимодействия генетических и внешнесредовых факторов, причем и те, и другие многочисленны. Во-вторых, в популяции эти факторы распределяются и комбинируются случайным образом. В-третьих, эти факторы действуют аддитивно, т.е. их суммарный эффект на болезнь теоретически равен сумме эффектов каждого из них в отдельности, хотя в действительности это более сложный процесс взаимодействия факторов, до конца не изученный.

Передача многофакторных болезней в семьях не соответствует законам Менделя. Распределение таких заболеваний в популяции и

Рис. 6.1. Причины болезней с наследственной предрасположенностью

сегрегация (распределение больных и здоровых) в семьях принципиально отличается от моногенных (менделирующих) болезней.

- Риск развития заболевания у ребенка зависит от состояния здоровья родителей. Так, если один из родителей больного ребенка также страдает бронхиальной астмой, вероятность развития заболевания у ребенка колеблется от 20 до 30%; если больны оба родителя - она достигает 75%. В целом считается, что риск возникновения бронхиальной астмы у ребенка, родители которого имеют признаки атопии, в 2-3 раза выше, чем в тех семьях, в которых родители не имеют этих признаков. Риск в семье, когда болеют оба родителя, значительно превышает индивидуальные риски каждого из родителей и, что очень важно, не является простой суммой рисков каждого из родителей. При сравнении потомков здоровых людей и потомков больных бронхиальной астмой оказалось, что риск для ребенка заболеть бронхиальной астмой в 2,6 раза выше, если болеет мать, в 2,5 раза выше, если болен отец, и в 6,7 раза выше, если болеют оба родителя. Эти результаты могут быть объяснены аддитивным взаимодействием многих генов предрасположенности к развитию бронхиальной астмы у ребенка.

- Если в популяции многофакторные заболевания встречаются с разной частотой среди лиц разного пола (половой диморфизм), то риск заболевания выше в семьях пробандов реже поражаемого пола (и наоборот). Так, инфаркт миокарда в 30-40 лет случается чаще у мужчин, чем у женщин. Однако если речь идет о прогнозе, например, инфаркта миокарда для потомков больной матери инфарктом миокарда в этом же возрасте, то для них риск поражения будет выше, чем для потомков больного отца.

- Если в двух сравниваемых популяциях многофакторные заболевания встречаются с разной частотой, то риск для родственников выше, если семья принадлежит к более поражаемой популяции. Для моногенных болезней, как известно, риск для родственников не зависит от популяционной частоты. Для муковисцидоза, например, встречающегося среди европейского населения чаще, чем среди африканского, вероятность поражения для детей в браке здоровых родителей-гетерозигот одна и та же - 25%. Другое дело для многофакторных болезней, например, артериальной гипертензии. Ее частота среди

сибирских народностей составляет не более 5%, в то время как у белого населения Южной Африки соответствующего возраста - 25-30%. В отношении этой патологии риск выше для родственников из семей, принадлежащих к южно-африканской популяции.

- Риск заболеть для родственников зависит от степени тяжести болезни у пробанда. Если заболевание манифестирует в раннем возрасте, протекает более тяжело и за короткий срок приводит к необратимым изменениям, риск для следующих детей существенно возрастает, а наследственная отягощенность проявляется в этих семьях большим процентом лиц с субклиническими проявлениями болезни. В целом генетический риск для родственников в отношении моногенной патологии, как правило, выше, чем в случае многофакторной. Частота многофакторного заболевания среди родственников больного 1-й степени родства приблизительно равна

где q - частота болезни в популяции.

Это подтверждается расчетами с использованием коэффициента риска (λ), указывающего на степень генетического вклада в болезнь. Если λ >2, то утверждается, что генетический вклад в болезнь или любой исследуемый признак значителен. Некоторые примеры и формулы для расчета риска болезни приведены в табл. 6.2.

Таблица 6.2. Коэффициенты риска (λ) для многфакторных и моногенных заболеваний

ПОДХОДЫ К ИЗУЧЕНИЮ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К БОЛЕЗНЯМ

ЧЕЛОВЕКА

Среди основных подходов к оценке роли наследственных факторов в этиологии и патогенезе широко распространенных многофакторных заболеваний следует назвать три: клиникогенеалогический, близнецовый и популяционный. Долгое время они были главными способами доказательства существования наследственной предрасположенности. Этот период исследования болезней с наследственной предрасположенностью называют формально-генетическим, так как названные три подхода надежно указывали на значение наследственных факторов в возникновении и развитии таких болезней, давали возможность измерить степень участия их в этих процессах, но не позволяли идентифицировать конкретные гены, составляющие основу наследственной предрасположенности. До недавнего времени возможность описания структуры наследственной компоненты многофакторного заболевания в терминах задействованных генов практически отсутствовала. Она появилась с осуществлением международного проекта «Геном человека» - 90-е годы ХХ в. открыли «охоту за генами» болезней, в том числе и многофакторных. У медицинских генетиков появился, по выражению В. Маккьюсика (1997), «свой» объект исследования - геном.

Однако прежние методы изучения наследственной предрасположенности человека к многофакторным заболеваниям (клиникогенеалогический, близнецовый, популяционный) не утратили своего значения. Более того, они являются базовыми в идентификации генов подверженности болезням при использовании современных генетических технологий (полногеномные SNP-микрочипы для генотипирования, полногеномные экспрессионные микрочипы, высокопроизводительное секвенирование и др.).