Современные подходы к выбору тактики печения ревматоидного артрита
.docЛекция 1. Проф. В.И. Мазуров
Современные подходы к выбору тактики печения ревматоидного артрита.
Рабочая классификация ревматических болезней
I Ревматизм
II Диффузные болезни соединительной ткани
II Системные воспалительные васкулиты
IV Ревматоидный артрит
V Ювенильный артрит
VI Болезнь Бехтерева и др.
VII Артриты связанные с инфекцией
VIII Микрокристаллические артриты
IX Паранеопластические артропатии
X Артриты при лекарственной болезни
XI Артриты при метаболических нарушениях
XII Артриты при заболеваниях системы крови
XIII Артрит при саркоидозе
XIV Артриты с неясным патогенезом
Современные подходы к терапии ревматоидного артрита
Ревматоидный артрит (РА) - хроническое заболевание, для которого характерно неспецифическое воспаление периферических суставов (обычно с симетричным их поражением); может приводить к прогрессирующему разрушению как суставных, так и внесуставных структур; возможны также системные проявления.
1. Широкое распространение ревматоидного артрита РА, в С. Петербурге 56 тысяч больных РА
2. Хотя имеются общие признаки с ювенильным артритом, их следует различать
3. Болеют преимущественно женщины 3:1 4:1.
РА - это хроническое аутоимунное системное заболевание, характеризующееся преимущественно поражением периферических суставов ведущее к развитию деструкции и нарушению функции
Поражаются преимущественно суставы кистей (проксимальных межфаланговых, II и III пястно-фаланговых и запястных) и стоп (плюснефаланговых). Реже крупных суставов. Боли при движении, веретенообразная припухлость, симметричность полиартрита, утренняяя скованность более 30 минут. После повторных обострений деформации пальцев - "пуговичная петля", "шея лебедя"; ульнарная девиация костей "плавники моржа", атрофия мышц кистей. Внесуставные проявления - подкожные ревматоидные узелки, чаще в области локтевых суставов, реже в суставах пальцев; полинейропатия; дигитальный артериит как проявление системного васкулита; миокардит; редко эндокардит; диффузный фиброзирующий аьвеолит; узелковые поражения легких; адгезивные полисерозиты; поражения почек - гломерулонефриты, амилоидоз, лекарственные нефпопатии.
Диагностика: Гипохромная анемия, повышение СОЭ, сдвиги биохимических показателей воспаления, ревматоидный фактор - реакция Ваалера-Розе титр 1:32, по латекс тесту 1:20 (по зарубежным данным 1:160).
Синовиальная жидкость - мутность, низкая вязкость, рыхлый муциновый сгусток, лейкоцитоз, снижение уровня комплемента, наличие рагоцитов, ревматоидного фактора.
R--исследование - околосуставной эпифизарный остеопороз, сужение суставной щели, краевые узуры (эрозивный артрит), кистовидные просветления в области эпифизов, в поздней стадии заболевания - подвывихи, сгибательные контрактуры, костные анкилозы.
Биопсия подкожных узелков - ревматоидные гранулемы, при биопсии синовиальной оболочки - гипертрофия ворсин, пролиферация и "палисадообразное" располложение кроющих клеток вокруг отложений фибрина, лимфоидная инфильтрация с формированием ревматоидных узелков.
Синдром Фелти, вариант суставно-висцерального РА, обычно появляется у больных в возрасте 40-60 лет. Острое начало: лихорадка, похуда-
ние, пеллагроподобная пигментация кожи. Поражение суставов типичное
для РА. Нередки ревматоидные васкулиты.
Отмечается спленомегалия, возможна гепатомегалия. В 50% увеличены лимфатические узлы.
Анализ крови - лейкопения, тромбоцитопения, анемия (гиперспленизм). Ревматоидный фактор в высоких титрах, нередко обнаруживается антинуклеарный фактор, антитела к ДНК, LE-клетки.
Ревматические заболевания
* Иммуноваскулиты (ревматоидный артрит)
диффузные заболевания соединительной ткани
* Обменно-дистрофические артриты (деформирующий остеоартрит
* Инфекционные артриты
Существуют 3 основных составляющих лечения ревматоидного артрита.
* Базисная
* Актуальная
* Дополнительная
I. Базисная терапия - патогенетически обусловленная терапия влияющая на основу имунно-воспалительного процесса предшеественников формирующих имунно-воспалительный процесс и действующих на другие клетки
- Т-хелперы, на плазматические клетки и В-лимфоциты, на системные моноциты и макрофаги и влияют на систему комплемента. Эта терапия связана со снижением активности имунного комплекса клеток на уровне активации системы комплемента и уровне фагоцитов и подавление основного звена специфической и неспецифической имунной системы.
Эта терапия зависит от течения РА.
- быстро прогрессирующая форма
- медленно прогрессирующая форма
При медленно прогрессирующей форме, базисная терапия проводится препаратами аминохинолинового ряда
- делагил 0,25
- плаквинил 0,2
Если нет активности проявления РА - эту терапию проводят с назначения 2-х таблеток в день во время приема пищи илли делагил или плаквенил в течение 4-х недель. В последующем переходят по 1 таблетке на месяцы, а при ее эффективности и на годы. Отмена препарата недопустима.
Если речь идет о высокой степени активности РА, если в течение 4-х месяцев нет эффекта от препаратов аминохинолинового ряда, то переходят на лечение сульфаниламидами
- сульфапиридазин 0,5
- сульфасалазин 0,5
Назначать лучше сульфасалазин и особенно он показан, если есть локальная воспалительная инфекция или инфекция со стороны ЖКТ или урогениталльного тракта.
В первые месяцы 2 г в сутки 1таблетка 4 раза в день или 2 таблетки 2 раза в день.
Как аминохинолины так и сульфаниламиды действуют на уровне подавления Т-хелперов в большей степени на клетки проявляющие активность на уровне гуморального иммунитета. Они угнетают активность фагоцитоза и обладают способностью к снижению выхода из клеток гидралаз. Эти ферменты вызывают дезорганизацию и гибель окружающих клеток. Эти препараты влияют на провоспалительные цитокины. Имеются 3 цитокина снижающие свое действие при лечении этими препаратами - это интерлейкины 4, 10 и 13, все остальные интерлейкины провоспалительного действия, и наиболее активны интерлейкин 1 и опухолевый. Терапия 2-3 месяца. Оценка ее не
столько эффективности сколько переносимости и снижения локального воспалительного процесса но не подавление.
Если речь идет о прогрессировании воспалительного процесса. т.е. высокая частота обострений РА и с каждым новым обострением вовлекются другие суставы, если нет возможности управлять патологическим процессом аминохинолинами и сульфаниламидами, то назначают препараты следующего уровня.
D-пенициламин или купренил 0,25, назначается если нет поражения печени и почек по 1 таблетке 2 раза в день т.е. 500 мг первые 4 неде-
ли и при хорошей переносимости дозу увеличивают до 750 мг/сутки до
получения эффекта и поддерживающая терапия 250 мг/сутки длительно месяцы и годы. Особенно подчеркивается - в ревматологии при лечении аутоимунных заболеваний, терапия длительная.
В случаях быстро прогрессирующего РА или при медленном прогрессировании, но при наличии узур на R-граммах целесообразно назначать цитостатики. Это препараты относятся к антиметаболитам подавляющим ДНК и РНК и подавляют синтез фолиевой кислоты.
- метатрексат 7,5 мг в неделю интервал между приемами 12 часов. Схема назначения следующая:
1. Понедельник вечером после ужина 2,5 мг.
2. Вторнник по 2,5 мг с интервалом 12 часов и до следующего понедельника, не чаще.
Почему доза 7,5 мг/неделю? Эта проблема однозначно не решена. В Америке назначают 15 мг/нед. Но у нас другая популяция, много больных с заболеваниями печени и почек. Метотрексат не дает дозозависимого эффекта. Но метатрексат при дозе 10 мг/нед. дает дозозависимый эффект. Но эта доза требует анализа крови каждые 3 недели. Это цитостатик и он подавляет костно-мозговое кроветворение, особенно если изначально был снижен уровень лейкоцитов или при нормальном содержании лейкрцитов снижен уровень гранулоцитов. Если есть сомнения, то необходима стернальная пункция, так как развиваются тяжелые агранулоцитозы. При получении эффекта от метатрексата поддерживающая доза 5 мг в неделю, месяцы и годы.
Следующие препарататы:
Хлоралбутил (лейкеран) 2 мг. Его назначают в дозе 6-8 мг в день т. е. 3-4 таблетки, но обязательный контроль периферической крови и мочи, так как велика опасность нарушения костно-мозгового кроветворения и развития нефритов. Поддерживающая доза при наличии эффекта 4-2 мг в день.
Циклофосфан, препарат вводится внутримышечно в неактивном состоянии, активация происходит в митохондриях печеночных клеток и в активном состоянии поступает в кровь и оказывает системное воздействие. При введении внутримышечно, в полости и перорально не вызывает побочных эффектов. Лимфопролиферативные цитостатики вызывают тяжелые локальные некрозы, а циклофосфан можно вводить как угодно. Доза 200 мг 2-3 раза в неделю.
- назначают при костно-висцеральной форме РА, быстро прогрессирующем
- при РА и формирующемся гломерулонефрите
Пероральная форма эндоксан или циклофосфамид 150-200 мг лечебная доза и 50 мг в день поддерживающая доза, препарат хорошо переносится и хорошо дозируется.
Побочные эффекты - угнетение кроветворение, поражение паренхиматозных органов, поражение ЖКТ в виде диареи, вздутия, болевого синдрома.
Циклофосфан назначается при высокой степени активности РА в сочетании с васкулитами распространенными или нераспространенными. Проводится пульс терапия трехдневными циклами:
1-й день 1000-1200 мг циклофосфана в/венно капельно + 1 г преднизолона.
2-й день только 1 г преднизолона в/венно.
3-й день только 1 г преднизолона в/венно.
Эта мощная терапия направлена на подавление воспалительного процесса, но она эффективна при высокой степени активности воспалительного процесса.
Следующий препарат из базисной терапии:
- Иммуран (азатиоприн) таблетка 50 мг, 150 мг в сутки до получения клинического эффекта и затем поддерживающая доза 50 мг в сутки месяцы и годы.
- Циклоспорин А - он избирательно подавляет Т-хелперы, назначается при трансплантации органов. Назначается при РА 3 мг/кг веса тела в день не менее полгода. Но этот препарат оказывает мощное нефротоксическое действие и если есть проявления со стороны почек его не назначать.
Базисная терапия препаратами золота, их назначают если нет патологии печени и почек, нет выраженных изменений со стороны кроветворения и кокда речь идет о медленно прогрессирующей форме РА.
- Кризанол отечественный препарат - масляный раствор, ампулы 5% 1-2 мл, содержит в 21 мл 17 мг золота и в 43 мл 62 мг золота. Терапия начинается с введения 8,5 мг чистого золота в первую неделю 1 раз в неделю, при хорошей переносимости в следующую неделю вновь 17 мг золота и так в течение 3-4 месяцев по 17 мг еженедельно, а при хорошей переносимости 34 мг в неделю общее количество 2-3 г чистого золота.
- Санокризин, миокризин содержат по по 10 и 25 мг золота. Препапаты золота в виде кризанола и саноризина дают побочные эффекты, аллергические реакции, действуют на паренхиматозные органы.
- Тауредон - у него меньше побочных эффектов. Форма выпуска 0,5 мл в ампуле с содержанием золота 10 мг, 20 мг и 50 мг. Вызывает торможение антиген-индуцированной стимуляции лимфоцитов, угнетение моноцитарного и гранулоцитарного фагоцитоза, стабилизацию лизосомальных мембран, укрепление коллагеновых волокон с занятием имунологически активных участков, способных спровоцировать аутоимунный процесс. назначают 1-я неделя 10 мг золота, 2-я 20 мг, 3-я 50 мг и далее по 50 мг в течение 5 месяцев в последующем 50 мг 1 раз в месяц суммарная доза золота 3 г на курс.
Ни один из базисных препаратов не лишен побочных эффектов и достаточно значительных.
За рубежом базисная терапия не всегда применяется , так как ухудшается качество жизни, но длительность жизни не укорачивается. У нас считается, что без базисной терапии активность РА не тормозится.
II. Актуальная терапия.
Эта терапия направлена на противовоспалительное действие и на уменьшение боли. Для больного базисная терапия не ощутима, ее эффект проявляется не ранее 6 месяцев и не подавляет боль. Актуальная терапия оказывает эффект сразу в первые дни.
1. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).
* Монокомпоонентные препараты
- диклофенак натрия таблетки 25-50 мг, ретард-таблетки 50-100 мг, раствор 0,5% - 3 мл, свечи 50-100 мг обладает мощным противовоспалительным действием, он же вольтарен.
- подавляет воспалительный процесс
- подавляет болевой синдром хороший препарат при в/мышечном введении. Побочные действия
- изменения со стороны ЖКТ, тошнота, боль, анорексия, запоры и диарея.
Он относится к ингибиторам циклогеназ и при подавлении ЦОГ-1 ко-
торая необходима для работы обкладочных клеток развиваются эрозивные
гастриты и язвенная болезнь.
- риводин 25-50 мг и ретардная форма 100 мг
- синонимы диклаф-15, дикломас, алкофен, вольтарен и др.
- индометацин (метиндол) 25 мг - масса побочных эффектов
- ибупрофен 200-400-600-800 мг действует на печень 0,6 2 раза в день
- напроксен 125-250-500-750 мг 1-2 г в сутки
- пироксикам 10-20 мг эффект развивается через 30-40 минут.
Все перечисленные препараты обладают побочными эффектами.
ЦОГ-2 формируется только при воспалительном процессе и ее надо подавлять, но нужно помнить что ЦОГ-2 находится в ЦНС.
- Мовалис 7,5 мг таблетки - применять 15 мг 3 недели и затем 7,5 мг, т. е. по 1 таблетке.
III. Дополнительная терапия.
- Глюкокортикоиды в первое время их не назначают, если в дебюте заболевания назначить метилпреднизолон, то он даст хороший эффект, но через 3-4 месяца развиваются побочные эффекты "синдром рикошета" и при увеличении дозы эффект отсутствует и развивается рецидив РА. Показания для назначения кортикостероидов:
* Высокая степень активности воспалительного процесса
* Отсутствие эффекта от предшествующей терапии
30-40 мг преднизолона в сутки до получения эффекта и постепенно снижая дозу до полной отмены через 1,5-2 месяца.
- Системная энзимотерапия - это ферментные препараты растительного и животного происхождения.
- вобензим таблетки состав: панкреатин 100 мг трипсин 24 мг химотрипсин 1 мг бромелаин 45 мг папаин 60 мг рутозид 50 мг
- флогензим состав: трипсин 48 мг бромелаин 90 мг рутозид 100 мг
Оказывают противовоспалительное, местное противоотечное и вторичное болеутоляющее действие, улучшает реологические своства крови и микроциркуляцию. Вобензим 7 драже 3 раза в день за 40-50 минут до еды и обильно запивать водой. молекулы крупные и всасывамость до 20%, поддерживающая доза 5 драже 3 раза в день. Эта терапия подключается к уже проводимой терапии и позволяет снизить дозы НПВС, а иногда полностью отменить базисную терапию. Но она должна быть непрерывной. 30% резистентны к этой терапии, но 73% чувствительны.
При выраженном синовите назначают кеналог в крупные суставы 100 мг, в мелкие 0,25 мг. Но можно вводить и периартикулярно. Гидрокортизон лучше не вводить - развивается атрофия синовиальной оболочки.
Дипроспан в/мышечно целесообразно повторное введение через неделю.
- Экстракорпоральный плазмоферез 3-5 сеансов 2 сеанса в неделю с замещением до 1,5 л плазмы с заменой кристаллоидными растворами, повышается чувствительность к базисной терапии и действию НПВС.
Имунные препараты при РА не показаны.
Есть самые современные препараты моноклоновые соединения к противоопухолевым клеткам - 3-х кратное введение препарата дает блестящий эффект на 2-3 месяца и затем вновь надо вводить эти препараты. Препараты очень дорогие.
- Физиотерапевтические методы ультразвук с гидрокортизоном, диадинамик.
- Санаторно-курортное лечение не увлекаться на фоне санаторного лечения тяжелейшие обострения.
Центр "Дюны", 25 больница.