- •Оглавление
- •Предисловие
- •Методические указания
- •Глава 1. Факторы, определяющие уровень артериального давления
- •Ренин-ангиотензиновая система
- •Симпатоадреналовая система
- •Глава 2. Принципы фармакотерапии артериальной гипертензии Цели и задачи антигипертензивной терапии
- •Алгоритм ведения больных с аг в зависимости от категории риска
- •Тактика начала антигипертензивной терапии
- •Обоснование выбора антигипертензивного препарата для начала лечения артериальной гипертонии
- •Глава 3. Гипотензивные препараты
- •1. Диуретики.
- •2. Блокаторы адренергических систем.
- •2.1. Препараты, действующие на центральные α-адренергические рецепторы в вазомоторном центре.
- •2.2. Агонисты имидазолиновых рецепторов (аир).
- •2.3. Блокаторы периферических α-адренорецепторов.
- •2.4. Блокаторы β-адренорецепторов.
- •4. Ганглиоблокирующие препараты.
- •5. Ингибиторы апф.
- •6. Блокаторы рецепторов ангиотензина II.
- •7. Антагонисты кальция.
- •Глава 4. Комбинированная терапия артериальной гипертензии Общие сведения о комбинированной антигипертензивной терапии
- •Рациональные комбинации
- •1. Диуретики и β-адреноблокаторы.
- •2. Диуретики и иАпф.
- •3. Диуретики и бра.
- •4. Антагонисты кальция и иАпф.
- •5. Антагонисты кальция и бра.
- •7. Антагонисты кальция и диуретики.
- •Возможные комбинации
- •1. Антагонисты кальция дигидропиридиновые и недигидропиридиновые.
- •3. Иапф и бра.
- •Нерациональные комбинации
- •Глава 5. Гипертонические кризы Определение
- •Общие принципы лечения больного с кризом
- •Основные препараты для лечения кризов
- •1. Нитраты.
- •3. Диуретики.
- •4. Ингибиторы апф.
- •5. Антиадренергические средства.
- •6. Сульфат магния.
- •Контрольные вопросы
- •Тестовые задания
- •Ситуационные задачи
- •Заключение
- •Список условных сокращений
- •Рекомендуемая литература
Глава 3. Гипотензивные препараты
1. Диуретики.
Диуретики – это препараты, прямое действие которых на почки приводит к угнетению реабсорбции натрия и воды и, следовательно, к увеличению объема экскретируемой жидкости.
В соответствии с последними рекомендациями Объединенного национального комитета по борьбе с АГ США (ОНК VII, 2003) и дополнениями к рекомендациям Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по АГ (ВОЗ/МОАГ, 2003) диуретики как исходную терапию АГ следует назначать всем больным АГ, за исключением тех, кто имеет противопоказания.
Классификация диуретиков
Диуретические препараты можно классифицировать по-разному:
по химической структуре,
по механизму диуретического действия,
по локализации действия в нефроне.
По механизму действия выделяют следующие группы диуретиков:
ингибиторы карбоангидразы;
осмотические диуретики;
усиливающие выделение из организма преимущественно Na+, К+, Сl- (петлевые диуретики);
усиливающие выделение из организма Na+, Сl- (тиазиды и тиазидоподобные диуретики);
антагонисты минералокортикоидных рецепторов;
ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов (непрямые антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики).
Наиболее часто диуретики разделяют на три группы в зависимости от места приложения их действия в нефроне, от которого зависит выраженность натрийуретического эффекта, выражаемого в процентах экскретируемого натрия от общего количества натрия, профильтровавшегося в почечных клубочках.
Сильнодействующие диуретики (т. е. вызывающие экскрецию более 15–20% профильтровавшегося натрия):
- органические соединения ртути (в настоящее время не применяются в клинической практике);
- производные сульфамонлантраниловой кислоты (фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид и др.);
- производные феноксиуксусной кислоты (этакриновая кислота, индакринон и др.).
Диуретики с умеренно выраженным натрийуретическим действием (т.е. вызывающие экскрецию 5–10% профильтровавшегося натрия):
- производные бензотиадиазина (тиазиды и гидротиазиды) - хлортиазид, гидрохлортиазид, бендрофлюметиазид, политиазид, циклотиазид и др.;
- сходные по механизму канальцевого действия с тиазидными диуретиками гетероциклические соединения - хлорталидон, метолазон, клопамид, индапамид, ксипамид и др.
Слабодействующие диуретики (т. е. вызывающие экскрецию менее 5% профильтровавшегося натрия):
- калийсберегающие диуретики – амилорид, триамтерен, спиронолактон;
- ингибиторы карбоангидразы – ацетазоламид и др. (при лечении артериальной гипертензии не используются);
- осмотические диуретики - маннитол, мочевина, глицерин и др. (при лечении артериальной гипертензии не используются).
Применяемые при лечении АГ тиазидные, петлевые и калийсберегающие диуретики различают по месту приложения действия на уровне почечных канальцев.
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики подавляют реабсорбцию ионов натрия на уровне той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в корковом слое почек, а также в начальной части дистальных канальцев.
Петлевые диуретики влияют на реабсорбцию ионов натрия в той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в мозговом слое почек. В этом отделе канальцы непроницаемы для воды, но происходит активный транспорт хлора в клетки канальцев, что сопровождается значительной реабсорбцией натрия. Именно блокада транспорта хлора приводит к увеличению натрийуреза и диуреза.
Калийсберегающие диуретики блокируют обмен ионов натрия на ионы калия на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек. Это приводит к задержке калия и подавлению реабсорбции ионов натрия.
Локализация действия диуретиков представлена на рисунке 5.
Na+
60-70%
Na+
5-10%
H2O
Na+
К+
Na+
5-10%
Н+
Фильтрация Na+
Na+
20-25%
Cl-
H2O
Na+
АДГ
H2O
H2O
Cl-
АДГ
транспорт
Рис. 5. Локализация действия диуретиков.
Примечание: 1 – ингибиторы карбоангидразы; 2 – осмотические диуретики; 3 – петлевые диуретики; 4 – тиазидные и тиазидоподобные диуретики; 5 – калийсберегающие диуретики.
Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов приведено в таблице 2.
Таблица 2. Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов
Диуретики |
КФ |
ПК |
Экскреция ионов |
|||||
Na+ |
K+ |
Ca++ |
Mg++ |
Cl- |
HCO3- |
|||
Ингибиторы карбоангидразы |
↓ |
# |
↑ |
↑↑ |
# |
# |
↑ |
↑↑ |
Осмотические |
↑ |
↑ |
↑↑ |
↑ |
↑ |
↑↑ |
↑↑ |
↑ |
Петлевые |
↑ |
↑ |
↑↑↑ |
↑↑ |
↑ |
↑↑ |
↑↑↑ |
↑ |
Тиазиды и тиазидоподобные |
# |
# |
↑↑ |
↑↑ |
↓ |
↑↑ |
↑↑ |
↑ |
Непрямые антагонисты альдостерона |
# |
# |
↑ |
↓ |
↓ |
↓ |
↑ |
# |
Прямые антагонисты альдостерона |
# |
# |
↑ |
↓ |
# |
↓ |
↑ |
# |
Примечание: ↑ - увеличение; ↓ - уменьшение; # - отсутствие влияния.
Фармакокинетика диуретиков
Фармакокинетические параметры диуретиков представлены в таблице 3.
Таблица 3. Фармакокинетические параметры диуретиков
Препараты |
Доза, мг/сут |
БД, % |
Длительность элиминации |
Пути элиминации |
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики |
||||
Гидрохлортиазид |
12,5-50 |
60-80 |
6-18 |
почки |
Хлортиазид |
250-500 |
10 |
6-12 |
почки |
Индапамид |
1,5-2,5 |
90 |
12-24 |
почки + печень |
Ксипамид |
10-40 |
90 |
12-24 |
почки + печень |
Метолазон |
2,5-5 |
50-60 |
12-24 |
почки + печень |
Хлорталидон |
12,5-50 |
65 |
24-72 |
почки + печень |
Петлевые диуретики |
||||
Буметанид |
0,5-4 |
60-90 |
2-5 |
почки + печень |
Торасемид |
2,5-10 |
80-90 |
6-8 |
почки + печень |
Фуросемид |
20-240 |
10-90 |
2-4 |
почки |
Калийсберегающие диуретики |
||||
Амилорид |
5-10 |
50 |
6-24 |
почки |
Триамтерен |
50-150 |
50 |
8-12 |
почки + печень |
Спиронолактон |
25-100 |
70 |
3-5 дней |
печень |
Примечание: БД – биодоступность.
ТД хорошо всасываются в ЖКТ, поэтому назначаются во время или после еды, однократно утром или 2-ух кратно в первой половине дня. При лечении рекомендуется диета богатая калием и с пониженным содержанием поваренной соли. Петлевые диуретики являются сильными мочегонными препаратами, вызывают быстрый, непродолжительный эффект. Их гипотензивный эффект выражен значительно меньше чем у тиазидовых препаратов, увеличение дозы сопровождается обезвоживанием. Назначаются утром натощак.
Механизм гипотензивного действия тиазидных диуретиков (ТД)
Действие ТД по отношению к АД делится на 3 фазы: острую, подострую и хроническую. Острая фаза длится 3-4 недели, и снижение АД при этом наступает за счет увеличения натрийуреза, уменьшения объема внеклеточной жидкости и ОЦК и связанного с этим уменьшения СВ. При приеме с пищей большого количества натрия эффективность лечения ТД может быть низкой или совсем отсутствовать.
В дальнейшем в течение 2-3 недель (подострая фаза) вслед за уменьшением СВ отмечается увеличение активности РАС и САС. Эта нейрогуморальная активация вызывает компенсаторное увеличение ОЦК, который остается все же несколько сниженным.
В хронической фазе приема ТД отмечается снижение ОПСС. Этот процесс связан с изменением активации ионных каналов ГМК и снижением сосудистого тонуса.
Особенности тиазидных диуретиков
1) Умеренный натрийуретический (и диуретический) эффект и более продолжительное действие, чем у петлевых диуретиков.
2) Наибольший диуретический и гипотензивный эффект достигается при назначении сравнительно низких доз ТД (12,5 – 25 мг гидрохлортиазида в сутки или эквивалентные дозы других тиазидных диуретиков). При дальнейшем увеличении дозы увеличения антигипертензивного эффекта не происходит.
3) Снижение эффекта у больных с почечной недостаточностью (уровень креатинина в сыворотке выше 2,0 мг/дл; скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин).
4) Уменьшение экскреции ионов кальция с мочой (кальцийсберегающее действие).
Ряд диуретических препаратов, отличных по химической структуре от ТД, обладают сходными с ними фармакологическими свойствами, что дает основание называть их тиазидоподобными диуретиками. Особое место в группе тиазидоподобных диуретиков занимает индапамид. Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что наряду с диуретическим эффектом он оказывает прямое сосудорасширяющее действие на системные и почечные артерии. Периферическая вазодилатация связана со способностью препарата тормозить вход ионов кальция в ГМК и стимулировать синтез простациклина. Известно, что индапамид способен вызывать реверсию ГЛЖ. Частота побочных эффектов при лечении индапамидом ниже, чем при применении других тиазидных диуретиков.
Близки к индапамиду еще два препарата - ксипамид и метолазон. Эти препараты оказывают значительное натрий- и диуретическое действие даже у больных с выраженной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин).
Особенности петлевых диуретиков (ПД) 1) Выраженный, но кратковременный диуретический эффект.
В период действия ПД экскреция ионов натрия с мочой значительно возрастает, однако после прекращения диуретического эффекта препаратов скорость экскреции ионов натрия уменьшается до уровня ниже исходного. Это явление получило название “феномен рикошета” (или отдачи). Предполагают, что в основе “феномена рикошета” лежит резкая активация РАС и, возможно, других антинатрийуретических нейрогуморальных систем в ответ на массивный диурез, вызываемый ПД. Существование “феномена рикошета” объясняет, почему при приеме 1 раз в сутки петлевые диуретики могут не оказывать существенного влияния на суточную экскрецию ионов натрия. Чтобы добиться выведения ионов натрия из организма и добиться гипотензивного эффекта, короткодействующие ПД (фуросемид и буметанид) приходится назначать 2 раза в сутки. ПД длительного действия (торасемид) не дают эффекта рикошета и потому более эффективны при лечении АГ.
2) Диуретический эффект значительно усиливается по мере повышения дозы.
3) Сохранение эффективности при низкой скорости клубочковой фильтрации, что позволяет использовать ПД для лечения АГ у больных с почечной недостаточностью.
4) Увеличение экскреции ионов кальция с мочой.
5) Большая выраженность нежелательных лекарственных реакций.
Особенности калийсберегающих диуретиков (КД)
1) КД предотвращают потерю калия с мочой, действуя на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек в качестве либо конкурентного антагониста альдостерона (спиронолактон), либо прямых ингибиторов секреции ионов калия (амилорид, триамтерен).
2) Назначаются в комбинации с тиазидными или петлевыми диуретиками в качестве калийсберегающих препаратов.
3) В качестве монотерапии спиронолактон используется при лечении “идиопатического гиперальдостеронизма”, когда гиперсекреция альдостерона обусловлена двусторонней гиперплазией коркового слоя надпочечников.
4) Нежелательные лекарственные реакции включают: гиперкалиемию, гинекомастию и импотенцию у мужчин, нарушения менструального цикла и гирсутизм у женщин.
Побочные эффекты диуретиков
1. Электролитные нарушения:
гипокалиемия, которая может явиться причиной желудочковых аритмий;
гипомагниемия.
2. Метаболические влияния:
нарушение толерантности к углеводам,
повышение в крови уровня ТГ, ХС ЛПНП,
гиперурикемия.
3. Сексуальная дисфункция:
импотенция.
4. Влияние на кровь:
тромбоцитопения,
лейкопения.
5. Ототоксичность (петлевые диуретики).
Противопоказания к назначению диуретиков
подагра,
гипокалиемия.
Взаимодействия
Лекарственные взаимодействия с участием БАБ представлены в табл. 4.
Таблица 4. Лекарственные взаимодействия с участием диуретиков
Аналгетики |
повышение риска нефротоксичности НПВС; уменьшение гипотензивного эффекта; повышение риска гиперкалиемии в сочетании с КСД |
Аспирин |
повышение риска токсичности ацетазоламида |
Антиаритмики |
повышение риска кардиотоксического действия на фоне гипокалиемии |
Антибиотики |
повышение ототоксичности аминогликозидов и ванкомицина петлевыми диуретиками |
Антидепрессанты |
повышение риска ортостатической гипотензии |
Антидиабетические |
ослабление гипогликемического эффекта |
Антигистаминные |
повышение риска желудочковой аритмии при развитии гипокалиемии (астемизол и терфенадин) |
Адреномиметики |
повышение риска гипокалиемии |
бета-блокаторы |
повышение риска желудочковой аритмии при развитии гипокалиемии (соталол) |
витамин Д |
повышение риска гиперкальциемии при назначении с ТД |
ГКС |
уменьшение гипотензивного эффекта |
Литий |
повышение риска токсичности лития |
Миорелаксанты |
усиление гипотензивного эффекта |
Противогрибковые |
повышение риска гипокалиемии |
сердечные гликозиды |
повышение токсичности при развитии гипокалиемии |
соли кальция |
повышение риска гиперкальциемии при назначении с ТД |
соли калия |
гиперкалиемия в сочетании с КСД |
оральные контрацептивы |
ослабление гипотензивного эффекта |
Циклоспорин |
гиперкалиемия в сочетании с КСД |