29.1.4. Макролиды и азалиды

Антибиотики этой группы в основе своей молекулы содержат макроцикл ичес-кое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами. Представителями мак-ролидов являются эритромицин, олеандомицин, рокситромицин, кларитроми-цин, а азалидов — азитромицин.

Эритромицин (эритран, эритроцин) продуцируется Streptomyces erythreus. Наиболее чувствительны к нему грамположительные кокки и патогенные спиро­хеты. Однако в спектр его действия входят также грамотрицательные кокки, па­лочки дифтерии, патогенные анаэробы, риккетсии, хламидии, микоплазмы, воз­будители амебной дизентерии и др. (см. рис. 29.1). Таким образом, по влиянию на различные микроорганизмы эритромицин напоминает бензилпенициллин, но спектр его действия несколько шире.

Механизм действия эритромицина заключается в угнетении синтеза белка ри­босомами бактерий. Связано это с угнетением фермента пептидтранслоказы.

Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается не полностью, но в до­статочной степени для того, чтобы в крови и тканях создались бактериостатичес-кие концентрации. Следует учитывать, что в кислой среде желудка эритромицин частично разрушается, поэтому вводить его следует в кислотоустойчивых капсу­лах или в таблетках (драже) со специальным покрытием, обеспечивающим выс­вобождение эритромицина только в тонкой кишке. Препарат легко проникает в различные ткани, в том числе через плаценту. В значительных концентрациях на­капливается в фагоцитах (как и другие макролиды). В ткани мозга в обычных ус­ловиях не поступает. Длительность действия 4—6 ч. Выделяется с желчью и час­тично почками.

Применение эритромицина ограничено, так как к нему быстро развивается устойчивость микроорганизмов. Поэтому его относят к антибиотикам резерва и используют в тех случаях, когда пенициллины и другие антибиотики оказывают­ся неэффективными. Назначают эритромицин внутрь (основание эритромици­на) и местно.

Эритромицин — малотоксичный антибиотик и относительно редко вызывает побочные эффекты. Иногда возникают диспепсические нарушения, аллергичес­кие реакции, возможна суперинфекция.

29.1.5. Тетрациклины

Тетрациклины включают группу антибиотиков, структурную основу которых составляют 4 конденсированных 6-членных цикла (см. структуры). Биосинтети­ческим путем (ферментацией) получают следующие препараты: окситетрацик-л и на д и гид рат (террамицин, тетран, тархоцин) — продуцент Streptomyces rimosus, тетрациклин (десхлорбиомицин) — продуцент Streptomycesaureofaciens¹. Демек-лоциклин продуцируется мутантным штаммом Streptomyces aureofaciens

Тетрациклины обладают широким спектром действия (см. рис. 29.1). Они ак­тивны в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков; возбу­дителей бациллярной дизентерии, брюшного тифа; патогенных спирохет; воз­будителей особо опасных инфекций — чумы, туляремии, бруцеллеза, холеры; риккетсий; хламидий, некоторых простейших (возбудителей амебной дизенте­рии). На протеи, синегнойную палочку, истинные вирусы и патогенные грибы тетрациклины не действуют. По влиянию на грамположительные микроорга­низмы они уступают пенициллинам. Постепенно развивается устойчивость к тетраци клипам¹.

Механизм их противомикробного действия связан с угнетением внутрикле­точного синтеза белка рибосомами бактерий. Кроме того, тетрациклины связы­вают металлы (Mg²⁺, Са²⁺), образуя с ними хелатные соединения, и ингибируют ферментные системы. Тетрациклины оказывают бактериостатическое влияние. Наиболее активны в отношении размножающихся бактерий. По активности все тетрациклины сходны.

Всасываются тетрациклины из желудка и тонкой кишки. Абсорбция неполная (особенно после приема пищи), но достаточная для того, чтобы обеспечить в орга­низме бактериостатические концентрации. Максимальные концентрации в плаз­ме крови при введении тетрациклинов внутрь достигаются через 2—4 ч.

Тетрациклины образуют хелатные соединения с ионами кальция, железом, алю­минием, которые не абсорбируются. Поэтому всасывание тетрациклинов нару­шается при содержании в пище этих ионов (например, ионов кальция в молоке и молочных продуктах) или веществ, в состав которых входят эти ионы (например, антацидные средства). В этом отношении особое место занимают доксициклин и миноциклин, которые лишь в небольшой степени образуют хелатные соедине­ния с ионами кальция и поэтому наличие в пищеварительном тракте пищевых масс и ионов кальция не сказывается на их всасывании, которое происходит пол­но и быстро.

В циркулирующей крови значительная часть тетрациклинов связывается с бел­ками плазмы (от 20 до 80%).

Тетрациклины хорошо проникают через многие тканевые барьеры, в том чис­ле через плацентарный. Определенные их количества проходят через гематоэн­цефалический барьер. Однако при введении тетрациклинов внутрь бактерио­статические их концентрации в ликворе обычно не накапливаются. Для этого требуется очень высокое содержание антибиотиков в крови, что легче достига­ется при парентеральном (особенно при внутривенном) введении препаратов (например, доксициклина гидрохлорида). Миноциклин практически не прони­кает в ткани мозга.

Небольшие количества тетрациклинов обнаруживаются в печени и костях в течение очень длительного времени.

Тетрациклины имеют широкие показания к применению. Они эффективны при риккетсиозах, сыпном тифе, пневмонии, вызванной микоплазмами, при ин­фицировании хламидиями (пневмонии, пситтакозе, трахоме и др.), при гонорее, сифилисе, возвратном тифе, бруцеллезе, туляремии, холере, при бациллярной и амебной дизентерии, при кокковой инфекции, лептоспирозах и т.д. Тетрацикли­ны используют при развитии устойчивости микроорганизмов к пенициллинам и стрептомицину или при сенсибилизации больного к этим антибиотикам. На­значают их чаще внутрь с интервалом 4—8 ч. Кроме того, их растворимые соли вводят парентерально (внутривенно, внутримышечно, в полости тела). Под моз­говые оболочки тетрациклины не инъецируют, так как у них выражено раздража­ющее действие. Местно их применяют чаще всего в мазях при заболеваниях глаз (особенно при трахоме).

Тетрациклины оказывают ряд неблагоприятных эффектов. Так, они могут вы­зывать аллергические реакции. При этом поражаются кожные покровы, возмож­на легкая лихорадка и др. Аллергические реакции на тетрациклины наблюдаются значительно реже, чем на пенициллины и цефалоспорины.

Из побочных эффектов неаллергической природы прежде всего следует отме­тить раздражающее действие (особенно выражено у окситетрациклина). При при­еме препаратов внутрь оно является одной из основных причин диспепсических явлений (тошноты, рвоты, диареи), глоссита, стоматита и других нарушений со стороны слизистой оболочки пищеварительного тракта. Вследствие раздражаю­щего действия внутримышечные инъекции болезненны, внутривенная инфузия может приводить к тромбофлебитам.