- •Введение.
- •Часть I.
- •Что такое митохондрии и почему заболевания имеют непосредственную связь с этими структурами?
- •Компенсация дефектов митохондрий.
- •Наследование митохондрий.
- •ЧастьIi
- •Митохондриальные болезни.
- •Диагностика митохондриальных болезней.
- •Классификация митохондриальных болезней.
- •Некоторые митохондриальные болезни.
- •Лечение митохондриальных болезней.
- •Митохондриальная медицина: полоса препятствий.
- •Заключение.
Классификация митохондриальных болезней.
Единой классификации митохондриальных заболеваний не существует из-за неопределённости вклада мутаций ядерного генома в их этиологию и патогенез. Существующие классификации основаны на 2 принципах: участии мутантного белка в реакциях окислительного фосфорилирования и кодируется ли мутантный белок митохондриальной или ядерной ДНК.
На основании двойственности кодирования митохондриальных белков процессов тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования (ядерного и сугубо митохондриального) по этиологическому принципу выделяют 3 группы наследственных болезней.
1. Митохондриальные болезни, обусловленные генными мутациями ядерной ДНК:
- дефекты транспортных субстратов;
- дефекты субстратов утилизации;
- дефекты ферментов цикла Кребса;
- нарушение окислительного фосфорилирования;
- нарушения в дыхательной цепи; дефекты импортации белков.
2. Митохондриальные болезни, в основе которых лежат мутации митохондриальной ДНК:
- спорадические мутации;
- точковые мутации структурных генов;
- точковые мутации синтетических генов.
3. Митохондриальные болезни, связанные с нарушением межгеномных сигнальных эффектов:
- множественные делеции митохондриальной ДНК, но наследуемые по аутосомно-доминантному типу;
-деплеции (уменьшение количества) митохондриальной ДНК, наследуемые по аутосомно-рецессивному типу.
Выделяют также приобретённые митохондриальные болезни, связанные с воздействием токсинов, лекарств, старения.
К настоящему времени достаточно хорошо изучен патогенез митохондриальных болезней. В виде схемы его можно представить поэтапно следующим образом: транспорт субстратов, их окисление, цикл Кребса, функционирование дыхательной цепи, сопряжение тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования. Транспорт субстратов осуществляется с помощью специальных транспортных белков - транслоказ, которые переносят дикарбоновые кислоты, АТФ, АДФ, ионы кальция, глутамат и др. Основные субстраты митохондрий - пируват и жирные кислоты, транспорт которых обеспечивает карнитин-пальмитоил-трансфераза и карнитин.
Окисление субстратов происходит при участии ферментов пируватдегидрогеназного комплекса, состоящего из 3 ферментов: пируватдегидрогеназы, липоат-ацетилтрансферазы и липоамид-дегидрогеназы с образованием ацетил-КоА, который включается в цикл Кребса. Утилизация жирных кислот происходит поэтапно в процессе бета-окисления. В ходе этих реакций образующиеся электроны переносятся в дыхательную цепь митохондрий. Полное разложение пирувата осуществляется в цикле Кребса, в результате которого образуются молекулы NAD и FAD, передающие свои электроны в дыхательную цепь. Последнюю образуют 5 мультиферментных комплексов, 4 из которых осуществляют транспорт электронов, а пятый катализирует синтез АТФ. Комплекс дыхательной цепи находится под двойным контролем ядерного и митохондриального геномов.
С позиций патогенеза можно выделить 3 основные группы митохондриальных заболеваний:
- болезни процессов окислительного фосфорилирования.
- болезни бета-окисления жирных кислот.
- дефекты метаболизма пирувата и цикла Кребса.
С точки зрения ведущего биохимического дефекта митохондриальные болезни подразделяются на следующие группы:
1. Дефекты транспорта субстратов.
- дефицит монокарбокситранслоказы.
- нарушение транспорта карнитин-ацилкарнитина (первичная мышечная недостаточность карнитина, системная недостаточность карнитина, смешанные формы дефицита карнитина, вторичная карнитиновая недостаточность, недостаточность карнитпальмитоилтрансферазы 1 и 2, комбинированная недостаточность карнитина и карнитин-пальмитоилтрансферазы).
2. Дефекты утилизации субстратов.
- Дефекты окисления пирувата:
- недостаточность пируватдекарбоксилазы;
- недостаточность дигидролипоилтрансацетилазы;
- недостаточность дигидролипоилдегидрогеназы;
- недостаточность пируватдегидрогеназы;
- недостаточность пируваткарбоксилазы;
- недостаточность карнитин-ацетилтрансферазы.
3. Дефекты метаболизма свободных жирных кислот: дефекты бета-окисления жирных кислот.
4. Дефекты дыхательной цепи.
- дефекты NADH: KoQ-редуктазного комплекса (с нормальным уровнем карнитина и с карнитиновой недостаточностью).
- дефекты KoQ цитохром Ь, cl-редуктазного комплекса (недостаточность KoQ-10, недостаточность Fe-S-протеинов, недостаточность цитохрома Ь, комбинированная недостаточность цитохромов b и cl).
- недостаточность цитохрома а, аЗ.
- недостаточность цитохрома а, аЗ и b.
5. Дефекты накопления и передачи энергии.
- нарушения окислительного фосфорилирования с гиперметаболизмом (болезнь Люфта).
- нарушения окислительного фосфорилирования без гиперметаболизма.
- недостаточность митохондриальной АТФазы.
- недостаточность адениннуклеотидтранслоказы.
В зависимости от типа мутаций митохондриальные болезни разделяют на 4 группы:
1. Болезни, вызванные точковыми мутациями, приводящими к замене консервативных аминокислот в собственных белках митохондрий. К ним относятся пигментный ретинит и нейроофтальмопатия Лебера, при которой наступает двусторонняя потеря зрения. Выраженность клинических признаков у больных этими заболеваниями коррелирует с количеством мутантной мтДНК, которое у разных больных может варьировать от 5 до 100% всей мтДНК;
2. Болезни, вызванные мутациями в генах т-РНК, приводящими к многочисленным дегенеративным заболеваниям с различной степенью тяжести клинических проявлений, коррелирующей с количеством мутантной мтДНК;
3. Болезни вызванные делениями и дупликациями участков митохондриалъных генов. У человека описано тяжелое заболевание молодого и среднего возраста — отсроченная кардиопатия, при которой обнаружены делеции мтДНК кардиоцитов. Заболевание носит семейный характер. В ряде случаев предполагается Х-сцепленное наследование, что позволяет думать о существовании ядерного гена, мутация которого вызывает делению до 50% мтДНК кардиоцитов;
4. Болезни, вызванные снижением числа копий мтДНК, что является следствием определенных мутаций. К данной группе относятся летальная инфантильная дыхательная недостаточность и синдром молочнокислого ацидоза, при которых число копий мтДНК снижается до 1—2% от нормы. Снижение содержания мтДНК в клетках различных органов приводит к развитию миопатий, нефропатий, печеночной недостаточности и т.д. вследствие ослабления синтеза белков, кодируемых мтДНК.
В настоящее время принята классификация по этиологическому принципу с выделением в каждой группе нескольких подгрупп заболеваний. Она наиболее обоснованна.