Иммунозависимые болезни

К данной группе болезней, условно названной иммунозависимыми, относятся неинфекционные заболевания человека, для которых отклонения в функционировании иммунной системы приобретают важное патогенетическое значение. Приобретенные иммунодефициты, аллергические, аутоиммунные и лимфопролиферативные заболевания, среди них атопии (бронхиальная астма, ринит), сахарный диабет 1 типа, болезнь Крона, ревматоидный артрит, хроническая обструктивная болезнь легких, коллагенозы и другие болезни - предмет изучения иммуногенетики.

Одна из наиболее активно развиваемых областей в генетике болезней с наследственной предрасположенностью - генетика атопических заболеваний человека, или атопий. Под атопией понимают индивидуальную или семейную предрасположенность к выработке IgE-антител в ответ на малые дозы аллергенов и развитию типичных симптомов астмы, риноконъюнктивита или дерматита/экземы.

Успехам в области генетики атопических заболеваний немало способствует достаточно полное понимание механизмов реализации IgE-опосредованных иммунных реакций (рис. 6.3).

Аллергены, попадая в организм, взаимодействуют с дендритными клетками. Результат этого - презентация доминирующего эпитопа аллергена с молекулами HLA-II на поверхности дендритных клеток. Связывание этого комплекса с рецепторами CD4 T-лимфоцитов стимулирует дифференцировку ThO-лимфоцитов в Th2 (Th - T-хелперы), способных к секреции цитокинов, функция которых тесно связана с гуморальным иммунным ответом: ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13, GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor - колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов).

Рис. 6.3. Механизмы развития атопических реакций (Holgate S.T., 1999)

При действии антигенов микробактерий и некоторых вирусов CD4 клетки превращаются в Thl-лимфоциты, секретирующие ИЛ-2, γ-интерферон (γ-ИФН) и ФНО. Это приводит к активации макрофагов и элиминации с их помощью патогенных микроорганизмов. Сдвиг в сторону Тh2-ответа активируется ИЛ-4 и ингибируется ИЛ-12, γ-ИФН и α-ИФН. Thl-ответ требует высвобождения ИЛ-12 макрофагами и дендритными клетками и супрессируется

ИЛ-10.

Цитокины, высвобождаемые Тh2-клетками, главным образом ИЛ-4 и 13, взаимодействуют со своими рецепторами на В-лимфоцитах, активируют транскрипцию генного локуса тяжелой цепи типа ε иммуноглобулинов и индуцируют переключение изотопов с μ на ε IgE, синтезируемый активированными В-клетками, связываются с высокоаффинным (RcεRI) и низкоаффинным (RcεRII; CD23) рецепторами тучных клеток, инициируя высвобождение медиаторов воспаления и хемокинов: гистамина, простагландинов, лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, дегранулированных протеаз и др.

Медиаторы воспаления синтезируют также эозинофилы, активированные ИЛ-3, 5 и GM-CSF.

Действуя в совокупности, эти факторы приводят к микроизменениям сосудов стенок «шокового органа», сокращению гладкой мускулатуры, гиперсекреции слизи и другим симптомам, служащим основой клинических проявлений атопических заболеваний. Кроме того, цито- и хемокины ответственны за миграцию и активацию клеток воспаления, главным образом, эозинофилов, и, таким образом, вносят вклад в сохранение патологического процесса.

В отношении частой формы атопии - бронхиальной астмы, типичного многофакторного заболевания, в исследовании значения наследственных факторов предрасположенности был использован весь арсенал традиционных и новых исследовательских подходов, принятых в генетике многофакторных болезней: близнецовый, клинико-генеалогический, картирование (анализ ассоциаций и сцепления), полногеномные ассоциативные исследования, экспрессионные и транскриптомные методы, а также изучение на модельных животных.

К настоящему времени число генов, протестированных в связи с бронхиальной астмой или обнаруженных в полногеномных исследованиях, составляет около 550. Для 35 из них ассоциации с бронхиальной астмой продемонстрированы в независимых исследованиях не менее 10 раз (рис. 6.4).

Функционально ассоциирующиеся гены объединяются в четыре группы: гены врожденного иммунитета и иммунорегуляции (TLR2, TLR4, IL10); гены, связанные с дифференцировкой и функционированием Т-хелперов 2-го типа (IL4RA, IL4R, IL13); гены иммунитета слизистых оболочек и физиологии эпителия (CCL5, FLG); гены, ассоциированные с легочной функцией, ремоделированием дыхательных путей и бронхиальной гиперреактивностью (ADRB2, GSTM1, GSTP1, LTA, NOS1).

Как уже отмечалось, для многофакторныхных заболеваний характерен малый эффект отдельного генетического варианта в отношении фенотипа болезни. Это свойственно и для бронхиальной астмы. Однако в синергизме с другими аллельными вариантами (межгенные взаимодействия) этот эффект может заметно увеличиваться. Так, при исследовании более 1000 немецких детей в возрасте 9-11 лет было показано, что при пошаговом комбинировании генов ИЛ (IL4, IL13), гена кодирующего α-цепь рецептора ИЛ-4 (IL4RA) и гена внутриклеточного активатора транскрипции (STAT6) риск повышенного содержания IgE возрастал в 10,8 раза, а бронхиальной

Рис. 6.4. Гены, для которых продемонстрированы ассоциации с бронхиальной астмой не менее 10 раз в независимых исследованиях. Горизонтальные столбики соответствуют количеству опубликованных работ о позитивных ассоциациях с заболеванием

астмы - в 16,8 раза по сравнению с суммарным эффектом отдельных полиморфизмов.

Наряду с анализом ассоциаций генов-кандидатов для идентификации генов подверженности бронхиальной астме, использовалось полногеномное ассоциативное исследование, которое, подтвердив некоторые ранее известные гены подверженности, обнаружило новые. Среди них: два близко расположенных гена на хромосоме 17q21 - ORMDL3 и GSDML, а также ген CH13L1, кодирующий хитиназаподобный протеин YKL-40.

Важнейший аспект в исследованиях генетики бронхиальной астмы - фармакогенетический, оценивающий индивидуальный ответ на наиболее часто применяемые противоастматические препараты (бронходилататоры, кортикостероиды и антилейкотриены). Так, показана ассоциация полиморфизмов гена ADRB2, кодирующего β₂-адренергический рецептор, с бронходилататорным ответом на высокие дозы β-агонистов короткого действия, например, сальбутамола (альбутерола^) при лечении приступов удушья: сальбутамол у гомозигот по Gly 16 лучше купирует и предупреждает приступ удушья, чем у гомозигот по Arg 16. Известен генетический маркер - вариант гена β-иммуноглобулинового рецептора тучных клеток (FCER), кодирующего низкоаффинный рецептор IgE, ассоциированный с повышенным риском приступа бронхиальной астмы у детей, принимающих ингаляционные кортикостероиды, несмотря на протективный эффект этих препаратов в лечении астмы.