Идиопатический фиброзирующий альвеолит; диффузный интерстициальный пневмофиброз; синдром Хаммена-Рича.
Идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА) является одним из наиболее часто встречающихся и, в то же время, плохо изученных заболеваний из группы интерстициальных заболеваний лёгких (ИЗЛ). ИФА характеризуется диффузным поражением альвеолоцитов I и II типов и интерстициальной ткани лёгких, состоящей из клеток мезенхимного происхождения (фибробластов, миофибробластов, реже - моноцитов, макрофагов, лимфоцитов), коллагеновых волокон и протеогликанов (нередко в процесс бывает вовлечен эндотелий капилляров; трахея, бронхи и терминальные бронхиолы не затрагиваются, но возможно воспаление дыхательных бронхиол, а также альвеолярных ходов и мешочков), что приводит к развитию пневмосклероза, нарушению газообмена, прогрессирующей дыхательной недостаточности, гипертензии малого круга кровообращения, лёгочного сердца и в конечном итоге к гибели больного. Встречается относительно редко (ок. 7 - 10 случаев на 100 тыс. населения), в развитии этой формы большое значение имеют аутоиммунные нарушения (гиперчувствительность III типа, реакции иммунных комплексов). Характерны серозно-фибринозное пропитывание альвеолярных перегородок, накопление в альвеолах экссудата, богатого фибрином, макрофагами и особенно нейтрофилами, выраженное разрастание соединительной ткани и её склерозирование, гиалиновые мембраны в альвеолах. Лёгкие плотные, красно-бурого цвета с сетью сероватых полосок и очагами буллёзной эмфиземы
В норме в просвете альвеол и между альвеолоцитами всегда присутствуют клетки иммунной системы ( альвеолярные макрофаги, дендритные клетки и лимфоциты ), а также небольшое число нейтрофилов и эозинофилов .
Жидкость, полученная при бронхоальвеолярном лаваже, имеет следующий клеточный состав: 80% альвеолярных макрофагов, 10% лимфоцитов (из них 70% приходится на Т-лимфоциты), 1- 5% В-лимфоцитов и плазматических клеток, 1-3% нейтрофилов и 1% эозинофилов. Соотношение лимфоцитов CD4 и CD8 в норме составляет 3:2.
На самой ранней, обратимой стадии заболевания в ответ на повреждение повышается проницаемость аэрогематического барьера, образованного слоем альвеолоцитов I типа и эндотелием прилежащих капилляров. В результате возникает интерстициальный отек, а в просвете альвеол появляются экссудат и гиалиновые мембраны, представляющие собой слущенные альвеолоциты (начинается альвеолит).
Если альвеолит не разрешается, возникает воспалительная инфильтрация межальвеолярных перегородок и начинается фиброз.
Судя по результатам биопсий, сначала изменения в легких могут быть локальными, а не диффузными, причём одновременно можно обнаружить и фиброз, и острое воспаление. В дальнейшем заболевание принимает диффузный характер.
Фиброз начинается с организации воспалительного экссудата в просвете альвеол. Фибробласты проникают в просвет альвеол сквозь щели в оголенной базальной мембране эпителия, пролиферируют и синтезируют в большом количестве фибронектин и коллаген. В дальнейшем на месте альвеол формируются мелкие гладкостенные полости.
Патогенез ИФА схематично изображен на рисунке. Что именно играет роль пускового фактора, до сих пор неизвестно. Скорее всего, это некий антиген, к которому начинают вырабатываться антитела. В пользу этого предположения свидетельствуют рост соотношения IgG1/IgG3, увеличение числа клеток, продуцирующих IgG, и, по-видимому, образование иммунных комплексов.
Некоторые специалисты не исключают вирусной этиологии ИФА. На роль вирусов, принимающих участие в патогенезе ИФА, претендуют латентные, "медленные" вирусы. Обсуждается роль вирусов гепатита С, аденовирусов, вируса Эпштейн–Барр, цитомегаловирусов, парагриппа 1 и 3, герпес-вирусов.
Ряд авторов рассматривают ИФА как своеобразный коллагеноз, при котором поражение ограничивается лёгкими.
Много сторонников имеет гипотеза полиэтилогичности ИФА: патогенные факторы бактериальной, вирусной, аллергической, аутоиммунной, токсической природы могут быть пусковым моментом, вызывающим стереотипную реакцию лёгочной ткани. Имеются сообщения о роли генетической предрасположенности. Но данные разных авторов о частоте так называемой семейной формы этого заболевания противоречивы: от 1 до 25 %. На роль факторов, способных вызвать первичное повреждение, претендуют несколько агентов – курение, определенные виды пыли, вирусы, курение сигарет повышает риск развития ИФА в 1,6–2,9 раза. В нескольких эпидемиологических исследованиях была показана связь ИФА с профессиональным контактом с металлической и древесной пылью. Не исключена роль и других видов неорганической пыли – асбеста, силикатной пыли. Относительно недавно была установлена ассоциация между рефлюкс-эзофагитом и ИФА.
Подтверждением представленных на рисунке патогенетических механизмов служат клеточный и биохимический состав жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, а также клеточный состав биоптата легкого. В них обнаруживают большое количество активированных макрофагов и высвобождаемых ими медиаторов - основной признак альвеолита. Эти медиаторы действуют в двух направлениях.
Во-первых, под влиянием лейкотриена В4, ИЛ-8 и ФНОальфа в альвеолы устремляются нейтрофилы и эозинофилы. При идиопатическом фиброзирующем альвеолите жидкость, полученная при бронхоальвеолярном лаваже, содержит более 20% нейтрофилов, 2-4% эозинофилов и большое количество катионного белка эозинофилов, а в макрофагах повышен уровень мРНК, кодирующей ИЛ-8. Содержание ИЛ-8 прямо пропорционально числу нейтрофилов. Число лимфоцитов в норме, если только поражение легких не обусловлено коллагенозом ; зато повышено содержание коллагеназы , других ферментов и свободных радикалов, источником которых служат воспалительные клетки , а также гистамина . Все эти вещества могут повреждать альвеолоциты I типа , тем более что снижено содержание глутатиона - эндогенного антиоксиданта.
Во-вторых, макрофаги выделяют вещества, стимулирующие хемотаксис и пролиферацию клеток мезенхимного происхождения.
Организация экссудата в просвете альвеол и интерстициальный фиброз начинаются с пролиферации фибробластов. Это происходит под действием сразу нескольких медиаторов, выделяемых альвеолярными макрофагами. В-цепь тромбоцитарного фактора роста действует как хемоаттрактант и одновременно стимулирует переход фибробластов из состояния покоя в период G, митотического цикла. Интересно, что у здоровых людей ни моноциты, ни макрофаги не выделяют тромбоцитарный фактор роста, а альвеолярные макрофаги больных идиопатическим фибро-зирующим альвеолитом секретируют его в большом количестве. Это обусловлено избыточной экспрессией протоонкогена PDGFB , кодирующего В-цепь тромбоцитарного фактора роста. Экспрессию этого гена усиливает интерферон гамма, который сам действует как хемоаттрактант и стимулирует пролиферацию фибробластов.
Пролиферация фибробластов ускоряется под действием ИФР-I, выделяемого альвеолярными макрофагами; в этом процессе участвуют также ИФР-связывающий белок типа 3, трансформирующий фактор роста бета, инсулин и другие вещества. Местами происходит образование коллагена, на что указывает присутствие N-концевых полипептидов проколлагена III типа в жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже.
Количество A-белка сурфактанта уменьшено. Возможна пролиферация гладкомышечных клеток.
Постепенно фиброз распространяется на сосуды, происходят облитерация и деформация альвеол, а в результате разрыва стенок альвеол и слияния альвеол и бронхиол формируются мелкие гладкостенные полости.
Экссудат не только инфильтрирует интерстиций, но и заполняет альвеолы. Альвеолярный эпителий, выстилающий утолщенные межальвеолярные перегородки, постепенно приобретает признаки кубического эпителия, неспособного обеспечить газообмен. При электронно-оптической микроскопии биоптатов лёгочной ткани больных ИФА с выраженным фиброзом лёгочной ткани было установлено, что альвеолярные пространства уменьшены до 48%. а капиллярное русло - до 47% нормы. Масса соединительной ткани, окружающая капилляры, была увеличена в 3, а толщина альвеолярно-капиллярной мембраны - в 2 раза. Переход процесса в стадию коллагенизации интерстициальной ткани необратим и приводит к прогрессирующей дыхательной недостаточности.
В последние годы появляется все больше работ, авторы которых на основе патоморфологических критериев выделяют 2 формы ИФА: муральную и десквамативную. При муральной форме преобладают процессы фиброзирования межальвеолярных перегородок при незначительной выраженности десквамации альвеолярных клеток. Десквамативная форма отличается преобладанием процесса десквамации альвеолярных клеток, заполняющих альвеолы вместе с фибринозным экссудатом, лимфоцитами, плазматическими клетками, эозинофильными лейкоцитами. Отсутствие фибрина в просвете альвеол - одна из отличительных особенностей десквамативной формы болезни.
В настоящее время можно считать, что оба процесса (десквамация и фиброзирование) протекают параллельно с преобладанием одного из них в различные фазы заболевания.
Таким образом, изменения в паренхиме легких при ИФА можно представить в виде трех взаимосвязанных процессов, протекающих в интерстиции отёка, воспаления и фиброза. В современной концепции патогенеза заболевания основная роль отводится интерстициальному воспалению (альвеолиту). Различают 5 степеней патоморфологических изменений в легочной ткани у больных ИФА:
I степень: отек межальвеолярных перегородок, клеточная инфильтрация, извилистость капилляров.
II степень: экссудация серозно-фиброзной жидкости (богатой белком и окрашивающейся эозином) и клеточная экссудация в альвеолы, что приводит к облитерации альвеолярного пространства (внутриальвеолярный фиброз). Другой путь организации альвеолярного экссудата - резорбция его в межальвеолярные перегородки с уплотнением и фиброзом последних. Оба эти варианта могут сосуществовать.
III степень: вовлечение в процесс бронхиол с образованием мелких кист и разрушением структуры альвеол.
IV степень: нормальная структура легочной ткани полностью нарушается, кистозные полости постепенно увеличиваются.
V степень: образование так называемого «сотового (или ячеистого) лёгкого». Кисты достигают 1 см в диаметре.
Клиника и диагностика. Болезнь чаще поражает людей среднего возраста, однако может встречаться в широком возрастном диапазоне. ИФА был установлен с помощью биопсии лёгких в возрасте 2 нед. Муральная форма болезни в старших возрастных группах встречается чаще у женщин, десквамативная - у мужчин, 10% всех десквамативных форм болезни встречается у детей.
Патогномоничных, характерных только для ИФА признаков болезни нет. Начало может быть незаметным или связывается больными с перенесённой острой респираторной инфекцией, гриппом и проявляется возникновением одышки при умеренной физической нагрузке. Неуклонно прогрессирующая одышка - один из наиболее характерных признаков болезни. Около 15 % больных отмечают кашель как первый признак болезни, к которому затем присоединяется прогрессирующая одышка. Характерна жалоба на невозможность глубокого вдоха. У некоторых больных первым проявлением болезни может быть повышение температуры тела до 38-39°С, затем возникает одышка, кашель сухой (у '/з больных) или со скудной слизистой мокротой. Около 5% больных отмечают периодическое кровохарканье. Больные часто жалуются на боли в грудной клетке (чаще под нижними углами лопаток), почти половина больных отмечают похудание, артралгии (у 10-12 % больных), мышечные боли, перемежающееся повышение температуры тела до субфебрильной или фебрильной, синдром Рейно и у всех больных слабость и быстрая утомляемость. Снижение массы тела больных, вплоть до развития кахексии, является характерным признаком терминальной стадии ИФА.
При осмотре больного обращает на себя внимание цианоз различной степени выраженности. Может быть положительным симптом «барабанных палочек» и «часовых стекол». Отмечается выраженная тахикардия, а при наличии легочной гипертензии - акцент II тона над легочной артерией. Перкуссия выявляет укорочение перкуторного тона над областью поражения. При аускультации, как правило, выслушиваются на вдохе (чаще на высоте вдоха) субкрепитирующие или крепитирующие хрипы. Отмечен характерный признак: при форсированном дыхании количество хрипов увеличивается. Однако могут выслушиваться сухие хрипы или, несмотря на обширность поражения, только ослабленное везикулярное (жестковатое) дыхание.