Глава 4 фармакокинетика нестероидных противовоспалительных препаратов

Нестероидные противовоспалительные препараты выпускаются в различных лекарственных формах для перорального, ректального, парэнтерального и местного применения. Однако наиболее широко применяемыми их лекарственными формами являются таблетки и капсулы. После приема внутрь большинство НПВП характеризуются высокой биодоступностью. Биодоступность показывает количество препарата, попавшее в системную циркуляцию (общий кровоток), по отношению к введенной дозе в процентах. НПВП после приема внутрь быстро и полно всасываются в желудочно-кишечном тракте, преимущественно в желудке и в верхнем отделе тонкого кишечника. Для некоторых препаратов (АСК, диклофенак) характерен эффект первого прохождения через печень, что снижает их системную биодоступность (табл.1).

Максимальные концентрации в крови создаются в среднем через 1 - 3 часа. Характерной чертой всего класса НПВП является высокая степень связывания с альбуминами крови (90-99%), что определяет различные варианты лекарственного взаимодействия НПВП, а также диктует необходимость корректировки дозы при гипо- и диспротеинемиях. Большинство НПВП хорошо проникают в синовиальную жидкость, обеспечивая терапевтический уровень местных концентраций. Для некоторых препаратов эти концентрации равны или превышают соответствующие в сыворотке крови (ибупрофен, диклофенак).

Таблица 1

Фармакокинетика наиболее часто применяемых НПВП

Препарат	Т1/2 (час)	Связыва-ние с белком (%)	Биотрансформация	Экскреция (%)
АСК	0,2	80	Гидролиз в ЖКТ, печени и крови до салицилатов, затем – в печени	С мочой
Диклофенак	1-2	99	В печени – 50 при первом прохождении	С мочой –40-65, с калом -35
Ибупрофен	2	99	В печени	С мочой
Индометацин	6-12	90	В печени	С мочой –60
Кетопрофен	1-35	94	В печени	С мочой-80
Кеторолак	2-8	99	В печени	С мочой
Миелоксикам	22	>99	В печени	С мочой –20, с калом –20
Напроксен	12-15	99	В печени	С мочой –95
Нимесулид	2-3	До 99	В печени	С мочой -70
Пироксикам	35-45	99	В печени	С мочой –66, с калом –33
Целекоксиб	11	97	В печени	С мочой

НПВП метаболизируются в печени, в подавляющем большинстве случаев микросомальными монооксигеназами. Для ряда препаратов точно установлены изоферменты цитохрома Р-450, осуществляющие их метаболизм. Так, показано, что изоформа 2С9 ответственна за метаболическую инактивацию диклофенака, ибупрофена, напроксена, пироксикама, супрофена, целекоксиба. Некоторые препараты обладают свойствами ингибиторов активности изоферментов системы цитохрома Р-450. Так, индометацин является ингибитором изоформы 2С19, ответственной за печеночный метаболизм противоэпилептических препаратов, ингибиторов протонового насоса, некоторых антидепрессантов и прочих препаратов; индометацин одновременно и сам метаболизируется этим изоферментом. Фенилбутазон ингибирует изофермент 2С9, метаболизирующий большинство НПВП, блокаторы рецепторов ангиотензина 11 – ирбесартан и лозартан, некоторые сахароснижающие и другие препараты. Целекоксиб является ингибитором по отношению к цитохрому 2D6, ответственному за метаболизм большинства психотропных препаратов и бета-адреноблокаторов. Гепатотоксическое действие наиболее выражено у препаратов, обладающих эффектом первого прохождения через печень - АСК, диклофенака, а также у индометацина и фенилбутазона.

Основным путем элиминации является почечный. НПВП характеризуются различной интенсивностью процессов биотрансформации (превращений в печени) и почечной экскреции. Это и определяет различие в их длительности действия. Период полувыведения (Т_1/2) - время, необходимое для снижения концентрации препарата в крови на 50%, колеблется у разных препаратов от 1 часа до 24 и более часов. Длительность периода полувыведения определяет кратность назначения препаратов. В соответствии с этим НПВП подразделяют на три группы по продолжительности действия.

Препараты короткого действия (Т_1/2 = 1-8 часов, назначают 3 раза в сутки)

• Ибупрофен

• Индометацин

• Фенопрофен

• Диклофенак

• Кетопрофен

• Нимесулид и др.

Препараты средней продолжительности действия (Т_1/2 = 10-20 часов, назначают 1-2 раза в сутки):

• Напроксен

• Дифлунисал

• Мелоксикам

• Целекоксиб

• Рофекоксиб

Препараты длительного действия (Т_1/2 > 24 часов, назначают 1 раз в сутки):

• Пироксикам

• Фенилбутазон

Улучшение фармакокинетических характеристик НПВП достигнуто созданием лекарственных форм пролонгированного действия (ретардных форм). Медленное высвобождение действующего вещества позволяет длительно поддерживать достаточно высокий, постоянный уровень препарата в крови, сократить число приемов в день и добиться некоторого (но не полного!) улучшения переносимости НПВП со стороны желудочно-кишечного тракта. Наиболее хорошо зарекомендовали себя пролонгированные формы диклофенака, ибупрофена и флурбипрофена.