Некоторые митохондриальные болезни.

Синдром Пирсона.

Синдром Пирсона впервые описал Н.А. Pearson в 1979 году. В основе его лежат крупные делеции в митохондриальной ДНК, однако они локализованы преимущественно в митохондриях клеток костного мозга. В большинстве синдром Пирсона встречается спорадически.

Симптомы.

Заболевание дебютирует в первые дни и месяцы жизни ребёнка. При этом развиваются тяжёлая злокачественная сидеробластная анемия, иногда панцитопения (угнетение всех ростков костного мозга) и инсулинзависимый сахарный диабет, что связано с фиброзом поджелудочной железы. Ребёнок вял, сонлив, бледен. Характерны диарея, плохая прибавка в весе. Большинство больных погибают в первые 2 года жизни. Однако у тех лиц, которые выжили благодаря частым и интенсивным гемотрансфузиям, спустя несколько лет развивается клиническая картина, напоминающая синдром Кернса-Сейра. Это происходит в результате увеличения содержания мутантной ДНК в мышечных и нервных клетках больного.

Синдром MERRF.

Синдром MERRF (Myoclonic Epilepsy with Ragged-Red Fibers, миоклонус-эпилепсия, «рваные» красные волокна) впервые описан в 1980 году. В последующем заболевание выделили в самостоятельную нозологию.

Причины и патогенез синдрома MERRF.

Синдром обусловлен точковыми мутациями в гене лизиновои тРНК в локусе 8344 и 8356. В результате мутации 8344 снижается аминоацилирование тРНК до 35-50%, уменьшается её содержание и происходит преждевременное завершение трансляции на митохондриальных рибосомах. Эта мутация неспецифичная, её могут определить при других формах поражения нервной системы (например, при миоклонус-миопатии с липомами).

Симптомы .

Заболевание отличается выраженным клиническим полиморфизмом, включая семейный, и носит прогрессирующий характер. Возраст манифестации значительно варьирует от 3 до 65 лет. Заболевание начинается с повышенной утомляемости при физической нагрузке, появления болей в икроножных мышцах, снижения процессов запоминания и внимания. В развёрнутой стадии развивается миоклонус-эпилепсия, в том числе атаксия и деменция. Миоклонус наблюдают в 85% случаев. Он проявляется в виде двусторонних подёргиваний, количество которых довольно вариабельно. Эпилептический миоклонус часто коррелирует с данными ЭЭГ и ЭМГ. Далее присоединяются атаксия и деменция. Шаткость походки и нарушение выполнения координаторных проб также отличаются широкой вариабельностью. Последовательность появления клинических симптомов при синдроме MERRF может меняться. Судороги наблюдают почти у 70% больных, они часто носят тонико-клонический характер, но могут развиваться парциальные эпилептические пароксизмы. Нейросенсорная тугоухость встречается у 50% больных. Она обусловлена поражением периферического отдела слухового анализатора. Миопатический синдром выражен незначительно. В меньшей степени могут развиваться другие изменения: лактат-ацидоз (23%), атрофия зрительных нервов (22%), сенсорные нарушения, периферические нейропатии, снижение сухожильных рефлексов, очаговые неврологические симптомы и др. Ряд авторов указывают на ключевые диагностические признаки: миоклонус-эпилепсию, атаксию, деменцию в сочетании с нейросенсорной глухотой, нарушением глубокой чувствительности и атрофией зрительных нервов.

Тяжесть заболевания и степень прогрессирования отличаются разнообразием даже в пределах одной семьи.

Диагностика синдрома MERRF основана на данных лабораторных исследований (выраженный лактат-ацидоз в крови, повышение уровней лактата и пирувата в ликворе, снижение активности митохондриальных ферментов в биоптатах мышц), ЭЭГ (дезорганизация базовой активности, генерализованные «полиспайк-волны», диффузные медленные волны по всем отведениям и другие), результатах МРТ головного мозга (диффузная атрофия мозга, изменения белого вещества, иногда кальцификация базальных ганглиев). При исследовании биоптатов мышц выявляют типичные «рваные красные волокна.

Основные критерии синдрома MERRF:

- митохондриальный тип наследования;

- широкий возрастной диапазон манифестации болезни (3-65 лет);

- сочетание симптомов миоклонуса, атаксии, деменции и нейросенсорной глухоты, атрофии зрительного нерва и нарушений глубокой чувствительности;

- прогрессирующее течение заболевания;

- лактат-ацидоз;

- характерные ЭЭГ-изменения (комплексы «полиспайк-волна»);

- характерные морфологические изменения мышц (в биоптатах скелетных мышц выявляются «рваные» красные волокна).

Дифференциальную диагностику проводят с эпилептическими синдромами, сопровождающимися миоклониями, а также другими митохондриальными болезнями, при которых встречаются отдельные симптомы, входящие в синдром MERRF.

Лечение синдрома MERRF направлено на коррекцию нарушений энергетического обмена, уменьшение степени лактат-ацидоза, предупреждение повреждений мембран митохондрий свободными радикалами кислорода. С этой целью назначают рибофлавин, никотинамид, цитохром С, коэнзим Q-10, противосудорожные перпараты (производные вальпроевой кислоты, клоназепам и др.).

Синдром множественных делеций митохондриальной ДНК.

Синдром множественных делеций митохондриальной ДНК наследуется по законам Менделя, чаще по аутосомно-доминантному типу.

Причины и патогенез синдрома множественных делеций митохондриальной ДНК наследуются по законам Менделя, чаще по аутосомно-доминантному типу. Для данного заболевания характерно наличие множества делеций нескольких участков мтДНК, приводящих к нарушению структуры и функции ряда митохондриальных генов. Механизм возникновения этих нарушений до конца неясен. Предполагают, что в основе лежат мутации в ядерных регуляторных генах, контролирующих репликацию мтДИК. Мутации в них могут либо облегчить процесс возникновения перестройки мтДНК, либо снижать активность факторов, распознающих или элиминирующих спонтанно возникшие перестройки ДНК. К настоящему времени картировано 3 таких гена, расположенных на хромосомах 10q 23.3-24, Зр14.1-21 или 4q35. Однако пока идентифицирован один ген, который кодирует фермент аденинуклеотидтранслоказу 1, дефицит которой приводит к нарушению обмена аденина и процессов репликации.

Симптомы синдрома множественных делеций митохондриальной ДНК наследуются по законам Менделя, чаще по аутосомно-доминантному типу. Заболевание отличается выраженным клиническим полиморфизмом, возникает чаще на 2-3-м десятилетиях жизни. Характеризуется вовлечением в патологический процесс различных систем: нервной, эндокринной, мышечной, зрительной и др. Наиболее часто при этой патологии наблюдают наружную офтальмоплегию (нарушение нормальных движений глазных яблок), генерализованную миопатию, периферическую полинейропатию, поражение слуховых и зрительных нервов, снижение роста и гипопаратиреоз.

В лабораторных исследованиях обнаруживают лактат-ацидоз и феномен RRF в биоптатах мышечной ткани.

Синдром Вольфрама.

Синдром Вольфрама (синдром DIDMOAD - Diabetes Insipidus, Diabetes Mettitus, Optic Atrophy, Deafness, OMIM 598500) описан впервые D.J. Wolfram и Н.Р. WagenerB 1938 г. как сочетание ювенильного сахарного диабета и оптической атрофии, которое в последующем было дополнено несахарным диабетом и тугоухостью. К настоящему времени описано около 200 случаев данного заболевания.

Синдром отличается генетической гетерогенностью. Наследуется аутосомно-рецессивно. Ген локализован на хромосоме 4р. Патология связана с нарушением коммуникации ядерного и митохондриального геномов. В мышцах и лимфоцитах 60% больных имеют точковые мутации мтДНК, которые встречаются при нейро-оптической атрофии Лебера. Иногда синдром связан с наличием крупной митохондриальной делеции.

Симптомы .

Заболевание развивается в раннем детском возрасте (1-8 лет). Начинается оно с появления симптомов сахарного диабета. При этом формируется ювенильный (неаутоиммунный) сахарный диабет в сочетании с атрофией зрительных нервов. В последующем развивается несахарный диабет центрального генеза (дефицит вазопрессина, наблюдается у 70% больных) и тугоухость (у 60%), которая присоединяется после 10-летнего возраста. Вначале происходит снижение слуха на высоких частотах. Заболевание носит прогрессирующий характер.

У половины больных присоединяется неврологическая симптоматика: миоклонус, судороги, атаксия, дизартрия, нистагм. Иногда развиваются аносмия, инсульты, пигментный ретинит, анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

При УЗИ почек у 50% выявляют аномалии мочевой системы (гидронефроз, дилатацию мочеточников). По данным МРТ обнаруживают атрофию ствола мозга и мозжечка. Нередко отмечают изменения ЭЭГ и электроретинограммы. При морфологическом исследовании биоптатов мышц феномен RRF часто не определяют. Характерно снижение уровня глутаматдегидрогеназы. Уровень активности ферментов дыхательной цепи в пределах нормы.

Синдром MELAS.

Синдром MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, Stroke-like episodes, митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды) - заболевание, обусловленное точковыми мутациями в митохондриальной ДНК.

Симптомы.

Возраст, в котором манифестирует заболевание, широко варьирует от младенческого до взрослого, однако чаще всего первые симптомы появляются в периоде от 5 до 15 лет. Начало болезни часто характеризуется инсультоподобными эпизодами, злокачественными мигренями или задержкой психомоторного развития. Инсульты локализуются чаще в височной, теменной или затылочной областях головного мозга, сопровождаются гемипарезом и имеют тенденцию к быстрому восстановлению. Они обусловлены митохондриальной ангиопатией, характеризующейся избыточной пролиферацией митохондрий в стенках артериол и капилляров сосудов мозга. По мере прогрессирования болезни, на фоне повторных инсультов нарастает неврологическая симптоматика. Присоединяются мышечная слабость, судороги, миоклонии, атаксия и нейросенсорная тугоухость. Иногда развиваются эндокринные расстройства (сахарный диабет, гипофизарный нанизм).

Обследование включает проведение биохимических, морфологических и молекулярно-генетических исследований. Наиболее частая мутация - замена А на G в 3243-м положении. В результате инактивируется транскрипционный терминатор, заключённый внутри гена тРНК. Следовательно, в результате однонуклеотидной замены наступает изменение транскрипционного соотношения рРНК и мРНК и снижение эффективности трансляции. На втором месте по частоте стоит мутация Т на С в 3271-м положении мтДНК, приводящая к развитию синдрома MELAS.

Синдром Кернса-Сейра.

Синдром Кернса-Сейра - это заболевание впервые описано в 1958 г. Большинство случаев обусловлено крупными делециями мтДНК протяжённостью 2-10 тыс. п.н. Наиболее рапространена делеция протяжённостью 4977 п.н. Крайне редко встречаются дупликации или точковые мутации.

Большинство случаев синдрома Кернса-Сейра - спорадические, что можно объяснить высокой скоростью мутирования митохондриального генома. Предполагают, что делеции наиболее часто возникают в митохондриях соматических клеток в период раннего эмбрионального развития. Почти в 50% случаев больные имеют наряду с этой мутацией дупликацию D-петли, унаследованную от матери. Аномально слившиеся в результате делеции гены могут транскрибироваться, но не способны к трансляции и, следовательно, развивается дефицит кодируемых белков.

Симптомы.

Заболевание манифестирует в возрасте 4-20 лет и включает триаду симптомов:

- офтальмоплегию с птозом верхнего века и ограничением движений глазных яблок;

- прогрессирующую слабость мышц проксимальных отделов конечностей;

- пигментную дегенерацию сетчатки.

По мере прогрессирования синдрома Кернса-Сейра присоединяются другие симптомы: поражения сердца (нарушение ритма, атриовентрикулярная блокада, расширение полости желудочков), органа слуха (нейросенсорная глухота), органа зрения (атрофия зрительного нерва), снижается интеллект. Больные умирают от сердечно-сосудистой недостаточности спустя 10-20 лет после начала заболевания. При лабораторном исследовании выявляют: лактат-ацидоз и повышение 3-гидроксибутирата в крови; при морфологическом исследовании биоптатов мышечной ткани обнаруживают феномен RRF («рваные» мышечные волокна). Диагноз уточняют при молекулярно-генетическом исследовании и выявлении крупной делеции в мтДНК. Однако при анализе полученных данных необходимо принимать во внимание существование гетероплазмии, в клетках периферической крови содержится лишь около 5% мутантной ДНК. Большую информацию можно получить при молекулярно-генетическом анализе биоптатов мышц, в которых содержится до 70% мутантной ДНК митохондрий.

Синдром NARP.

Синдром NARP (Neurogenic weakness, Ataxia, Retinitis Pigmentosa, синдром нейропатии, атаксии, пигментного ретинита) впервые описан в 1990 г. Наследуется по материнскому типу.

Причины и патогенез.

В основе заболевания лежит точковая мутация в локусе 8993 мтДНК, относящаяся к классу мисценс-мутаций, когда происходит замена лейцина на аргинин в субъединице шестой митохондриальной АТФазы. Часто выявляют корреляцию между тяжестью клинических проявлений болезни и количеством аномальных мтДНК (уровнем гетероплазмии).

Симптомы.

Клинические проявления включают основные симптомы: нейропатию, атаксию, пигментный ретинит. Часто у детей наблюдают задержку нервно-психического развития, спастичность, прогрессирующую деменцию. Однако время манифестации заболевания значительно варьирует (ранний и поздний дебют). Тяжесть колеблется от злокачественных до доброкачественных форм. Течение прогрессирующее.

По данным лабораторных исследований нередко обнаруживают лактат-ацидоз, однако его может и не быть. При морфологическом исследовании мышц иногда встречается феномен «рваных» красных волокон.

Дифференциальную диагностику проводят с состояниями, сопровождающимися атаксией и пигментным ретинитом (оливопонтоцеребеллярные дегенерации, болезнь Рефсума, абеталипопротеинемия).

Трихополидистрофия Менкеса.

Трихополидистрофия Менкеса (болезнь курчавых волос, OMIM 309400) впервые описана J.H. Menkes в 1962 г. Частота заболевания составляет 1:114 000-1:250 000 новорождённых. Наследуется рецессивно сцепленно с Х-хромосомой. Ген локализован на хромосоме Xql3.3. Вследствие мутации гена развивается дефицит АТФазы, осуществляющей трансмембранный перенос катионов. Полагают, что функция данного белка состоит в переносе меди из клетки во внеклеточную среду. Нарушение обмена этого элемента и его транспорта приводит к дефициту медьсодержащих ферментов: лизилоксидазы, цитохромоксидазы, тирозиназы, моноаминооксидазы, оксидазы аксорбиновой кислоты, супероксиддисмутазы, допамин-бета-гидроксилазы, а также к снижению в крови церулоплазмина. Патогенез связан со снижением всасывания меди в кишечнике, низким уровнем в крови, клетках печени, головного мозга, но повышением её количества в слизистой оболочке кишечника, селезёнке, почках, мышцах, лимфоцитах, фибробластах. Избыток меди связывают с воздействием белка металлотионена, который присутствует в больших количествах в клетках. Дефицит многих ферментов приводит к развитию разнообразных нарушений:

- нарушению синтеза коллагеновых и эластиновых волокон;

- нарушению строения внутренней поверхности сосудов;

- нарушению процессов минерализации костной ткани;

- повышенной ломкости, скрученности волос и их депигментации;

- расстройствам тканевого дыхания;

- повышению в крови и ликворе L-ДОФА, расстройствам нейромедиаторного обмена.

Некоторые авторы высказывают предположение, что дефект при этом заболевании касается цинк-связанного белка, индуцирующего синтез металлотионена, а нарушение обмена меди носит вторичный характер.

Болезнь Менкеса - генетически гетерогенное заболевание.

Симптомы.

Почти половина больных с синдромом Менкеса были рождены недоношенными. Манифестация заболевания в большинстве случаев ранняя - с первых дней жизни. Развивается гипотермия, ребёнок отказывается от еды, плохо прибавляет в весе. В последующем присоединяются судороги, миоклонии мышц лица, конечностей, устойчивые к противосудорож-ному лечению. Ребёнок теряет способность удерживать голову, понижается тонус мышц, который сменяется дистонией и спастическим парезом. Наблюдают резкое отставание нервно-психического развития. Характерный признак - изменённые волосы - редкие, жёсткие, ломкие и перекрученые (pilli torti). Также страдает и кожа - повышенная растяжимость, сухость, бледность. Ребёнок иногда принимает вид «херувима» - гипомимичное, с низким расположением переносицы. Зрение снижено из-за частичной атрофии зрительных нервов. На глазном дне могут быть выявлены микрокисты сетчатки. Изменения костной системы могут проявляться повторными переломами конечностей. Нарушения мочеполовой системы: нефролитиаз, пороки развития (дивертикул мочевого пузыря, гидронефроз, гидроуретер). У ряда больных обнаруживают микроаномалии (микрогнатию, высокое нёбо).

Заболевание носит прогрессирующий характер. Больные обычно погибают на 1-3-м году жизни от септических осложнений или субдуральных кровоизлияний.

При атипичных формах заболевание манифестирует поздно, однако протекает легче и продолжительность жизни больных составляет 13,5 лет.

Описано возникновение заболевания Менкеса у женщин, но, как правило, в этих случаях оно сочеталось с синдромом Шерешевского-Тёрнера. Носительницы гена синдрома Менкеса часто не имеют признаков болезни, однако у 40% из них наблюдают жёсткие скрученные волосы.

По данным ЭЭГ выявляют мультифокальные пароксизмальные изменения или гипсаритмию.

По результатам КТ или МРТ обнаруживают атрофию ткани мозга и мозжечка, снижение плотности участков белого вещества мозга, наличие субдуральных гематотом, расширение сильвиевой борозды, пахигирию.

При рентгенологическом исследовании трубчатых костей обнаруживают утолщение кортикального слоя, изменение метафизарных зон, дифизарную периостальную реакцию.

Прт микроскопии волос: перекрученность вдоль продольной оси (pilli torti), изменение калибра (monilethrix), повышенная ломкость (trichorrhexis nodosa).

При морфологическом исследовании мозга выявляют учасгки дегенерации серого вещества с потерей нейронов и глиоз, особенно в мозжечке. При электронной микроскопии обнаруживают увеличение числа митохондрий, изменение их размеров, электронно-плотные тельца внутри них. В белом веществе - дегенерация аксонов. В коже и внутренней оболочке сосудов - фрагментация эластичных волокон.

В мышечной ткани снижена активность митохондриальных ферментов комплексов 1 и 4 дыхательной цепи.

Синдром Лебера.

Синдром Лебера (синдром LHON - Leber's Hereditary Optic Neuropathy), или наследственная атрофия зрительных нервов, описана Т. Leber в 1871 г.

Причины и патогенез синдрома Лебера.

В основе заболевания лежит точковая мутация мтДНК. Её чаще всего находят в положении 11 778 мтДНК комплекса 1 дыхательной цепи. Она относится к классу мисценс-мутаций, когда происходит замена гистидина на аргинин в структуре дегидрогеназного комплекса 1 дыхательной цепи. Описано также несколько других точковых мутаций мтДНК в разных позициях (3460 с заменой треонина на аланин в субъединице комплекса I и в позиции 14 484 с заменой метионина на валин в субъединице 6 комплекса 1 дыхательной цепи). Выделяют и другие, дополнительные мутации.

Симптомы.

Манифестация заболевания происходит в возрасте от 6 до 62 лет с максимумом в 11-30 лет. Развитие носит острый или подострый характер.

Заболевание начинается с острого снижения зрения на одном глазу, а через 7-8 нед - и на другом. Этот процесс носит прогрессирующий характер, однако полная слепота развивается редко. После периода резкого снижения остроты зрения могут наступить ремиссия и даже улучшение. Страдают в основном центральные поля зрения, нередко со скотомой в центральной части и сохранностью периферических отделов. У части больных одновременно могут отмечаться боли в глазных яблоках при их движении.

Снижение зрения часто сочетается с неврологической симптоматикой: периферической нейропатией, тремором, атаксией, спастическими парезами, умственной отсталостью. При нейропатии нарушается тактильная, вибрационная чувствительность в дистальных отделах конечностей, наблюдается снижение рефлексов (пяточных, ахилловых). Часто у больных обнаруживают костно-суставные нарушения (кифоз, кифосколиоз, арахнодактилию, спондилоэпифизарную дисплазию). Сколиоз наблюдают чаще при мутации 3460. Иногда обнаруживают изменения ЭКГ (удлинение интервала Q-Т, глубокий зубец Q, высокий зубец R).

На глазном дне наблюдают расширение и телеангиэктазию сосудов сетчатки, отёк нейронального слоя сетчатки и диска зрительного нерва, микроангиопатию. При морфологическом исследовании глаз определяют дегенерацию аксонов ганглиозных клеток сетчатки, снижение плотности миелиновых оболочек, разрастание глии.

При исследовании биоптатов мышечных волокон обнаруживают снижение активности комплекса 1 дыхательной цепи.

Диагноз подтверждают при обнаружении основных мутаций мтДНК.

Генетическое консультирование затруднено из-за материнского типа наследования. Отдельные эмпирические данные свидетельствуют о высоком риске для двоюродных братьев (40%) и племянников мужского пола (42%).

Дифференциальную диагностику проводят с заболеваниями, сопровождающимися снижением остроты зрения (ретробульбарным невритом, оптико-хиазмальным арахноэнцефалитом, краниофарингиомой, лейкодистрофиями).

Прогрессирующая склерозирующая полиодистрофия Альперса.

Прогрессирующая склерозирующая полиодистрофия Альперса (OMIM 203700) впервые описана B.J. Alpers в 1931 г. Популяционная частота пока не установлена. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Локализация гена не установлена.

В основе заболевания лежит дефицит ферментов энергетического обмена - пируватдекарбоксилазы, комплексов 1, 3 и 4 дыхательной цепи или цитохромов. Патогенез связан с развитием лактат-ацидоза вследствие нарушения процессов клеточной биоэнергетики.

Симптомы..

Симптомы заболевания развиваются в раннем периоде детства - на 1-2-м году жизни. Болезнь начинается с судорог (парциальных или генерализованных) и миоклонии, устойчивой к противосудорожному лечению. В последующем наблюдают задержку психомоторного и физического развития, потерю ранее приобретённых навыков, мышечную гипотонию, спастические парезы, повышение сухожильных рефлексов, атаксию. Случаются эпизоды рвоты, летаргии, снижения зрения и слуха. Часто развивается гепатомегалия, появляются желтуха, цирроз печени, печёночная недостаточность, которая может привести к гибели детей. Заболевание носит прогрессирующий характер, в 3-4-летнем возрасте такие больные умирают.

Помимо типичных форм выделяют острую неонатальную и позднюю формы заболевания. При неонатальной форме течение приобретает тяжёлый характер сразу после рождения. Отмечают микроцефалию, внутриутробную задержку роста и снижение массы тела, деформацию грудной клетки, ограничение подвижности суставов, микрогнатию, судорожный синдром, затруднение глотания. При поздней форме первые симптомы появляются после 16-18-летнего возраста.

При биохимическом исследовании обнаруживают повышение уровней молочной и пировиноградной кислот, прямого и непрямого билирубина, при поздней диагностике - сниженные уровни альбумина, протромбина и гипераммониемию.

По результатам ЭЭГ выявляют высокоамплитудную медленноволновую активность, полиспайки.

По данным МРТ - усиление сигнала на Т2-снимках в области коры головного мозга, затылочных долей и таламуса.

При морфологическом исследовании в ткани мозга определяют генерализованную атрофию мозга, спонгиозную дегенерацию серого вещества, гибель нейронов, астроцитоз. В печени - жировую дистрофию, пролиферацию жёлчных протоков, фиброз или цирроз, некроз гепатоцитов, аномальные митохондрии (по размеру и форме). В биоптатах мышц определяют накопление липидных субстанций, нарушение строения митохондрий. Феномен RRF обнаруживают редко.

Митохондриальные болезни, обусловленны нарушением обмена пирувата.

Среди генетически детерминированных заболеваний обмена пировиноградной кислоты выделяют дефекты пируватдегидрогеназного комплекса и пируваткарбоксилазы. Большинство этих состояний, за исключением дефицита Е,альфа-компонента

пируватдегидрогеназного комплекса, имеют аутосомно-рецессивный или рецессивный сцепленный с Х-хромосомой тип наследования. Популяционная частота заболеваний не установлена.

В патогенезе заболеваний основная роль принадлежит нарушению метаболизма пирувата - конечного продукта катаболизма углеводов и основного субстрата, который поступает в цикл Кребса. В результате ферментной недостаточности развиваются тяжёлые расстройства, связанные, главным образом, с развивающимся лактат- и пируват-ацидозом.

Клиническая картина.

Выделяют 3 основные клинические формы: врождённый лактат-ацидоз, подострую некротизирующую энцефаломиопатию Лея и интермиттирующую атаксию.

Врождённый лактат-ацидоз отличается ранней манифестацией в первые недели или месяцы жизни ребёнка. Развиваются тяжёлое общее состояние, судороги, рвота, летаргия, дыхательные расстройства, нарушение развития.

Начальные признаки подострой некротизирующей энцефаломиопатии Лея обычно появляются на 1-3-м году жизни. Основные симптомы: задержка психомоторного развития, мышечная гипотония, сменяющаяся дистонией и гипертонусом, тонико-клонические и миоклонические приступы, хореоатетоз, тремор конечностей, координаторные расстройства, вялость, сонливость, респираторный дистресс-синдром, атрофия зрительных нервов, иногда птоз, офтальмоплегия. Течение прогрессирующее. Характерные нарушения отмечают при магнитно-резонансном исследовании головного мозга в виде симметричного двустороннего поражения, в том числе кальцификации базальных ганглиев (скорлупы, хвостатого ядра, чёрной субстанции, бледного шара), а также атрофии коры больших полушарий и вещества мозга. При патоморфологическом исследовании выявляют симметричные области некроза, демиелинизации и губчатой дегенерации в области среднего мозга, моста, подкорковых узлов, таламуса, зрительного нерва.

Интермиттирующая атаксия отличается относительно поздней манифестацией и доброкачественным течением.

Лабораторные исследования. Основные биохимические изменения - метаболический ацидоз, гиперлактат- и гиперпируватацидемия.

Дифференциальная диагностика.

Фенотипические проявления болезней обмена пирувата, обусловленных дефектами пируватдегидрогеназного комплекса или пируваткарбоксилазы, сходны между собой. Для подтверждения диагноза показано исследование активности указанных ферментов в лейкоцитах или фибробластах. При проведении дифференциальной диагностики следует учитывать, что врождённый лактат-ацидоз и подострая некротизирующая энцефаломиопатия Лея представляют собой генетически гетерогенные клинические фенотипы и могут быть связаны с разнообразными наследственными дефектами, в частности, эти состояния могут быть следствием аутосомно-рецессивно или митохондриально наследуемого дефицита комплексов 1, 4 и 5 дыхательной цепи. Обнаружение у больных этих дефектов коренным образом меняет тактику лечения и медико-генетический прогноз.

Лечение.

Комплексное лечение детей, страдающих болезнями обмена пирувата, включает:

- назначение витаминов и кофакторов ферментных систем, участвующих в метаболизме пировиноградной кислоты (тиамин 50-100 мг/сут, тиоктовая кислота 100-500 мг/сут, биотин 5-10 мг/сут), димефосфон 90 мг/кг в сут.

- диетическое лечение, которое необходимо для восполнения развивающегося дефицита ацетил-КоА. Назначают кетогенную диету, обеспечивающую до 75% энергетической потребности за счёт поступления жиров, до 15% - белков и лишь до 10% - углеводов. Сведения об эффективности комплексного лечения больных с дефектами метаболизма пировиноградной кислоты противоречивы.

Митохондриальные болезни, обусловленные нарушением бета окисления жирных кислот.

Изучение митохондриальных болезней, обусловленных нарушением бета окисления жирных кислот с различной длиной углеродной цепи было начато в 1976 г., когда учёные впервые описали больных с дефицитом ацил-КоА-дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот и глутаровой ацидемией II типа. В настоящее время эта группа заболеваний включает не менее 12 самостоятельных нозологических форм, происхождение которых связано с генетически детерминированными расстройствами трансмембранного транспорта жирных кислот (системный дефицит карнитина, дефицит карнитинпальмитоилтрансфераз I и II, ацилкарнитин-карнитинтранслоказы) и их последующего митохондриального бета-окисления (дефицит ацил-КоА и 3-гидрокси-ацил-КоА-дегидрогеназ жирных кислот с различной длиной углеродной цепи, глутаровая ацидемия II типа). Частота дефицита ацил-КоА дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот составляет 1:8900 новорождённых, частота других форм патологии пока не установлена.

Генетические данные и патогенез.

Заболевания имеют аутосомно-рецессивный тип наследования.

Патогенез болезней обмена жирных кислот связан с истощением углеводных запасов в условиях метаболического стресса (интеркуррентных инфекционных болезней, физической или эмоциональной перегрузке, голодании, хирургическом вмешательстве). В подобной ситуации липиды становятся необходимым источником восполнения энергетических потребностей организма. Происходит активация дефектных процессов транспорта и бета-окисления жирных кислот. Вследствие мобилизации омега-окисления происходит накопление в биологических жидкостях дикарбоновых кислот, их токсичных производных, конъюгатов карнитина - в результате развивается вторичная карнитиновая недостаточность.

Симптомы.

Клинические проявления всех болезней обмена жирных кислот имеют большое сходство. Заболевания, как правило, характеризуются приступообразным течением. Существуют тяжёлая (ранняя, генерализованная) и лёгкая (поздняя, мышечная) формы, отличающиеся разной степенью ферментного дефицита или его тканевой локализацией.

Тяжёлая форма манифестирует в раннем возрасте, в том числе в периоде новорождённости. Основные симптомы: рвота, генерализованные тонико-клонические судороги или инфантильные спазмы, прогрессирующие вялость, сонливость, общая мышечная гипотония, нарушение сознания вплоть до комы, расстройство сердечной деятельности (нарушение ритма или кардиомиопатия), увеличение печени (синдром Рея). Заболевание сопровождается летальностью (до 20%) и риском внезапной детской смерти.

Лёгкая форма обычно впервые проявляется в школьном возрасте и у подростков. Развиваются боли в мышцах, слабость, утомляемость, моторная неловкость, тёмная окраска мочи (миоглобинурия).

Характерные дополнительные клинические признаки дефицита 3-гидрокси-ацил-Ко А-дегидрогеназы жирных кислот с длинной углеродной цепью - периферическая нейропатия и пигментный ретинит. У будущих матерей, дети которых, вероятно, будут иметь этот ферментный дефект, нередко осложняется течение беременности - развиваются жировая инфильтрация печени, тромбоцитопения, повышается активность трансаминаз.

Данные лабораторных исследований.

Биохимические расстройства включают: гипокетотическую гипогликемию, метаболический ацидоз, увеличение содержания в крови молочной кислоты, аммиака, повышение активности трансаминаз и креатинфосфокиназы, низкий уровень общего карнитина при увеличении содержания его эстерифицированных форм. В моче обычно обнаруживают высокую экскрецию дикарбоновых кислот с соответствующей длиной углеродной цепи, их гидроксилированных производных и ацил-карнитинов.

Дифференциальную диагностику требуется проводить с митохондриальными энцефаломиопатиями, органическими ацидемиями, кардиомиопатиями другого происхождения, различными видами эпилепсии, ацетонемической рвотой.

Лечение.

Главный способ лечения болезней транспорта и окисления жирных кислот - диетотерапия. Она основана на 2 принципах: исключение голодания (укорочение промежутков между приёмами пищи) и обогащение пищевого рациона углеводами при резком ограничении приёма липидов. Дополнительно для лечения форм патологии, связанных с дефектом транспорта или окисления жирных кислот с длинной углеродной цепью, рекомендовано употребление специальных смесей среднецепочечных триглицеридов (противопоказано при дефекте ацил-КоА-дегидрогеназ жирных кислот со средней и короткой углеродной цепью).

Для медикаментозной коррекции используют левокарнитин (50-100 мг/кг массы в сут в зависимости от возраста и тяжести состояния больных), глицин (100-300 мг/сут) и рибофлавин (от 20 до 100 мг/сут). В период метаболического криза показано внутривенное введение раствора 10% глюкозы из расчёта 7-10 мг/кг в мин под контролем её уровня в крови. Назначение глюкозы не только восполняет тканевый дефицит, но и подавляет липолиз и снижает продукцию токсичных дериватов жирных кислот.

Митохондриальные болезни, обусловленные нарушениями цикла Кребса.

Основные представители этой группы заболеваний в основном связаны с дефицитом следующих митохондриальных ферментов: фумаразы, а-кето-глутаратдегидрогеназного комплекса, сукцинатдегидрогеназы и аконитазы.

Митохондриальные болезни этого класса имеют аутосомно-рецессивный тип наследования. Частота не установлена.

В основе патогенеза лежит расстройство функционирования цикла трикарбоновых кислот, занимающего центральное место в биоэнергетическом обмене клеток.

Симптомы.

Заболевание манифестирует в раннем возрасте. В клинической картине наблюдают тяжёлую прогрессирующую энцефалопатию, микроцефалию, судороги, нарушение мышечного тонуса. Дефицит сукцинат-дегидрогенеазы может характеризоваться клиническими признаками, напоминающими синдром Кернса-Сейра (нарушением сердечной проводимости, кардиомиопатией, атаксией, снижением остроты зрения) или проявляться подострои некротизирующей энцефаломиопатией Лея.

Лабораторные исследования.

Биохимическое обследование детей обычно выявляет умеренный метаболический ацидоз, увеличение уровня молочной кислоты в крови, высокую почечную экскрецию соответствующих метаболитов цикла Кребса. Могут отмечаться лёгкая гипогликемия, небольшое повышение содержания аммиака в крови. В фибробластах и миоцитах определяют резкое снижение активности соответствующего ключевого фермента.

Дифференциальная диагностика направлена на исключение митохондриальных энцефаломиопатий, обусловленных дефектом электронного транспорта и окислительного фосфорилирования, лактат-ацидоза, симптоматической эпилепсии, перинатальной энцефаломиопатий.

Лечение.

Для стимуляции энергетического обмена в комплексе лечения используют различные кофакторы энзимных реакций: коэнзим Q-10 по 60-90 мг/сут, витамины В1, В2, В6, никотинамид по 30-60 мг/сут, препараты левокарнитина (25-50 мг/кг в сут) в течение 3-4 мес, цитохром С по 2-4 мл внутримышечно или внутривенно (10 инъекций на курс). Рекомендовано частое кормление с увеличением потребления углеводов до 60% калорийности рациона. Несмотря на лечение, его эффективность требует дальнейших исследований и доказательств.

Митохондриальные болезни, обусловленные дефектами электронного транспорта и окислительного фосфорилирования.

Популяционная частота данной группы болезней составляет 1:10 000 живорождённых, а болезней, обусловленных дефектом митохондриальной ДНК, ориентировочно 1:8000.

Причины.

Митохондриальные заболевания, обусловленные дефектами электронного транспорта и окислительного фосфорилирования, отличаются генетической гетерогенностью, что обусловлено двойственностью генетического контроля (ядерной и митохондриальной ДНК) процессов электронного транспорта. Подавляющее большинство состояний, обусловленных ядерными мутациями, в родословной наследуются по аутосомно-рецессивному типу за исключением три-хополидистрофии Менкеса.

Те заболевания, которые обусловлены мутациями митохондриальной ДНК, наследуются по материнской линии (цитоплазматическое наследование). Делеции её, как правило, в родословной встречаются спорадически. Нарушения межгеномного взаимодействия - ядерно-кодируемые множественные митохондриальные мутации и деплеции (снижение числа копий ДНК) - могут иметь аутосомно-доминантный или аутосомный тип наследственной передачи.

В патогенезе данной группы болезней основная роль принадлежит генетически обусловленному дефициту ферментных комплексов дыхательной цепи, окислительного фосфорилирования, а также дефекту структурных митохондриальных белков и расстройствам трансмембранного транспорта специфических протеинов. В итоге происходит нарушение функционирования всей системы тканевого дыхания, страдают окислительно-восстановительные процессы в клетках, а в митохондриях и цитоплазме накапливаются недоокисленные продукты и развивается лактат-ацидоз.

Симптомы.

Характерная особенность заболеваний, связанных с дефектом дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования, - их прогрессирующее течение и широкий возрастной диапазон манифестации клинических симптомов - от периода новорожденности до взрослого состояния. В периоде новорожденности или в первые 3 месяца жизни развиваются врождённый лактат-ацидоз, синдром Пирсона, фатальная и доброкачественная младенческая миопатия, трихополидистрофия Менкеса, на 1-2-м году жизни - болезнь Лея и болезнь Альперса. После 3-летнего возраста и позже - синдромы Кернса-Сейра, MELAS, MERRF, оптическая нейропатия Лебера, прогрессирующая наружная офтальмоплегия, митохондриальная миопатия, мионейрогастроинтестинальная энцефалопатия и др.

На первый план в развёрнутой стадии болезни выступают следующие симптомы: респираторный и нейродистресс-синдром, задержка психомоторного развития, судороги, атаксия, офтальмоплегия, снижение толерантности к физической нагрузке, миопатический синдром. Кроме этого часто присоединяются признаки поражения других органов и систем: сердечно-сосудистой (кардиомиопатия, нарушение сердечной проводимости), эндокринной (сахарный и несахарный диабет, дисфункции щитовидной железы, гипопаратиреоз), органов зрения и слуха (атрофия зрительных нервов, пигментный ретинит, катаракта, тугоухость), почек (тубулярные расстройства), печени (увеличение размеров). У больных часто наблюдают нарушение физического и полового развития.

При лабораторном исследовании обнаруживают признаки, которые свойственны митохондриальным заболеваниям, - метаболический ацидоз, увеличение в крови уровней молочной и пировиноградной кислот, кетонемию, часто выявляемую только после нагрузки углеводами, снижение уровня общего карнитина, повышение экскреции с мочой органических кислот (молочной, дикарбоновых кислот, 3-метилглутаконовой, трикарбоновых кислот цикла Кребса и др.). Иногда отмечают увеличение содержания аммиака в крови и гипогликемию. В лейкоцитах или фибробластах определяют снижение активности ферментных комплексов дыхательной цепи.

В биоптатах мышечной ткани при световой микроскопии выявляют характерный феномен RRF и гистохимические признаки митохондриальной недостаточности (сниженные показатели активности ферментов дыхательной цепи). При электронной микроскопии часто обнаруживают аномальные митохондрии и изменение их количества.

Абсолютный критерий поражения мтДНК - обнаружение мутаций митохондриальной ДНК (точковые мутации, единичные и множественные делеции, дупликации и др.), которые можно выявить с помощью современных методов молекулярно-генетического анализа в биоптатах мышечной ткани. Однако отсутствие митохондриальной мутации не исключает полностью диагноз митохондриальной болезни, так как это может быть связано с наличием у больных редких мутаций, мозаичностью поражения клеток и тканей, а также возможностью повреждения ядерной ДНК.

Дифференциальную диагностику проводят с нервно-мышечными заболеваниями, миастенией, болезнями нарушенного р-окисления жирных кислот, органическими ацидемиями, кардиомиопатиями, сахарным диабетом, рассеянным склерозом, последствиями перинатального поражения нервной системы и др.

Лечение детей, страдающих митохондриальными заболеваниями, обусловленными дефектами электронного транспорта и окислительного фосфорилирования, должно быть поликомпонентным с назначением адекватной диеты и разнообразных лекарственных средств. Сочетанное применение препаратов, дифференцированно влияющих на разные этапы энергетического метаболизма, оказывает положительный эффект по сравнению с монотерапией отдельными медикаментами.

Особенность диетотерапии - уменьшение содержания углеводов в пищевом рационе до 10 г/кг, поскольку высокое потребление легкоусваяемых углеводов при нарушении функции дыхательной цепи углубляет существующий дефект клеточного энергообмена.

Для коррекции процессов нарушенного транспорта электронов назначаются коэнзим Q-10 (90-200 мг/сут не менее 6 мес), янтарная кислота (5 мг/кг в сут, прерывистыми курсами по 3-4 дня и общей продолжительностью 3 мес) и цитохром С (4 мл в/м или в/в ежедневно, 3-4 курса по 10 инъекций в год).

Корректоры транспорта электронов сочетают с кофакторной терапией, улучшающей протекание энзимных реакций клеточного энергообмена (никотинамид 60-100 мг/сут, витамины В,, В2, В6 10-20 мг/сут, биотин 1-5 мг/сут), тиоктовая кислота 50-100 мг/сут, препараты левокарнитина 25-30 мг/кг в сут). Для борьбы с ацидозом используют димефосфон (30 мг/кг или 1 мл 15% раствора на 5 кг массы 3 раза в день в течение 1 мес). Назначают антиоксиданты: витамин Е (100-200 мг/сут), аскорбиновая кислота (500 мг/сут).