6. Учебный материал Классификация средств, влияющих на н - холинорецепторы а. Холинопозитивные средства (н-холиномиметики)

Цититон

Лобелина гидрохлорид

Б. Холинонегативные средства (Блокаторы Н-холинорецепторов или связанных с ними ионных каналов)

1. Ганглиоблокирующие средства

Триметафан (арфонад)

Трепирия йодид (гигроний)

Гексаметоний (бензогексоний)

Азаметоний бромид (пентамин)

2. Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия)

а) Антидеполяризующие

Тубокурарина хлорид

Панкурония бромид

Пипекурония бромид (ардуан)

б) Деполяризующие

Суксаметоний йодид (дитилин)

Н – холинорецепторы

Н_н – холинорецепторы (нервного типа) Н_м – холинорецепторы (мышечного типа)

1. ЦНС 1. мембраны клеток скелетной мускулатуры

2. вегетативные ганглии

3. синокаротидная зона

4. хромаффинная ткань надпочечников

Холинопозитивные средства

Н-холиномиметики – оказывают прямое стимулирующее действие на холинорецепторы.

К этой группе относятся алкалоиды никотин, лобелин и цитизин.

Для никотина характерно двухфазное действие на холинорецепторы: малые и средние дозы возбуждают Н-холинорецепторы, большие дозы – блокируют Н-холинорецепторы (встречается при отравлении).

Смертельная доза никотина - около 60 мг (в одной сигарете содержится около 1 мг никотина) Острое отравление никотином проявляется следующими симптомами: артериальная гипертензия (возможен и коллапс), брадикардия сменяющаяся тахикардией (возможно развитие и других аритмий), гиперсаливация, тошнота, рвота, диарея, сужение зрачков (затем возможно расширение), возможны расстройства зрения, слуха, судороги, одышка переходит в угнетение дыхания.

Лечение – ИВЛ, противосудорожная терапия (диазепам), гипотензивные препараты (блокаторы кальциевых каналов, α-адреноблокаторы), противоаритмические средства (ß-адреноблокаторы, М-холиноблокаторы и др.)

Холиномиметические эффекты никотина

Локализация действия	Эффекты
ЦНС	улучшает настроение, увеличивает прилив сил – способствует развитию психической зависимости, элементам физической зависимости токсические дозы – судороги, кома, паралич дыхательного центра
Гипоталамо-гипофизарная система	Уменьшение секреции соматотропного гормона – нарушение физического развития Уменьшение гонадотропинов – нарушение полового развития
Н-холинорецепторы синокаротидной зоны	стимулируют дыхание одышка ↑ АД
Н-холинорецепторы мионеврального синапса	повышение тонуса скелетных мышц в токсических дозах – остановка дыхания
Н-холинорецепторы симпатических ганглий Н-холинорецепторы хромаффинной ткани надпочечников	Повышение АД ведет к развитию гипертензии тахиаритмии – к ИБС Нарушение периферического кровообращения – к эндартерииту
Н-холинорецепторы парасимпатики	бронхи – повышается секреция желез активность мерцательного эпителия снижается, это ведет к ХОБЛ ЖКТ – гастриты (усиление секреции), диарея (стимуляция перистальтики), слюнотечение
Микросомальная система печени	Индуцирование (преимущественно CYP1A2)

Хроническое отравление никотином связано с курением табака. Состав табачного дыма сложен, в нем идентифицировано около 500 веществ. Содержание отдельных веществ различно в разных видах табака, и их поступление в организм зависит от вида курения. Основным фармакологически активным веществом служит никотин (острые эффекты) и смола (хроническое действие). Дым сигар и табака курительных трубок отличается щелочной реакцией (рН 8,5), никотин находится в относительно неионизированном состоянии в жирах и быстро всасывается из полости рта, поэтому у курильщиков сигар и трубок он не вдыхается, в связи с чем у них ниже частота летальности от рака легких. Дым сигарет отличается кислой реакцией (рН 5,3), никотин находится в нем преимущественно в ионизированной форме и не растворим в липидах. Всасывание его в достаточном количестве возможно только в том случае, если дым проникает в легкие, большая всасывающая поверхность которых компенсирует относительно низкую растворимость в липидах. В связи с этим курильщики сигарет вдыхают дым, поэтому летальность от рака легких среди них велика. Количество всасываемого курильщиками никотина варьирует от 90% (у вдыхающих дым) до 10% (у не вдыхающих его). В дыме табака содержится 1 —5 % окиси углерода, поэтому у привычных курильщиков 3—7% (а у злостных курильщиков до 15%) гемоглобина представлено карбоксигемоглобином, не участвующим в процессе переноса кислорода. При ишемической болезни сердца это способствует снижению способности миокарда переносить физическую нагрузку. В плазме t1/2 карбоксигемоглобина составляет примерно 4 ч, поэтому если злостный курильщик несколько уменьшает число выкуриваемых в день сигарет, это практически не влияет на концентрацию карбоксигемоглобина. Хроническая карбоксигемоглобинемия становится причиной полицитемии. В конденсатах табачного дыма сигарет, сигар и курительных трубок идентифицированы вещества (полициклические углеводороды, N-нитросоединения), обладающие канцерогенными свойствами в опытах на животных. Эти вещества могут индуцировать печеночные ферменты, что наблюдается у курильщиков.

Риск развития бронхитов и эмфиземы легких у курильщиков повышается в 10 раз. Среди мужчин рак лёгких превалирует в смертности от новообразований, что обусловлено большой долей курильщиков-мужчин в населении практически всех стран.

Курение — один из ведущих факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. У курильщиков риск смерти от инфаркта миокарда в 2-4 раза выше, чем у некурящих. Курение повышает риск смерти от инсульта в 2-4 раза. Поскольку курение вызывает сужение артерий, у курильщиков повышается риск развития заболеваний периферических сосудов, таких, как обструкция крупных артерий рук и ног, что приводит к трофическим нарушениям вплоть до развития гангрены.

Курение также может стимулировать секрецию соляной кислоты париетальными клетками желудка и расслабление мышц нижнего пищеводного сфинктера, способствуя, таким образом, возникновению гастроэзофагеальных рефлюксов. Курение является фактором, способствующим возникновению гастрита. Курение увеличивает вероятность развития функциональной диспепсии в 2 раза.

Экспериментально показано, что никотин угнетающе действует на центры эрекции и эякуляции в спинном мозгу, следствием чего может стать ослабление эрекции и преждевременное семяизвержение. Также причиной снижения эрекции при курении может стать сосудосуживающий эффект никотина.

Курение также увеличивает вероятность и других видов злокачественных опухолей. В их число входят злокачественные опухоли полости рта, пищевода, гортани, поджелудочной железы, желудка, толстой кишки, почки, мочевого пузыря, печени, простаты.

Н-холиномиметики – цититон, лобелина гидрохлорид.

Основные эффекты лекарственных средств этой группы заключаются: в оказании аналептического действия за счет рефлекторной стимуляции (через н-холинорецепторы синокаротидной зоны) дыхательного центра; в повышении АД в результате взаимодействия с Н-холинорецепторами хромаффинной ткани надпочечников (за счет усиления выброса адреналина) и симпатических ганглиев (за счет усиления симпатической импульсации к сердцу и сосудам).

Стимулируют Н-холинорецепторов, расположенных в вегетативных ганглиях (симпатических и парасимпатических), синокаротидной зоне и мозговом веществе надпочечников, в ЦНС. Оказывают гипертензивное действие. В больших дозах вызывают аналептический эффект. Аналептическое действие обусловлено рефлекторной стимуляцией дыхательного центра усиленными импульсами, поступающими от каротидных клубочков. Одновременное возбуждение симпатических ганглиев и надпочечников приводит к повышению АД.

Снижают никотиновую зависимость (связано с конкурентным взаимоотношением в области н-холинорецепторов и биохимических субстратов, с которыми в организме взаимодействует никотин).

Препараты этой группы вызывают изменение «вкуса» курения на неприятный; уменьшают стремление к курению и облегчают проявления абстинентного синдрома, связанного с прекращением курения.

С появлением лекарственных средств, обладающих более избирательным и выраженным гипертензивным действием, а также в связи с расширением возможностей реанимационных мероприятий (например, ИВЛ) указанные эффекты Н-холиномиметиков утратили свою прежнюю клиническую значимость.

В настоящее время основным аспектом их применения является воспроизведение н-холиномиметических эффектов никотина. Применение этих препаратов позволяет ослабить выраженность абстинентного синдрома при отказе от курения. Сегодня их используют для лечения табакозависимости «Табекс», «Лобесил», «Гамибазин».